慢病患者骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險管理與活性維生素D價值(final)

主要內(nèi)容特別關(guān)注：骨質(zhì)疏松與老年慢性疾病-心血管疾病與骨質(zhì)疏松癥-糖尿病與骨質(zhì)疏松老年慢性病患者的骨質(zhì)疏松骨折管理活性維生素D的價值活性維生素D對慢病患者的額外收益第一頁，共47頁。主要內(nèi)容特別關(guān)注：骨質(zhì)疏松與老年慢性疾病-心血管疾病與骨質(zhì)疏松癥-糖尿病與骨質(zhì)疏松老年慢性病患者的骨質(zhì)疏松骨折管理活性維生素D的價值活性維生素D對慢病患者的額外收益第二頁，共47頁。全國2006年在50歲以上的人群中約有6944萬人患骨質(zhì)疏松癥，約2億1千萬人存在低骨量。2003年至2006年一次全國大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查顯示：50歲以上人群患病率

女性20.7%男性14.4%女性一生發(fā)生骨質(zhì)疏松癥性骨折的危險性（40%）高于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌的總和。男性的危險性（13%）高于前列腺癌。骨質(zhì)疏松癥的流行病學(xué)原發(fā)性骨質(zhì)疏松診治指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17第三頁，共47頁。骨質(zhì)疏松癥嚴(yán)重危害骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重后果為發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折(脆性骨折，F(xiàn)ragilityFracture)發(fā)生髖部骨折后的1年內(nèi)死于各種并發(fā)癥者達(dá)20%存活者中約50%致殘，生活不能自理，生活質(zhì)量明顯下降骨質(zhì)疏松及其骨折的治療和護(hù)理，需要投入非常多的人力和物力，花費巨大。原發(fā)性骨質(zhì)疏松診治指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-7第四頁，共47頁。特別關(guān)注：老年慢性病患者的骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險第五頁，共47頁。王紅等.髖部骨質(zhì)疏松性骨折患者骨質(zhì)疏松藥物治療現(xiàn)狀調(diào)查.中國組織工程研究,2012,16（35）研究發(fā)現(xiàn)：患者中慢性合并癥主要有高血壓占45.0%(218/484)，糖尿病占25.2%(122/484)，冠心病占16.3%(79/484)，腦血管病占15.9%(77/484)，心律失常及心功能不全占6%(29/484)，體健者23.1%(112/484)。老年骨質(zhì)疏松患者常合并多種疾病骨質(zhì)疏松患者合并心腦血管疾病/糖尿病等慢性疾病的比例高達(dá)77%第六頁，共47頁。多種老年慢性疾病與骨質(zhì)疏松有密切關(guān)系國內(nèi)外眾多研究顯示：心腦血管疾病與骨密度降低及骨質(zhì)疏松骨折密切相關(guān)糖尿病可導(dǎo)致骨密度降低，骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險增高心腦血管疾病，糖尿病，骨質(zhì)疏松患者跌倒風(fēng)險均增高心腦血管疾病，糖尿病，骨質(zhì)疏松患者均存在維生素D缺乏BMD下降跌倒，骨折風(fēng)險增高維生素D缺乏SouthMedJ.2005Oct;98(10):1024-7.PublishedonlineonJuly18,2005.Stroke.2006;37:243-245ArqBrasEndocrinolMetab.2014;58/1AmJClinNutr2002;75:611–5.NatRevRheumatol.2012Oct;8(10):587-98.ChinJDisControlPrev2011Nov;15(11)RevOsteoporosMetabMiner20102;2:47-54第七頁，共47頁。主要內(nèi)容特別關(guān)注：骨質(zhì)疏松與老年慢性疾病-心血管疾病與骨質(zhì)疏松癥-糖尿病與骨質(zhì)疏松老年慢性病患者的骨質(zhì)疏松骨折管理活性維生素D的價值活性維生素D對慢病患者的額外收益第八頁，共47頁。NatRevRheumatol.2012Oct;8(10):587-98.大量臨床證據(jù)顯示：骨質(zhì)疏松癥與心血管事件密切相關(guān)第九頁，共47頁。心血管疾病患者，髖部骨折風(fēng)險明顯增加OsteoprosisInt(2007)18:1355-1362瑞典一項對照研究證明：高血壓，心衰和腦血管等疾病的患者，髖部骨折風(fēng)險增加2-3倍。

原始數(shù)據(jù)

