神經梅毒診斷探討

Case患者女，35歲主訴：排尿排便困難1年，雙下肢無力、行走不穩(wěn)半年，加重2個月

第一頁，共72頁。病史：1年前無誘因出現排尿困難，半年前出現雙下肢無力、行走不穩(wěn)，行走時有踩棉花感，并出現反復發(fā)作性頭暈、頭痛，雙耳聽力下降，精神行為異常及記憶力減退。曾在多家醫(yī)院就診，查血TRUST陰性，TPPA陽性，并行多次腦脊液檢查，發(fā)現深黃色腦脊液，紅細胞4+，pandy反應2+，蛋白升高，氯、葡萄糖均降低，RPR及TPPA均陰性。予芐星青霉素120萬單位肌注，每周一次，共數次，未緩解，并進行性加重，門診擬“神經梅毒”收入院。離婚2次，否認冶游史、輸血史母親梅毒血清篩查陰性第二頁，共72頁。

體查：神清，雙耳聽力粗測減低，搓手無法聽見，擊掌能聽見。伸舌稍偏右側，閉目難立征陽性。腰腹部有麻木疼痛感，雙小腿脛前及足背、足底麻木，行走有踩棉花感。雙側肢體腱反射亢進，跖反射陽性，Babinski征陽性，Oppenheim征、Gordon征陰性；頸稍抵抗，頦胸距離一橫掌，雙側Kerning征陽性。

第三頁，共72頁。輔助檢查MR(深圳北大醫(yī)院):示脊髓萎縮，脊髓及腦干、小腦表面信號減低，考慮陳舊性出血含鐵血紅素沉積，脊髓周圍強化表現，考慮血管畸形頭部CT示：前、后縱裂池高密度影，考慮蛛網膜下腔出血可能。頭顱MR(中山大學一附院)示：雙側額頂葉多發(fā)散在點狀腦缺血灶，腦溝內腦表面異常信號，結合病史，可符合蛛網膜下腔出血后遺改變，并腦積水（交通性）；左側小腦半球異常信號，疑血管畸形。尿流動力學檢查：膀胱感覺減退、容量增大，逼尿肌收縮功能受損。第四頁，共72頁。

外院多次腰穿查腦脊液白細胞、蛋白、紅細胞增多，氯、葡萄糖減少，腦脊液TRUST（-）、TPPA（-）

血TRUST（-），TPPA（+）。

第五頁，共72頁。我院實驗室檢查：血TRUST（—）、TPPA1:320（+）、FTA-ABS（+）

HIV抗體（—）CSF常規(guī)：紅色，蛋白:4+、紅細胞:12800/ulX106/L

、白細胞:11X106/L;CSF生化：總蛋白:4832.36mg/l↑葡萄糖:1.78mmol/l↓腦脊液TRUST、TPPA、TP-IgM、FTA-ABS均陰性第六頁，共72頁。診斷神經梅毒？第七頁，共72頁。神經梅毒的自然病程及臨床表現第八頁，共72頁。

未經治療的梅毒病人的自然病程感染梅毒螺旋體一期梅毒二期梅毒潛伏梅毒三期梅毒梅毒樹膠腫脊髓癆,麻痹性癡呆心血管梅毒70%30%終生潛伏梅毒中樞神經系統(tǒng)感染30%感染梅毒螺旋體2-6周1-3月1-3月2-50年第九頁，共72頁。NaturalHistoryofUntreatedSyphilisinImmunocompetentIndividualsGolden,M.R.etal.JAMA2003;290:1510-1514.第十頁，共72頁。

