雌激素與抗衰老

雌激素與抗衰老第一頁，共三十九頁，2022年，8月28日內(nèi)容要點衰老的表現(xiàn)雌激素的生理作用雌激素與女性衰老的關(guān)系雌激素抗衰老的臨床應(yīng)用第二頁，共三十九頁，2022年，8月28日衰老（agingorsenescence）隨年齡增加機體逐漸出現(xiàn)退行性變化死亡率上升普遍性內(nèi)因性進行性有害性實質(zhì)：身體各部分器官系統(tǒng)的功能普遍的逐漸衰退的過程第三頁，共三十九頁，2022年，8月28日衰老的細胞變化組織中細胞數(shù)量減少，細胞分化與修復(fù)的功能明顯減退細胞出現(xiàn)空泡樣改變，有淀粉樣蛋白和免疫復(fù)合物類沉積，細胞內(nèi)出現(xiàn)脂褐素，是衰老機體的普遍現(xiàn)象細胞核攜帶的大量遺傳信息被改變或丟失，細胞生理活動出現(xiàn)紊亂，細胞喪失原有的活力，逐漸發(fā)生退行性變化第四頁，共三十九頁，2022年，8月28日衰老的機體變化體內(nèi)水分和固體成分，如肌肉、肝、腎器官細胞數(shù)減少體內(nèi)總水分應(yīng)占體重的60%，到老年期減少到45-50%肌肉占體重的比例由年輕人的50%降到25%體液量的下降、實質(zhì)細胞的減少和細胞內(nèi)液的減少，體內(nèi)鉀含量降低與老年人常見的肌無力有關(guān)脂肪明顯增多第五頁，共三十九頁，2022年，8月28日衰老的代謝機能下降機體代謝所需酶類和生物活性物質(zhì)含量減少，胃蛋白酶、細胞色素氧化酶、血清脂蛋白脂酶等生物活性下降老年人酶活力降低40-60%，基礎(chǔ)代謝率下降15%，使得機體整體代謝功能減退內(nèi)分泌代謝、生殖、神經(jīng)傳導(dǎo)等生理功能呈現(xiàn)下降趨勢第六頁，共三十九頁，2022年，8月28日衰老的免疫機能改變胸腺及骨髓的退化使T細胞生成受到影響，T細胞殺傷效應(yīng)、增殖情況及細胞因子產(chǎn)生都有變化淋巴細胞對特異性抗原刺激的反應(yīng)性下降，抗體效價降低免疫應(yīng)答能力低下，對細菌、病毒產(chǎn)生的抗體效價降低患病常表現(xiàn)為復(fù)雜難以控制，恢復(fù)時間長第七頁，共三十九頁，2022年，8月28日衰老的抗氧化機能改變衰老機體的血漿過氧化脂質(zhì)（LPO）隨齡而增高衰老過程中紅細胞的超氧化物歧化酶（SOD）活性隨齡而降低SOD能清除體內(nèi)產(chǎn)生的過多自由基，已成為衰老生物學(xué)的重要標志有助于健康長壽保持機體的抗氧化能力維持SOD在較高的水平第八頁，共三十九頁，2022年，8月28日衰老時各系統(tǒng)的生理變化循環(huán)系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)消化系統(tǒng)泌尿系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)第九頁，共三十九頁，2022年，8月28日女性壽命長于男性的主要原因雌激素發(fā)揮抗衰老作用有關(guān)上調(diào)抗氧化物基因長壽相關(guān)的基因表達延緩機體器官和組織的退行性變化女性比男性平均壽命長5~10年VinaJetal,BiolChem,2008第十頁，共三十九頁，2022年，8月28日雌激素的生理作用雌激素的產(chǎn)生器官雌激素產(chǎn)生的細胞雌激素的成分雌激素的作用卵巢（95%）腎上腺皮質(zhì)胎盤卵泡顆粒細胞黃體顆粒細胞促進生殖系統(tǒng)生長發(fā)育第二性征的出現(xiàn)促進和維持機體多系統(tǒng)的發(fā)育和功能雌酮（estrone）30雌二醇（estradiol）雌三醇（estriol）20第十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日雌激素的受體受體的類型——高度的同源性ErαErβ受體的分布——靶器官第十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日雌激素作用的靶器官腦眼睛

牙齒

血管舒縮

心臟

乳房

結(jié)腸泌尿生殖道骨質(zhì)生殖系統(tǒng)乳腺組織泌尿系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)臟：血管、肝、腎皮膚骨骼第十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日雌激素與女性衰老的關(guān)系女性的卵巢儲備時間約30~35年隨年齡增加原始卵泡逐漸耗竭青春期——30~50萬20~40歲——7萬40歲后——1萬絕經(jīng)后數(shù)——百個卵巢開始退化萎縮