調(diào)整*

調(diào)整**OR(95%CI)OR(95%CI)OR(95%CI)任一心血管疾病2.56(2.17–3.01)2.75(2.24–3.37)2.38(1.92–2.94)高血壓2.94(2.29–3.78)3.72(2.74–5.05)2.76(1.98–3.84)缺血性心臟病1.64(1.29–2.09)1.80(0.99–3.28)0.97(0.70–1.35)動脈粥樣硬化2.57(1.60–4.13)1.80(0.99–3.28)1.28(0.67–2.45)心功能不全2.64(1.94–3.60)2.51(1.68–3.74)1.82(1.17–2.84)腦血管病變3.49(2.60–4.69)3.82(2.61–5.60)

2.76(1.85–4.13)僅有心血管病變2.64(2.16–3.23)2.76(2.16–3.52)2.76(2.16–3.52)心血管病變+其他疾病3.13(2.42–4.04)3.38(2.43–4.68)2.53(1.29–4.96)*Adjustedforage(<60,60–64,65–69,70–74,75–77,78–81year),BMI(<20,20–24.9,25–29.9and30+kg/m2),smoker(never,formerand current),alcoholconsumption(yes/no),physicalactivity(-1and2+h/w),anduseofHRT(yes/no). **Includingthecovariatesincludedabove*andthefollowingdiseasesasseparatemarkervariables:malignancy,diabetesmellitus,psychiatric disorder,drugdependence,pneumonia,chronicobstructivelungdisease,liverfailure,andkidneyfailure.InthisanalysisCVDorallthe subgroupsofCVDwerealsoincludedinthesamemodel. 與既往疾病相關(guān)，髖骨骨折風(fēng)險(OR)和95％可信區(qū)間(CI)第十頁，共47頁。一項31936例的瑞典雙胞胎50歲以后的隨訪研究表明，心血管疾?。ㄐ乃ィ酗L(fēng)，缺血性心臟病，外周血管病變）的患者，與髖部骨折具有明顯相關(guān)性。心血管疾病與髖部骨折明顯相關(guān)UlfSennerby,etal.CardiovascularDiseasesandRiskofHipFracture.JAMA.2009;302(15):1666-1673.)伴或不伴心血管疾病雙胞胎患者，髖部骨折風(fēng)險的Kaplan-Meier曲線5.2/1000人年1.2/1000人年12.6/1000人年1.2/1000人年12.6/1000人年1.2/1000人年6.6/1000人年1.2/1000人年10倍10倍6倍4倍累積髖部骨折%累積髖部骨折%累積髖部骨折%累積髖部骨折%心衰組無心血管疾病組無心血管疾病組無心血管疾病組無心血管疾病組周圍動脈粥樣硬化組缺血性心臟病中風(fēng)組心衰中風(fēng)周圍動脈粥樣硬化缺血性心臟病第十一頁，共47頁。vanDiepenSetal.Circulation2008;118:1946-1952心衰是所有骨折髖部骨折的獨立危險因素加拿大一項納入16294例（新診斷心衰患者n=2041,控制組（非心衰n=14253）隊列研究心衰患者的髖部骨折發(fā)生率為1.3%，控制組0.1%（P≤0.001）。多變量分析1年內(nèi)所有骨折和髖部骨折風(fēng)險的調(diào)整OR值心衰女性心衰女性調(diào)整后風(fēng)險值所有骨折髖部骨折HF是骨折的獨立風(fēng)險因素，任何骨科骨折的調(diào)整后OR=4.0（95％CI，2.9-5.3）；髖部骨折的調(diào)整后OR=6.3（95％CI，3.4-11.8）。第十二頁，共47頁。心血管疾病作為骨質(zhì)疏松骨折的危險因素AgeandAgeing2001;30-s4:19-24ChinJDisControlPrev2011Nov;15(11),13(3)Lampropoulos,C.E.et

al.Nat.Rev.Rheumatol.8,587–598(2012)BMD降低動脈硬化高血脂高血壓中風(fēng)心衰維生素D缺乏跌倒風(fēng)險增加年齡中風(fēng)心律失常低血壓維生素D缺乏JBMR.2005Volume20,Number11：1912-1920.ClinIntervAging.2006;1(1):57-66.孫宇,吳崔燎.心血管疾病與骨質(zhì)疏松.中國骨質(zhì)疏松雜志,2007,13:520-523.SouthMedJ.