梅毒感染各期均可出現中樞神經系統(tǒng)改變，未經治療的一、二期梅毒病例中，腦脊液異常的發(fā)生率分別為13％、25％-40％，其中約5%出現有癥狀性神經梅毒。早期梅毒患者腦脊液異?？稍诟腥竞蟮?周或數月內出現，CSF異常改變通常是短暫的，但一些未治療的患者可持續(xù)性異常。晚期神經梅毒約占梅毒患者2-10%，多在感染后3-20年發(fā)病。晚期神經梅毒代表著早期梅毒侵犯的繼續(xù)Hunter,EF,etal.1982.J.Clin.Microbiol.16:483-486第十一頁，共72頁。分型

無癥狀神經梅毒腦脊膜梅毒（梅毒性腦膜炎和梅毒性硬脊膜炎）腦膜血管梅毒腦實質梅毒(麻痹性癡呆和脊髓癆)樹膠樣腫性神經梅毒梅毒性視神經萎縮可作為單獨的一型?第十二頁，共72頁。無癥狀神經梅毒

指無任何神經系統(tǒng)癥狀，但血和腦脊液檢查異常無癥狀神經梅毒約占臨床診斷為神經梅毒病例的33%，腦脊液異常的發(fā)生率在感染后12~18個月達高峰。

腦膜炎通常有自限性,但無癥狀神經梅毒未經治療或感染持續(xù)存在可發(fā)生有嚴重癥狀的神經梅毒。第十三頁，共72頁。腦脊膜梅毒

常在感染梅毒螺旋體后2個月～2年內發(fā)?、倜范拘阅X膜炎:

無菌性腦膜炎是早期梅毒的常見表現之一。可出現發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、頸項強直、精神異常和視乳頭水腫等。部分患者可出現顱神經麻痹,受累頻度依次為第Ⅱ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅶ對顱神經。②梅毒性硬脊膜炎:

少見,表現為臂和手放射痛、感覺異常、腱反射消失和肌肉萎縮、受累部位以下節(jié)段感覺缺失、強直性輕癱和頸項強直。第十四頁，共72頁。腦膜血管梅毒

常在感染梅毒螺旋體后4～7年內發(fā)病①腦膜血管梅毒:

表現為偏癱、截癱、失語、癲發(fā)作。②脊髓腦膜血管梅毒:

少見,基本過程是慢性脊髓腦膜炎,引起脊髓實質退行性變,嚴重時可出現橫斷性脊髓炎表現。第十五頁，共72頁。腦實質梅毒

常在感染后3～20年內發(fā)?、俾楸孕园V呆:

為大腦皮層彌漫性腦實質損害，導致進行性精神衰退和神經病變。易出現阿-羅(Argyll-Robertson)瞳孔②脊髓癆:

為脊神經后根及脊髓后索發(fā)生變性及萎縮所致。典型三聯征包括閃電樣疼痛、感覺障礙和尿潴留。瞳孔小而固定,散瞳藥不能散大瞳孔,對光反射消失,調節(jié)反射存在第十六頁，共72頁。樹膠樣腫性神經梅毒CNS樹膠樣腫罕見①腦樹膠樣腫：腦樹膠樣腫的表現類似于腦腫瘤、腦膿腫或腦結核病變。②脊髓樹膠樣腫：脊髓樹膠樣腫實際上就是脊膜肉芽腫。

T1相：T3-T11節(jié)段

脊髓等低信號（增粗）第十七頁，共72頁。視神經梅毒

可以單獨發(fā)作或與神經梅毒同時發(fā)作，或為神經梅毒治療的后遺癥。可以是梅毒螺旋體侵入腦膜組織，經由顱底引起視神經炎，也可以由房水途徑引起。臨床上表現為視乳頭炎或球后視神經炎第十八頁，共72頁。

實際上，各類型之間常常是連續(xù)并部分重疊，不少神經梅毒患者常兼有實質與間質病變，很難將其截然分開而簡單歸于一類。第十九頁，共72頁。神經梅毒的診斷第二十頁，共72頁。有癥狀無癥狀早期晚期神經梅毒神經梅毒臨床表現無特異性，臨床診斷困難，需要實驗室輔助診斷。

