神經(jīng)保護(hù)藥物在創(chuàng)傷性腦損傷中應(yīng)用

中國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會神經(jīng)損傷與修復(fù)分會.腦損傷神經(jīng)功能損害與修復(fù)專家共識.中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志2016,2(2):100-104

創(chuàng)傷可導(dǎo)致神經(jīng)組織的機(jī)械性損傷(原發(fā)性損傷)或缺血缺氧性損害(繼發(fā)性損傷)，神經(jīng)保護(hù)的目的是干預(yù)創(chuàng)傷灶周圍組織或缺血“半暗帶”發(fā)生的“瀑布式”級聯(lián)損害反應(yīng)，它強(qiáng)調(diào)的是“早期”與“保護(hù)”，故應(yīng)在3~6h的神經(jīng)保護(hù)時間窗內(nèi)使用，防止神經(jīng)細(xì)胞發(fā)展為不可逆性損害。第一頁，共41頁。content

神經(jīng)營養(yǎng)因子神經(jīng)節(jié)苷酯鈣通道阻斷劑腦活素胞磷膽堿受體激動劑及抑制性遞質(zhì)自由基清除劑吡拉西坦、奧拉西坦其它第二頁，共41頁。臨床常用神經(jīng)保護(hù)藥物

神經(jīng)營養(yǎng)因子：

腦創(chuàng)傷后可誘導(dǎo)多種內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophicfactor，NTF)的表達(dá)增加，如NGF、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glialcellline-derivedneurotrophicfactor，GDNF)等都對神經(jīng)元起保護(hù)和營養(yǎng)作用。這些內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)因子短暫且微量增加，不足以有效發(fā)揮神經(jīng)再生與修復(fù)的作用，需要給予外源的神經(jīng)營養(yǎng)因子。第三頁，共41頁。

神經(jīng)生長因子（NGF）神經(jīng)系統(tǒng)受損時，NGF對中樞和周圍部位的神經(jīng)組織都能起到修復(fù)作用：在保護(hù)受損神經(jīng)元免遭繼續(xù)損害的基礎(chǔ)上，加快損傷神經(jīng)組織的修復(fù)．迅速改善神經(jīng)功能連接，這種神經(jīng)元修復(fù)作用的兩個重要環(huán)節(jié)為促進(jìn)軸突定向再生和修復(fù)髓鞘、防止脫髓鞘的發(fā)生。神經(jīng)生長因子(恩經(jīng)復(fù))臨床應(yīng)用專家共識.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2012，11（4）：416-420臨床常用神經(jīng)保護(hù)藥物第四頁，共41頁。第五頁，共41頁。第六頁，共41頁。神經(jīng)生長因子是否能改善顱腦外傷患者癥狀、認(rèn)知、預(yù)后至今尚無定論第七頁，共41頁。

神經(jīng)節(jié)苷脂(GM-1)

神經(jīng)節(jié)苷酯是一種復(fù)合糖脂，存在于哺乳動物細(xì)胞，特別是神經(jīng)元細(xì)胞的胞膜中，是神經(jīng)細(xì)胞膜的天然組成部分。

臨床常用神經(jīng)保護(hù)藥物第八頁，共41頁。具有保護(hù)細(xì)胞生物膜，阻斷“損傷循環(huán)”的作用。目前應(yīng)用的藥物有神經(jīng)節(jié)苷脂(monosialotetrahexosylganglioside，GM-1)、胞二磷膽堿等。GM-1可以促進(jìn)創(chuàng)傷等引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的功能修復(fù)，其作用機(jī)制是促進(jìn)“神經(jīng)重構(gòu)”，包括神經(jīng)細(xì)胞的生存、軸突再生和突觸生長。第九頁，共41頁。單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷酯說明書本品主要成份為單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉，系自豬腦中提取制得的對神經(jīng)細(xì)胞功能損傷具有作用的物質(zhì)。化學(xué)名稱：單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂。化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C73H130N3NaO31orC75H134N3NaO31分子量輔料為氯化鈉、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉。性狀：本品為無色澄明的液體，有時顯輕微的乳光。適應(yīng)癥：用于治療血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；帕金森病。第十頁，共41頁。單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷酯說明書規(guī)格：2ml:20mg用法用量：每日20～40mg，遵醫(yī)囑一次或分次肌注或緩慢靜脈滴注。在病變急性期（尤急性創(chuàng)傷）：每日100mg，靜脈滴注；2～3周后改為維持量，每日20～40mg，一般6周。對治療帕金森病，首劑量500～1000mg，靜脈滴注；第2日起每日200mg，皮下、肌注或靜脈滴注，一般用至18周。不良反應(yīng)：少數(shù)病人用本品后出現(xiàn)皮疹反應(yīng)，應(yīng)建議停用。禁忌：已證實(shí)對本品過敏、遺傳性糖脂代謝異常（神經(jīng)節(jié)苷脂累積病，如：家族性黑蒙性癡呆、視網(wǎng)膜變性病）。第十一頁，共41頁。單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷酯說明書