2005Oct;98(10):1024-7第十三頁，共47頁。主要內(nèi)容特別關(guān)注：骨質(zhì)疏松與老年慢性疾病-心血管疾病與骨質(zhì)疏松癥-糖尿病與骨質(zhì)疏松老年慢性病患者的骨質(zhì)疏松骨折管理活性維生素D的價值活性維生素D對慢病患者的額外收益第十四頁，共47頁。

挪威大規(guī)模人群調(diào)查結(jié)果顯示35444例50歲以上的挪威人參加了為期9年的骨折危險性研究，新發(fā)髖骨骨折1643例1型糖尿病相對于無糖尿病者骨折相對危險為6.9（）50-74歲女性5年以上2型糖尿病患者骨折相對危險為1.8（）糖尿病患者骨折發(fā)生率高LForsen,etal.Diabetologia,1999,42:920-925.第十五頁，共47頁。糖尿病性骨質(zhì)疏松骨折Meta分析顯示：1型糖尿病明顯增加髖部骨折風(fēng)險R=6.3(2.6，15.1)AmJEpidemiol2007;166:495–505相對風(fēng)險合計第十六頁，共47頁。2型糖尿病的骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險增加AmJEpidemiol2007;166:495–505Meta分析顯示：2型糖尿病患者，髖部骨折風(fēng)險增加70%相對風(fēng)險合計第十七頁，共47頁。糖尿病骨質(zhì)疏松骨折的機制骨密度下降及骨基破壞-糖基化合物過度積聚，胰島素相對或絕對缺乏，微血管病變，高血糖，糖尿病腎病，口服降糖藥、胰島素，低峰值骨量等跌到風(fēng)險增加糖尿?。杭∪鉁p少，視網(wǎng)膜病變，白內(nèi)障，神經(jīng)病變，步態(tài)障礙，低血糖，微血管病變，藥物等

糖尿病腎臟損傷-導(dǎo)致腎臟1α-羥化酶活性降低，1,25-(OH)2D3生成減少，腸鈣吸收減少

炎性細(xì)胞因子等OsteoporosInt(2007)18:427–444.WorldJDiabetes.Mar15,2011;2(3):41–48.DiabetesCare.2008May;31(5):845-51CurrOpinEndocrinolDiabetesObes.2012Apr;19(2):128-35.ClinicaldiabetesVolume20,Number3,2002MedicalInformation．Apr．2013．V01．26．No．4RevOsteoporosMetabMiner20102;2:47-54KhazaiNB,etal.CurrOpinEndocrinolDiabetesObes.2009Dec;16(6):435-45.

R?kelA，etal.DiabetesMetab.2008;34(3):193-205.唐松濤;影響老年2型糖尿病患者平衡能力的危險因素分析及改善平衡能力的干預(yù)方法探索;安徽醫(yī)科大學(xué);2013年第十八頁，共47頁。主要內(nèi)容特別關(guān)注：骨質(zhì)疏松與老年慢性疾病-心血管疾病與骨質(zhì)疏松癥-糖尿病與骨質(zhì)疏松老年慢性病患者的骨質(zhì)疏松骨折管理活性維生素D的價值活性維生素D對慢病患者的額外收益第十九頁，共47頁。

老年慢病患者基礎(chǔ)疾病控制與

骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險管理同等重要積極治療基礎(chǔ)疾?。桓深A(yù)骨質(zhì)疏松骨折危險因素-預(yù)防跌到；抗骨質(zhì)疏松藥物治療；

老年慢病患者骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險管理：第二十頁，共47頁。預(yù)防跌到危險因素管理

骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險管理

第二十一頁，共47頁。骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險管理抗骨吸收藥物骨形成促進(jìn)劑其他雙磷酸鹽類降鈣素類雌激素受體調(diào)節(jié)劑雌激素類甲狀旁腺激素（氟化物）特立帕肽中草藥植物雌激素2009《骨質(zhì)疏松骨折治診療指南》藥物治療策略：聯(lián)合治療基礎(chǔ)治療：鈣+（活性）維生素D抗骨質(zhì)疏松治療藥物第二十二頁，共47頁。中國新指南NOFIOF澳洲亞洲活性Vd雙膦酸鹽降鈣素雌激素PTHSERMS鍶鹽Vk植物雌激素中藥雙膦酸鹽降鈣素雌激素SERMSPTHRANKL抑制劑活性Vd雙膦酸鹽SERMSPTH鍶鹽降鈣素雌激素維生素D（活性）雙膦酸鹽SERMS雌激素Tibolone鈣PTH鍶鹽維生素D（活性）雙膦酸鹽SERMS雌激素PTH鍶鹽植物雌激素降鈣素國內(nèi)外指南推薦的抗骨松藥物注：活性維生素D未在美國上市第二十三頁，共47頁。國內(nèi)外指南推薦：活性維生素D及其類似物

改善骨密度、提高肌力、預(yù)防跌倒,減少骨折3.Orimo

H,

et

al.Arch

Osteoporos.