第二十一頁，共72頁。下列檢查的結合梅毒血清試驗陽性CSF細胞計數↑CSF蛋白↑CSFVDRL試驗陽性傳統(tǒng)的實驗室診斷方法第二十二頁，共72頁。神經梅毒實驗室檢測方法的評價第二十三頁，共72頁。

1、非梅毒螺旋體抗原檢測試驗

快速血漿反應素環(huán)狀卡片實驗(RPR)TP甲苯胺紅不加熱血清試驗(TRUST)

性病研究實驗室試驗(VDRL)

第二十四頁，共72頁。2、梅毒螺旋體抗體檢測試驗梅毒螺旋體顆粒凝集試驗(TPPA)梅毒螺旋體血球凝集試驗(TPHA)熒光螺旋體抗體吸收試驗（FTA-ABS）酶聯免疫吸附試驗（EIA）化學發(fā)光免疫分析法（CLIA）免疫層析法-梅毒快速檢測(RST)蛋白印跡試驗（WB）第二十五頁，共72頁。第二十六頁，共72頁。通常CSF中WBC>5個/mm3，總蛋白>400mg/L.表明CSF炎癥可能為活動性神經梅毒.CSF白細胞計數與蛋白量增加也可見于其他CNS疾病有些神經梅毒患者CSF白細胞計數與蛋白量可正?；蛏愿吣X脊液常規(guī)及生化檢查第二十七頁，共72頁。腦脊液VDRL檢測CSFVDRL是唯一認可的可以用于診斷神經梅毒的標準試驗，特異性很高（90.6%），但不夠敏感（50%）。試劑反應成分中有膽固醇，但CSF中膽固醇含量遠較血漿中低（1/200-1/300），所以CSF–VDRL陽性率遠低于血清。30%-70%神經梅毒患者CSFVDRL試驗陰性，尤其無癥狀感染、晚期梅毒和HIV感染者。CSFVDRL試驗陰性不能排除神經梅毒。VDRL試劑保存困難,需要當日配制，操作不便，且試劑缺乏、價格昂貴，臨床上難以推廣。第二十八頁，共72頁。腦脊液常規(guī)檢測：

WBC>5個/mm3，總蛋白>400mg/L.表明CSF炎癥可能為活動性神經梅毒腦脊液VDRL試驗:CSF標準血清學試驗，特異性強（90.6%）

，敏感性較低（50%）

Sensitivitywas61.5%andspecificitywas83.6%usingboththeCSF-VDRLandCSF-WBCcriteria第二十九頁，共72頁。

RPR／TRUST是否可以替代VDRL試驗用于神經梅毒的診斷？第三十頁，共72頁。原理采用心磷脂、卵磷脂、膽固醇作為抗原與來自患者血清或腦脊液中被損害的宿主細胞及梅毒螺旋體細胞表面所釋放的類脂質抗體相結合（反應素）。

抗原抗體結合，由于搖動、碰撞，使顆粒與顆?；ハ囵じ蕉纬扇庋劭梢姷念w粒沉淀非梅毒螺旋體抗原試驗（VDRL／RPR／TRUST)第三十一頁，共72頁。VDRL試驗原理梅毒螺旋體感染人體后，宿主會產生抗類脂抗原的抗體（反應素），與一定比例的心磷脂、卵磷脂及膽固醇混合物形成抗原抗體反應，可檢測梅毒患者體內的抗類脂抗原的抗體。陽性結果為顯微鏡下可見絮狀凝集物。第三十二頁，共72頁。RPR/TRUST試驗原理

RPR/TRUST試驗是VDRL試驗的一種改良方法。該法在心磷脂、卵磷脂及膽固醇等組成的抗原中加入活性炭顆粒，與待檢血清或血漿中的反應素結合，形成肉眼可見的黑色絮狀物。