藥理毒理藥理作用：單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂能促進(jìn)由于各種原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的功能恢復(fù)。作用機(jī)理是促進(jìn)“神經(jīng)重構(gòu)neuroplasticity”（包括神經(jīng)細(xì)胞的生存、軸突生長和突觸生長）。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂對損傷后繼發(fā)性神經(jīng)退化有保護(hù)作用。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂對腦血流動力學(xué)參數(shù)以及因損傷后導(dǎo)致腦水腫有積極的作用。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂通過改善細(xì)胞膜酶的活性減輕神經(jīng)細(xì)胞水腫。動物實(shí)驗(yàn)顯示單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂可改善帕金森病所致的行為障礙。毒理學(xué)：文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂的LD50為872mg/kg（i.v.）至]8g/kg（s.c.），取決于動物種類和給藥途徑。各種動物進(jìn)行的亞急性和慢性毒性試驗(yàn)、致畸試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)、圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)以及誘變性試驗(yàn)均未顯示本品的任何毒性作用。第十二頁，共41頁。第十三頁，共41頁。1993年,文獻(xiàn)中報(bào)道了數(shù)例應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂后出現(xiàn)GBS患者,最終導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)苷脂于1993年12月在意大利撤市。但是神經(jīng)節(jié)苷脂與GBS發(fā)病的關(guān)系仍有爭議。第十四頁，共41頁。ComparisonsofclinicalfeaturesbetweenAIDPandAMANpatientsintheganglioside?group.ComparisonsofclinicalfeaturesofAMANpatientsbetweentheganglioside+groupandtheganglioside?group.第十五頁，共41頁。

鈣通道阻滯劑

主要藥物是尼莫地平，主要作用是阻斷細(xì)胞內(nèi)鈣超載，解除血管痙攣。除此外，研究表明尼莫地平還有神經(jīng)保護(hù)作用，對除珠網(wǎng)膜下腔出血外的其他顱內(nèi)疾病可能有效。臨床常用神經(jīng)保護(hù)藥物第十六頁，共41頁。尼莫地平的神經(jīng)保護(hù)作用KayaBork1,*,FranziskaWurm1,HannesHaller1,etal.Molecules2015,20,1003-1013第十七頁，共41頁。第十八頁，共41頁。尼莫地平作為臨床廣泛使用的神經(jīng)保護(hù)及擴(kuò)張腦血管藥物，在顱腦損傷／tSAH中的應(yīng)用一直受到國際研究者的關(guān)注，但因四期臨床研究[顱腦損傷試驗(yàn)(headinjurytrim，HIT)Ⅳ]發(fā)現(xiàn)尼莫地平無效而引起極大爭議。HITⅠ研究尼莫地平對重型顱腦損傷患者的預(yù)后并沒有表現(xiàn)出明顯作用，但HITI研究提示尼莫地平對這些患者有一定效果，需要更大樣本的進(jìn)一步研究HITⅡ研究HITⅢ研究HITⅣ研究尼莫地平對于顱腦創(chuàng)傷患者無效，但對于tSAH患者有效，應(yīng)該開展尼莫地平治療tSAH患者的前瞻性循證醫(yī)學(xué)研究。尼莫地平能顯著改善tSAH患者的預(yù)后，降低病死率和病殘率，而且不增加顱內(nèi)壓英國和芬蘭的6個醫(yī)學(xué)中心，16-70歲351例患者，損傷24h內(nèi)歐洲13個國家的21個中心，16-70歲852例患者，損傷24h內(nèi)德國21個中心，16-17歲tSAH的123例患者，損傷12h內(nèi)13個國家35家醫(yī)院的592例tSAH患者尼莫地平未能改善tSAH患者的預(yù)后。第十九頁，共41頁。

2009年科克倫循證醫(yī)學(xué)中心發(fā)表《鈣拮抗劑與急性顱腦損傷》的系統(tǒng)性綜述，納入6項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)，共包括1862名受試者。對尼莫地平4項(xiàng)HIT研究的薈萃分析結(jié)果顯示，在tSAH亞組患者中尼莫地平組死亡率顯著降低(26．9％：38．9％，OR

0．59，95％C10．37～0．94)，總死亡率和重度病殘率也顯著降低(48．2％：57．9％，OR0．67，95％C10．46～0．98)。說明尼莫地平能夠改善tSAH患者的預(yù)后。第二十頁，共41頁。專家建議