第十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日雌激素與女性衰老的關(guān)系絕經(jīng)后雌激素的減少，無疑會引起全身各系統(tǒng)的改變不同的器官和組織水平，雌激素的降低發(fā)揮了不同程度的作用血管舒縮癥狀泌尿生殖道萎縮神經(jīng)精神癥狀老年性疾病的發(fā)生率增加——與衰老直接相關(guān)第十五頁，共三十九頁，2022年，8月28日雌激素低下導(dǎo)致泌尿生殖系統(tǒng)萎縮雌激素缺乏的年輕女性——子宮發(fā)育不良卵巢早衰——生殖道萎縮、性欲下降等絕經(jīng)后——生殖泌尿系統(tǒng)萎縮影響非常明確長期的臨床實踐表明：雌激素能夠有效地治療低雌激素引起的泌尿生殖道萎縮第十六頁，共三十九頁，2022年，8月28日雌激素缺乏引起骨質(zhì)疏松人類的骨代謝：骨形成和骨吸收雌激素是抑制骨吸收的雌激素缺乏時，骨吸收增加，加速骨丟失骨質(zhì)疏松癥治療缺乏有效地藥物，預(yù)防較治療更為重要HT可預(yù)防骨密度的快速下降第十七頁，共三十九頁，2022年，8月28日雌激素調(diào)節(jié)心血管疾病內(nèi)源性雌激素通過直接調(diào)節(jié)血管和間接調(diào)節(jié)心臟危險因素而發(fā)揮作用雌激素促進血管擴張，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞生長和移行年齡增加和絕經(jīng)是導(dǎo)致脂肪代謝異常的主要因素肥胖加重脂肪代謝異常絕經(jīng)后脂代謝異常與動脈粥樣硬化直接相關(guān)E降低影響心血管系統(tǒng)功能絕經(jīng)后心血管病的發(fā)生率是絕經(jīng)前2~3倍HT能否預(yù)防絕經(jīng)后婦女的冠心病備受關(guān)注第十八頁，共三十九頁，2022年，8月28日雌激素調(diào)節(jié)心血管疾病年齡在50~55歲婦女，絕經(jīng)早期HT減少冠心病的發(fā)生60歲單用ET使CHD發(fā)病率減少50%而年齡>70歲或絕經(jīng)>20年以上開始HT增加CHD的發(fā)病率子宮切除者，任何年齡開始ET不增加CHD的風險HT降低所有60歲婦女總死亡率50%

MansonJE,etal.NEnglJMed,2007第十九頁，共三十九頁，2022年，8月28日雌激素調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)和認知功能性激素：對人體各個發(fā)育階段腦功能有調(diào)節(jié)作用E：大腦的學(xué)習(xí)、記憶、情緒及運動協(xié)調(diào)功能絕經(jīng)過渡期：部分女性出現(xiàn)失眠、健忘、情緒不穩(wěn)定、煩躁易怒絕經(jīng)后婦女：早期可表現(xiàn)輕度認知功能障礙最早和最突出的表現(xiàn)——學(xué)習(xí)記憶功能下降是隨著婦女卵巢功能自然衰退而出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變

SuzukiS,etal.FrontNeuroendocrinol,2009個體差異很大：年齡、遺傳ET：對較年輕婦女的認知功能有改進作用特別改進了詞匯記憶和注意力尤其是有癥狀和近期絕經(jīng)的婦女第二十頁，共三十九頁，2022年，8月28日雌激素與糖代謝絕經(jīng)對糖尿病的影響尚有爭議絕經(jīng)后HT可能改善胰島素抵抗而減少糖尿病的發(fā)生風險對已確診糖尿病的患者的糖代謝有益或無影響第二十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日雌激素調(diào)節(jié)皮膚生理雌激素：起著重要的調(diào)節(jié)作用上皮角化皮膚纖維化黑色素沉著年齡：皮膚干燥、粗糙變薄、皺紋增多、彈性下降人體衰老意味著機體組織結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化衰老在皮膚的表現(xiàn)尤為突出，遠較其他器官明顯早絕經(jīng)婦女HT可明顯延緩皮膚衰老/白嫩遺傳因素生活方式第二十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日雌激素與血液系統(tǒng)血液系統(tǒng)的老化：不同程度的改變血凝活性纖溶活性血小板活動血管內(nèi)皮細胞雌激素起著極其重要的作用