第三十三頁，共72頁。RPR與VDRL在神經梅毒診斷中的比較就試驗原理而言，二者敏感性、特異性不應有太大差異。文獻資料顯示RPR與VDRL對比研究較少，且無明確定論。第三十四頁，共72頁。CSF-RPR與VDRL比較

8例有癥狀性神經梅毒，16無癥狀性神經梅毒（CSF）敏感性特異性VDRL70.8%99%RPR75%99.3%

結論：RPR和VDRL都用于測定CSF標本時,兩者具有相似的特異性和敏感性,RPR可以代替VDRL用于神經性梅毒的診斷。

CastroR,etal.Nontreponemaltestsinthediagnosisof

neurosyphilis:anevaluationoftheVenerealDiseaseResearchLaboratory(VDRL)andtheRapidPlasmaReagin(RPR)tests.JClinLabAnal.2008;22(4):257-61.第三十五頁，共72頁。CSF-RPR與VDRL比較研究

27例NS，FTA-Abs（+）27例，VDRL（+）19例，RPR（+）21例洪俊等.腦脊液快速血漿反應素試驗與性病研究實驗室試驗用于神經性梅毒診斷的比較研究。四川醫(yī)學.2010年31卷11期第三十六頁，共72頁。

特異性敏感性CSFRPR99.1%77.8%CSFVDRL98.6%

70.4%洪俊等.腦脊液快速血漿反應素試驗與性病研究實驗室試驗用于神經性梅毒診斷的比較研究。四川醫(yī)學.2010年31卷11期結論：CSF-RPR和VDRL,兩者特異性和敏感性無顯著性差異，RPR可以代替VDRL用于神經性梅毒的診斷第三十七頁，共72頁。CSF-VDRLmoresensitivethanCSF-RPR

CSF-VDRL敏感性大于CSF-RPR

:

CSF-VDRL45/149(30.2%)+forNS->CSF-RPR29/45(82.2%)+

MarraCM,etal.Therapidplasmareagintestcannotreplacethevenerealdiseaseresearchlaboratorytestfor

neurosyphilis

diagnosis.SexTransmDis.2012JunSensitivityClinNS%LabNS%CSF-VDRL66.771.8CSF-RPR51.556.4CSF-RPR與VDRL比較第三十八頁，共72頁。結論:CSF-RPR比VDRL的假陰性高，不能替代CSF-VDRL作為NS診斷試驗。在無條件進行VDRL的情況下，CSF-RPR可以考慮作為一種替代試驗進行神經梅毒初篩，進而根據血清學、臨床、影像學資料明確神經梅毒的診斷。第三十九頁，共72頁。RPR在神經梅毒診斷中的應用30例腦脊液CSF-RPR陽性率80%CSF-TPPA陽性率96.7%

CSF蛋白增高陽性率66.7%,細胞數增高陽性率53.3%.

陳小紅，《中國艾滋病性病》，2007第四十頁，共72頁。RPR在神經梅毒診斷中的應用2000年-2009年37例神經梅毒患者CSFRPR試驗陽性率為67.6%TPHA試驗陽性率為100%腦脊液檢查蛋白增高陽性率為64.9%細胞數增高陽性率為54.1%姚龍騰.

神經梅毒37例臨床分析.中國實用醫(yī)刊,2010,37(7):12-14第四十一頁，共72頁。RPR能否替代VDRL尚無定論。研究結果偏差是否受不同廠家試劑質量不同以及不同實驗室、不同人員檢測，結果判讀可能有偏差等因素影響有待進一步證實。第四十二頁，共72頁。腦脊液TPPA和FTA-ABS檢測敏感性很高,但由于血液中的抗體IgG被動擴散可產生假陽性結果，特異性不如腦脊液VDRL高，不能判斷疾病活動性，故不作為神經梅毒的確診依據，更多用于排除診斷。