尼莫地平對于無tSAH的顱腦創(chuàng)傷患者無效，但能降低tSAH患者的死殘率、減少外傷性腦梗死和癲癇的發(fā)生，且安全性良好，不會增加顱內(nèi)壓和再出血的風(fēng)險(xiǎn)。但應(yīng)該防治可能出現(xiàn)的低血壓。尼莫地平治療外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血專家共識.中華創(chuàng)傷雜志，2011,27(1):8-10第二十一頁，共41頁。

腦活素（cerebrolysin）

【別名】元活蘇；賽若素；腦復(fù)素；麗珠賽樂；腦組織注射液；腦酶水解片；腦多肽；施普善；氨基酸/低分子肽；奧利達(dá)；畢奧星；必瑞克；腦蛋白水解物；活血素；CerebroteinHydrolysate；Cerebrolysintides；AminoAcid/LOW-molecularPep臨床常用神經(jīng)保護(hù)藥物第二十二頁，共41頁。【

成分】腦活素是由動物腦組織蛋白通過酶水解獲得的多種氨基酸和低分子肽混合物的水溶液，內(nèi)含游離氨基酸及低分子肽，包括各種必需氨基酸（異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸）及非必需氨基酸（丙氨酸、精氨酸、門冬氨酸、胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、脯氨酸、酪氨酸），此外還有谷酰胺、門冬酰胺、鳥氨酸、西瓜氨酸、γ-氨基丁酸和γ-氨基β-羥丁酸等。【藥理作用】腦活素通過血腦屏障，能促進(jìn)腦細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，并影響呼吸鏈，增強(qiáng)抗缺氧能力，改善腦內(nèi)能量代謝，激活腺苷酸環(huán)化酶和催化其他激素系統(tǒng)；提供神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素及輔酶的前體。【腦活素的適應(yīng)證】1.用于原發(fā)性癡呆（如絕經(jīng)與阿爾茨海默病綜合綜合征）、血管性癡呆（如多發(fā)梗死性癡呆）和混合性癡呆。2.曾用于器質(zhì)性腦性精神綜合征、腦外傷和顱腦手術(shù)后的腦功能障礙、大腦發(fā)育不全、記憶力減退等?！灸X活素的禁忌證】1.對腦活素過敏者；2.妊娠頭三個月及哺乳婦女；3.癲癇大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)；4.嚴(yán)重腎功能障礙。【腦活素的不良反應(yīng)】1.注射過快可有中度灼熱感。2.偶可引起過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、低熱、有時可見胸悶不適、頭痛、氣促、嘔吐及便意。3.偶可誘發(fā)癲癇發(fā)作，使血尿素氮升高。第二十三頁，共41頁。Theliteraturesearchyielded13studies.Patientstreatedwithcerebrolysin(n?=?112)hadfavorableGOSthreetimesmorethancontrols(OR3.019;95%CI1.76to5.16;p?=?0.003*).Theoddsofcognitionimprovementinthetreatmentgroupwas3.4timesmorethancontrols(OR3.4;95%CI1.82to5.21;p?<?0.001*).Survivalofcerebrolysin-treatedpatientsdidnotdifferfromcontrols(103patients;OR?=?2.81;95%CI0.905to8.76).CiticolinedidnotimproveGOS(1355patients;OR0.96;95%CI0.830to1.129;p?=?0.676),cognitiveperformance(4studies;1291patients;OR1.35;95%CI0.58to3.16;p?=?0.478),andsurvival(1037patients;OR?=?1.38;95%CI0.855to2.239).Onestudyshowedapositiveeffectofpiracetamoncognition.腦活素（Cerebrolysin）胞磷膽堿（Cytidinediphosphatecholine）吡拉西坦（piracitam）第二十四頁，共41頁。ImpactofneuroprotectivedrugsonGlasgowOutcomeScore;Impactofneuroprotectivedrugsoncognitiveperformance;

Impactofdifferentneuroprotectivedrugsonsurvivalstratifiedbyseverityofinjury第二十五頁，共41頁。腦活素組GCS、認(rèn)知改善均優(yōu)于對照組，但生存率無差別胞磷膽堿組對改善GCS、認(rèn)知、生存率方面與對照組無差異。尚無足夠證據(jù)支持吡拉西坦的治療作用。第二十六頁，共41頁。