StevensonS,etal,ClinIntervAging,2007血栓風險影響血液系統(tǒng)的因素：遺傳環(huán)境因素，飲食習(xí)慣、是否吸煙、運動——調(diào)節(jié)多種蛋白合成第二十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日雌激素與惡性腫瘤乳腺癌：<60歲應(yīng)用HT5年——發(fā)生率下降WHI資料HT5.2年1萬個婦女增加8例對無子宮婦女，單用ET，未增加風險子宮內(nèi)膜癌：應(yīng)用孕激素可以避免風險結(jié)腸癌：風險顯著下降上皮性卵巢癌：危險度可能輕度增加許多惡性腫瘤隨著年齡增加而發(fā)病率升高乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌高發(fā)年齡40~49歲第二十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日性激素治療（hormonetherapy）女性因卵巢功能衰退性激素不足出現(xiàn)或?qū)l(fā)生健康問題時——補充是女性抗衰老治療的重要內(nèi)容之一第二十五頁，共三十九頁，2022年，8月28日雌激素抗衰老的臨床應(yīng)用第二十六頁，共三十九頁，2022年，8月28日探索個體化的用藥方案（病例）對每個人的用藥劑量需要進行摸索雌激素劑量的判斷依據(jù)癥狀緩解的程度E2達到月經(jīng)周期早卵泡期水平——180pmol/L孕激素劑量序貫方案——每月10~14天，使內(nèi)膜轉(zhuǎn)化地屈孕酮10~20mg/d甲羥孕酮4~10mg/d微?；S體酮200~300mg/d連續(xù)聯(lián)合——1/2~1/3序貫劑量因人而異按需用藥注重監(jiān)測第二十七頁，共三十九頁，2022年，8月28日個體化用藥是關(guān)鍵考慮因素：1.年齡2.有無子宮3.危險因素4.卵巢功能衰退情況絕經(jīng)過渡期絕經(jīng)后早期絕經(jīng)晚期5.癥狀（僅外陰陰道癥狀，局部）每位婦女都是獨一無二的，有她自己的危險和利益?zhèn)€體危險譜對每一位婦女都是最重要的當婦女相望HT時，個體化治療獲得健康利益危險最小提高QOL第二十八頁，共三十九頁，2022年，8月28日用藥原則效果最好副作用最少劑量最低接受性最佳價格最適宜對于提前絕經(jīng)的婦女劑量較一般要大至少用至正常自發(fā)性絕經(jīng)年齡之后，應(yīng)按照正常絕經(jīng)后婦女管理指南第二十九頁，共三十九頁，2022年，8月28日嚴格掌握HT的適應(yīng)證和禁忌證應(yīng)用雌激素對絕經(jīng)期婦女的機體各系統(tǒng)和疾病的發(fā)生和進展產(chǎn)生近期和遠期影響，存在較大的個體差異

BucciarelliP,Climacteric,2009由于個體遺傳因素、健康狀況、生活方式等差異，掌握適應(yīng)證和禁忌證探索個性化抗衰老用藥方案，是臨床醫(yī)師具有挑戰(zhàn)性的長期任務(wù)第三十頁，共三十九頁，2022年，8月28日適應(yīng)證：A級推薦絕經(jīng)相關(guān)癥狀血管舒縮障礙，潮熱、盜汗睡眠障礙疲倦，情緒不振，易激動煩燥，頭痛，輕度抑郁2.泌尿生殖道萎縮相關(guān)的問題陰道干澀、疼痛、反復(fù)性陰道炎細菌引起的膀胱炎、性交后膀胱炎尿頻和、尿急、排尿困難、夜尿3.骨質(zhì)疏松癥的高危因素（含低骨量）及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥第三十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日禁忌證：1.已知或懷疑妊娠2.原因不明的陰道出血或子宮內(nèi)膜增生3.已知或懷疑患有乳腺癌4.已知或懷疑患有與性激素相關(guān)的惡性腫瘤5.患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾?。ㄗ罱?個月內(nèi)）6.嚴重肝腎功能障礙7.血卟啉癥、耳硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡8.腦膜瘤（禁用孕激素）

子宮內(nèi)膜癌乳腺癌第三十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日慎用情況子宮肌瘤子宮內(nèi)膜異位癥尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓有血栓栓塞性疾病史或血栓形成傾向膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡乳腺良性疾病、乳腺癌家族史第三十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日把握HT的啟動時間絕經(jīng)過渡期可開始使用卵巢功能減退的相關(guān)癥狀出現(xiàn)發(fā)生于43~50歲絕經(jīng)10年內(nèi)小于60歲不推薦對70歲絕經(jīng)期婦女啟動HT

WHISteeringCommittee.JAMA,2004第三十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日HT的持續(xù)時間沒有必要和理由做強行限制——共識只要益處大于害處——應(yīng)一直給予應(yīng)定期進行個體化危險/受益評估可以根據(jù)評估情況決定療程的長短，并決定是否繼續(xù)或長期應(yīng)用第三十五頁，共三十九頁，2022年，8月28日密切進行HT的動態(tài)監(jiān)測判斷應(yīng)用