腦脊液TPPA及FTA-ABS試驗陰性（-）可基本排除神經梅毒，HIV感染患者可例外第四十三頁，共72頁。螺旋體IgM檢測螺旋體進入機體產生體液免疫應答，最早出現抗體IgM抗體（約2周），然后IgG抗體（約3-4周）經正規(guī)梅毒治療后IgM抗體水平會逐漸下降并最后消失，有報道IgM抗體在正規(guī)治療后12個月左右就會消失，且陰轉時間較RPR短。機體內只要有活的梅毒螺旋體抗原不斷刺激，梅毒螺旋體IgM抗體就會一直存在并且維持一定的水平。IgM不能通過胎盤屏障、血腦屏障第四十四頁，共72頁。TP-IgM實驗室檢查方法TP-IgM檢測方法：ELISA、FTA-ABS、WB等。ELISA：適用批量樣本檢測，不能區(qū)分特異性抗體條帶。敏感性和特異性較低FTA-ABS：適用單個樣本檢測，19S-IgM-FTA-ABS試驗特異性

高，但操作費時費力，需要熒光顯微鏡。WB：適用單個樣本檢測，可區(qū)分特異性抗原條帶

（45/47KD、17KD、15/15.5KD），特異性、敏感

性較其他方法高，但實驗室要求條件高。以上方法目前均無商業(yè)試劑盒導致臨床應用受限第四十五頁，共72頁?；?：陽性患2：陰性對照條WB（TP-IgM）第四十六頁，共72頁。

梅毒螺旋體IgM抗體

對于神經梅毒的診斷意義病例：神經梅毒21例，其它梅毒28例，非梅毒28例。方法：ELISA-IgM檢測CSF結果：

結論：CSF-Tp-IgM檢測有助于神經梅毒診斷陰性不能排除神經梅毒

施辛等，中國皮膚性病學雜志，2002，16（6）376第四十七頁，共72頁。項目IgM+IgM-VDRL+、TPPA+171VDRL-、TPPA+25VDRL-、TPPA-23

47例懷疑神經梅毒患者CSFIgM檢測結果（WB）

廣東省皮膚病醫(yī)院黃進梅等，2010

CSF-Tp-IgM檢測特異性較高，但同樣不夠敏感第四十八頁，共72頁。腦脊液TPHA指數TPHA指數的計算公式：

腦脊液TPHA滴度×血白蛋白/腦脊液白蛋白×1000Luger等認為腦脊液TPHA指數大于100對診斷神經梅毒有幫助，腦脊液TPHA指數診斷神經梅毒的特異性為100%，敏感性為98.3%。LugerAF,IntJSTDAIDS,2000,11:224-234.第四十九頁，共72頁。其他CNS檢測方法

檢測腦脊液中的B淋巴細胞計數檢測某些神經鞘內產生的抗梅毒螺旋體IgM及IgGPCR或反轉錄RT-PCR檢測腦脊液中的梅毒螺旋體等

以上方法用于診斷神經梅毒均缺乏足夠的依據第五十頁，共72頁。影像學檢查

CNS影像學檢查對診斷神經梅毒無特異性，

但對判斷神經梅毒的預后可能有幫助第五十一頁，共72頁。小結CSFVDRL是唯一認可的可以用于診斷神經梅毒的標準試驗：特異性很高，但不夠敏感（假陰性25-30%）。CSF的FTA－ABS試驗陰性可基本排除神經梅毒：FTA－ABS對神經梅毒診斷的敏感性高，特異性差，CSF-Tp-IgM檢測特異性較高，但同樣不夠敏感CSF-RPR比VDRL的假陰性高，在無條件進行VDRL的情況下，CSF-RPR可以考慮替代。第五十二頁，共72頁。

神經梅毒的診斷沒有金標準，需要結合各種資料綜合判斷

第五十三頁，共72頁。血清學試驗陽性CSF白細胞>10/mm3CSF蛋白質異常(>500mg/L)CSFVDRL陽性（有或無臨床表現）CSFFTA-ABS陰性可基本排除神經梅毒。確診需要上述幾項檢查的結合