2012

Dec;7(1-2):3-20.

4.中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.中國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.指南推薦改善癥狀改善骨密度改善骨質(zhì)流失提高肌力、預(yù)防跌倒OP骨折鈣劑+++--普通維生素D+++--活性維生素D及其類似物+++++激素替代療法+++-+雙膦酸鹽+++-+第二十四頁，共47頁。主要內(nèi)容特別關(guān)注：骨質(zhì)疏松與老年慢性疾病-心血管疾病與骨質(zhì)疏松癥-糖尿病與骨質(zhì)疏松老年慢性病患者的骨質(zhì)疏松骨折管理活性維生素D的治療價值活性維生素D對慢病患者的額外收益第二十五頁，共47頁?；钚跃S生素D較普通維生素D

更有效治療骨質(zhì)疏松PapadimitropoulosE,etal.EndocrRev.2002Aug;23(4):560-9第二十六頁，共47頁?；钚跃S生素D（阿法骨化醇）

對骨骼和肌肉的雙重效應(yīng)，從而降低跌倒和骨折風(fēng)險RingeJD,SchachtE.RheumatolInt.2004Jul;24(4):189-97.第二十七頁，共47頁。Kanis

JA,

et

al.

Osteoporos

Int.

2013

Jan;24(1):23-57.歐洲絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松診斷治療指南：

阿法骨化醇可直接提高肌力KanisJA,etal.OsteoporosInt.2013Jan;24(1):23-57.

第二十八頁，共47頁。中國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17中國原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南：

阿法骨化醇可增加肌肉力量和平衡能力第二十九頁，共47頁。阿法骨化醇提高骨密度RingeJD,etal.RheumatolInt,2012.治療前后腰椎BMD百分比變化治療前后髖部BMD百分比變化骨質(zhì)疏松癥患者(n=214)隨機分成兩組分別給予阿法骨化醇(1μg/d)+補充鈣劑(n=107)；普通VitD(1000IU/d)+補充鈣劑(1000mg/d)(n=107)與治療前相比，阿法骨化醇治療12個月和24個月后腰椎和髖部骨密度增加具有統(tǒng)計學(xué)意義普通維生素D治療組12個月和24個月患者BMD對比變化無統(tǒng)計學(xué)意義阿法骨化醇治療后，顯著增加腰椎和髖部骨密度；普通維生素D無顯著改善。BMD百分比變化BMD百分比變化第三十頁，共47頁。阿法骨化醇聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療，較單用阿侖膦酸鈉治療組，提高骨密度50-69%阿法骨化醇對阿侖膦酸鈉治療骨量減少的絕經(jīng)婦女(N=270)骨密度的影響。阿法骨化醇+阿侖膦酸鈉治療與安慰劑+阿侖膦酸鈉治療在腰椎DXA骨密度增加上的比較。FelsenbergDetal.AcceptedforpublicationinJMusculoskeletalNeuronalInteract,June2010阿法骨化醇提高骨密度脊柱DXA-BMD基線的變化%

（月）阿法骨化醇+阿侖膦酸鈉第三十一頁，共47頁。結(jié)構(gòu)性肌纖維能量供應(yīng)物質(zhì)能量供應(yīng)物質(zhì)3.4P<0.01IIIC(mmol/kg)ATP201816P<0.01IIIC14(mmol/kg)磷酸肌酐IIIC4.55.5FTa纖維103

xFiberarea(mm2)I=骨質(zhì)疏松患者治療前水平II=骨質(zhì)疏松患者治療后水平C =年齡配對的非骨質(zhì)疏松對照者SorensenO.H.etal.ClinicalScience1979;56:157-161.阿法骨化醇提高肌肉質(zhì)量阿法骨化醇增加肌肉能量供給和改善結(jié)構(gòu)的完整性第三十二頁，共47頁。AmJPhysMedRehabil.2013Feb;92(2):101-10阿法骨化醇顯著改善肌力68歲以下治療組(N=19)對照組(N=21)較對照組，阿法骨化醇組顯著提高背部伸肌力量（P=0.034）阿法骨化醇顯著提高絕經(jīng)后婦女背伸肌肌力第三十三頁，共47頁。阿法骨化醇顯著改善肌肉力量和平衡能力