胞磷膽堿（citicoline）

本品為核苷衍生物，可改善頭部外傷后或腦手術(shù)后意識障礙的意識狀態(tài)及腦電圖，促進(jìn)腦卒中偏癱病人的上肢運(yùn)動功能的恢復(fù)，對促進(jìn)大腦功能恢復(fù)、促進(jìn)蘇醒有一定作用。促進(jìn)卵磷脂生物合成和抗磷脂酶A作用。與蛋白分解酶抑制劑合用，可保護(hù)及修復(fù)胰腺組織【中文別名】:胞二磷膽堿;尼古林;二磷酸胞嘧啶膽堿;胞嘧啶核苷二磷酸膽堿;【適應(yīng)證】用于治療顱腦損傷或腦血管意外所引起的神經(jīng)系統(tǒng)的后遺癥。【制劑】①口服液：3g/30ml。②注射液：100mg/2ml、250mg/2ml。【用法用量】1.口服：每日2次～3次，成人每次100mg～200mg（1ml～2ml），兒童每次100mg（1ml），加入10ml～20ml溫開水中；2.肌肉注射：每日1次，每次200mg～250mg。3.靜脈給藥：每日1次，每次250mg～1000mg，加入葡萄糖溶液中靜脈注射或靜脈滴注。臨床常用神經(jīng)保護(hù)藥物第二十七頁，共41頁。胞磷膽堿對創(chuàng)傷性顱腦損傷患者90天功能和認(rèn)知改善和安慰劑組沒有差別。第二十八頁，共41頁。

胞磷膽堿目前只在動物實(shí)驗(yàn)中顯示了神經(jīng)保護(hù)作用，且目前機(jī)制未明，其是否是一種前體藥物還未有定論，關(guān)于在人類研究中陰性結(jié)果的原因，有學(xué)者認(rèn)為可能與給藥劑量有關(guān)。還有學(xué)者認(rèn)為，其發(fā)揮作用是依靠激活蛋白激酶。雖然胞子磷膽堿在人類研究中未得到預(yù)期結(jié)果，但有研究顯示其對青光眼和血管性認(rèn)知損害有一定療效。第二十九頁，共41頁。受體激動劑及抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸受體激動劑，γ-氨基丁酸為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，腦損傷后早期應(yīng)用可以拮抗谷氨酸引起的興奮性神經(jīng)毒性損害，保護(hù)神經(jīng)元。最新的藥物主要有加巴噴丁和普瑞巴林，二者是新一代的GABA受體激動劑，通過改變GABA能的傳導(dǎo)來增加GABA的再攝取，適用于癲癇的聯(lián)合治療。加巴噴丁于1994年上市，是GABA的類似物，應(yīng)用譜廣，有鎮(zhèn)痛、抗驚厥和解焦慮作用。普瑞巴林于2006年上市，是全新結(jié)構(gòu)的化合物，用于抗癲癇、神經(jīng)性疼痛以及焦慮、抑郁等疾病。臨床常用神經(jīng)保護(hù)藥物第三十頁，共41頁。第三十一頁，共41頁。自由基清除劑依達(dá)拉奉、維生素E等。第三十二頁，共41頁。依達(dá)拉奉對TBI的治療作用尚停留在動物實(shí)驗(yàn)階段，顱腦創(chuàng)傷患者或自發(fā)性腦出血患者給藥須謹(jǐn)慎！第三十三頁，共41頁。

吡拉西坦、奧拉西坦

適用于各種腦血管病、腦外傷、各種腦中毒性腦病等多種原因所致的記憶減退及輕、中度腦功能障礙。也可用于兒童智能發(fā)育遲緩。研究顯示，其能透過血腦屏障，促進(jìn)ATP及膽堿合成，改善腦代謝。臨床常用神經(jīng)保護(hù)藥物第三十四頁，共41頁。有研究顯示，吡拉西坦對青少年外傷后的認(rèn)知、記憶、運(yùn)動能力改善有一定療效第三十五頁，共41頁。第三十六頁，共41頁。RaoMG1,HollaB,VaramballyS,etal.GenHospPsychiatry.2013Jul-Aug;35(4):451.e5-6.

須警惕吡拉西坦的精神副作用！第三十七頁，共41頁。其它神經(jīng)保護(hù)藥物激素鎂制劑白蛋白

ATP、CoA、維生素B6和維生素C等超大劑最激素、鎂制劑和超大劑量白蛋白存在增加急性顱腦創(chuàng)傷病人死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)烈不推薦使用。常規(guī)劑量按藥典使用治療急性顱腦創(chuàng)傷病人也缺乏l級臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但經(jīng)長期臨床應(yīng)用證明無不良反應(yīng)，且價格便宜、藥理作用明確，推薦使用中國顱腦創(chuàng)傷病人腦保護(hù)藥物治療指南，中華神經(jīng)外科雜志，2008，24（10）：723-724第三十八頁，共41頁。第三十九頁，共41頁。Theevidencefromhighqualitysystematicreviewsshowtha