CDC.Sexuallytransmitteddiseasestreatmentguidelines,2010.MMWR,2010，59(RR12):26-38

SexuallyTransmittedDiseasesTreatmentGuidelines,2010(美國)第五十四頁，共72頁。神經梅毒的實驗室診斷2008—歐洲

梅毒螺旋體血清學試驗陽性腦脊液TPHA和(或)FTA-ABS試驗陽性

CSF白細胞計數>5-10x106/L或CSFVDRL/RPR試驗陽性補充說明：僅腦脊液TPHA和(或)FTA-ABS試驗陽性不能確診神經梅毒，但陰性可以排除神經梅毒；以上這個標準可能不適用HIV感染者。

FrenchP，etal.IUSTI:2008Europeanguidelinesonthemanagementofsyphilis.IntJSTDAIDS.2009,20:300-309第五十五頁，共72頁。

英國2008年梅毒工作組第五十六頁，共72頁。神經梅毒的實驗室診斷-中國梅毒螺旋體抗原血清學陽性試驗非梅毒螺旋體抗原血清學試驗陽性腦脊液：白細胞>10/mm3，蛋白量>500mg/L,且無其他引起這些異常的原因。腦脊液VDRL或FTA-ABS試驗陽性。無條件做后兩項試驗時，可行RPR和TPPA試驗。王千秋,張國成.性傳播疾病臨床診療指南.上海:上?？茖W技術出版社,2007:4-5

第五十七頁，共72頁。鑒別診斷癲癇腦血管病顱內占位性病變脊髓病變阿爾茨海默病(alzheimerdisease)腦炎精神科疾病幾乎要與所有神經科疾病和部分精神疾病進行鑒別第五十八頁，共72頁。HIV感染與神經梅毒HIV感染可改變梅毒的自然病程，合并HIV感染的早期梅毒患者更易侵犯神經系統(tǒng)和眼，且病情進展快。HIV(+)梅毒患者中，神經梅毒發(fā)生率（23．5％）高于HIV(一)梅毒患者中神經梅毒的發(fā)生率（約10％）。LynnWAetal．LancetInfectDis，2004，4(7)：456—466第五十九頁，共72頁。

HIV感染與神經梅毒當HIV(+)梅毒患者外周血cD4+細胞計數低于350時，CNS受累的風險提高了3倍。在HIV(+)梅毒患者中，血清RPR滴度≥1：32，并且外周血cD4+細胞計數≤350／時，神經梅毒發(fā)生率是沒有這兩個表現者的18．6倍。MnomGRetal．Infectiousdiseases2ndedition)[M]．2004．807—816．MarraCM，MaxwellCL，JInfectDis，2004，189(3)：369—376．第六十頁，共72頁。并發(fā)HIV感染時神經梅毒的診斷更為復雜原因：在CD4細胞還未下降時,HIV感染本身可使腦脊液中的淋巴細胞和蛋白質增高在CD4細胞極低時,即使是并發(fā)神經梅毒,腦脊液中的淋巴細胞和蛋白質也可表現為正常HIV感染本身可引起神經系統(tǒng)損害第六十一頁，共72頁。神經梅毒CSFCXCL13升高，有癥狀梅毒患者血清CXCL13顯著升高。CXCL是趨化因子家族成員之一，主要由次級淋巴組織，淋巴結和樹突細胞分泌，在腦脊液B淋巴細胞的遷移和歸巢中起重要作用。MarraCMetal.STD2010;37:283-7HIV感染與神經梅毒第六十二頁，共72頁。神經梅毒CSFCXCL13顯著升高，有癥狀梅毒患者血清CXCL13顯著升高第六十三頁，共72頁。與CSF-VDRL比較，CXCL13的敏感性和特異性敏感性特異性CSFCXCL13≥10pg