阿法骨化醇治療6個月后試驗成功完成的患者百分率顯著增加一項在德國進(jìn)行的開放性、觀察性、前瞻性、多中心研究，納入237名肌酐清除率(CrCl)≤65ml/min，且“艾斯林格跌倒風(fēng)險評估”診斷為跌倒風(fēng)險增加的患者調(diào)查阿法骨化醇1μg/d對肌肉力量、平衡能力、的影響研究起始時、3個月后和6個月后進(jìn)行不同肌肉力量和平衡能力測試，如計時-起立行走測試（TUG），串聯(lián)架測試（TST）和坐起試驗（CRT）。DukasL，etal.Arzneimittelforschung.2010;60(8):519-25.第三十四頁，共47頁。SchachtE,etal.RheumatolInt.2012Jan;32(1):207-15.阿法骨化醇顯著增強肌力和改善平衡功能開放、多中心、前瞻性隊列研究調(diào)查2,097名參與者中，觀察在骨量減少的患者中，阿法骨化醇1ug/d治療對肌力、肌功能、平衡能力等效果?；颊咴谠囼炂鹗肌?個月、6個月時：計時起走測試（TUG）、坐起試驗（CRT）、串聯(lián)步態(tài)測試（TGT）結(jié)果顯示：成功完成平衡測試的患者，由基線的36.0％，增加至研究終點時的58.6％（P<0.0001）。

阿法骨化醇顯著降低TUG和CRT完成的時間阿法骨化醇顯著增加TGT完成的患者比例

第三十五頁，共47頁。DukasL,

etal.OsteoporosInt.2005Feb;16(2):198-203.一項隨機雙盲研究191例隨機給予阿法骨化醇膠囊1μg/d（AlphaD3：TEVA），187例給予1粒安慰劑治療組以CrCl65ml/min為截點，采用多因素logistic回歸模型，對跌倒風(fēng)險進(jìn)行評估阿法骨化醇降低老年患者的跌倒風(fēng)險阿法骨化醇顯著降低肌酐清除率<65ml/min的老年患者的跌倒風(fēng)險第三十六頁，共47頁。與骨化三醇相比，

阿法骨化醇顯著降低椎體骨折骨化三醇/阿法骨化醇（±鈣）與對照（安慰劑/鈣）對椎體骨折風(fēng)險的比較

檢索MEDLINE、Embase和Cochrane對照試驗注冊中心，納入23篇RCT研究(2139受試者),其中16篇有足夠的數(shù)據(jù)可進(jìn)行meta分析。亞組分析顯示阿法骨化醇治療組顯著降低椎體骨折風(fēng)險[OR=0.50,95%CI,0.25–0.98]，骨化三醇治療則不會顯著降低椎體骨折風(fēng)險（OR=1.19，95%CI,0.70–2.02]。O'DonnellS,etal.JBoneMinerMetab.2008;26(6):531-42.第三十七頁，共47頁。阿法骨化醇與普通維生素D安全性相當(dāng)RingeJD,FarahmandP,SchachtE.RheumatolInt.2013Mar;33(3):637-43.第三十八頁，共47頁。AvenellA,etal.CochraneDatabaseSystRev..2009Apr15

與骨化三醇相比，

阿法骨化醇更少發(fā)生高鈣血癥納入45篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)：老年人中維生素D或其類似物（單獨用藥或聯(lián)合鈣劑）與對照組（安慰劑、無任何干預(yù)措施或僅使用鈣劑）進(jìn)行比較，且報告了骨折結(jié)果的隨機或半隨機試驗。評估維生素D或其類似物（加或不加鈣）對預(yù)防老年人骨折的效果結(jié)果顯示：與阿法骨化醇相比，骨化三醇的高鈣血癥更常見（RR1.52vs.4.41）第三十九頁，共47頁。主要內(nèi)容特別關(guān)注：骨質(zhì)疏松與老年慢性疾病-心血管疾病與骨質(zhì)疏松癥-糖尿病與骨質(zhì)疏松老年慢性病患者的骨質(zhì)疏松骨折管理活性維生素D的治療價值活性維生素D對慢病患者的額外收益第四十頁，共47頁。Kaplan–Meieranalysisofassociationofuseof1α-hydroxyvitaminD3andriskofdeathfromcardiovascularandnon-cardiovascularcausesinacohortof242haemodialysispatients.ShojiTetal.Nephrol.Dial.Transpla