認(rèn)識碳青霉烯類抗生素-新品-比阿培南

碳青霉烯類抗生素亞胺培南、美羅培南、比阿培南(新)溫建東2014年9月2日撰寫完成時(shí)間：20140902第一頁，共42頁。主要內(nèi)容碳青霉烯類抗生素發(fā)展史碳青霉烯的作用機(jī)理細(xì)菌的耐藥機(jī)制亞胺培南、美羅培南、比阿培南的區(qū)別第二頁，共42頁。碳青霉烯類抗生素發(fā)展史第三頁，共42頁。碳青酶烯的發(fā)展史

Thienamycin硫霉素(1976)

(Streptomycescattleya鏈霉菌)第四頁，共42頁。

Imipenem亞胺培南(n-formimidoyl)(1977)1985

(derivativeofthienamycin硫霉素的衍生物)Meropenem美羅培南(1984)1994Ertapenem(1989)2002Panipenem（帕尼培南）(1994，Japan)Biapenem（比阿培南）（2002，Japan）Doripenem（多尼培南）（Japan）BMS-181139碳青霉烯的發(fā)展史

（靜脈給藥）第五頁，共42頁。目前在中國上市的碳青霉烯第一代：

亞胺培南/西司他丁，商品名泰能，

1985年首次在美國上市，美國默沙東開發(fā)帕尼培南/倍他米隆，商品名克倍寧，

1994年首次在日本上市，日本三共開發(fā)第二代：

美羅培南，商品名美平，

1994年首次在意大利上市，日本住友開發(fā)，

國產(chǎn)的為深圳海濱生產(chǎn)的倍能比阿培南，

2002年首次在日本上市，日本明治，

國產(chǎn)的有兩家，一家為天冊，另一家為先聲的安信第六頁，共42頁。母核結(jié)構(gòu)碳青霉烯類、青霉素類與頭孢類母核的比較吡咯環(huán)

（bǐluò）噻唑環(huán)

（sāizuò）噻嗪環(huán)（saìqín）碳青霉烯類青霉素類頭孢類第七頁，共42頁。碳青霉烯類的母核結(jié)構(gòu)與青霉素類的青霉環(huán)相似，不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子為碳所替代，C2與C3之間存在不飽和雙鍵;其6-位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象。研究證明，正是這個(gè)構(gòu)型特殊的基團(tuán)，使該類化合物與通常青霉烯的順式構(gòu)象顯著不同，具有超廣譜的、極強(qiáng)的抗菌活性，以及對β－內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性。對頭孢菌素耐藥菌仍可發(fā)揮優(yōu)良抗菌作用。

第八頁，共42頁。側(cè)鏈取代基對抗菌活性的影響：X為H原子時(shí)，藥物容易被腎脫氫肽酶DHP-1降解，降解后產(chǎn)生腎毒性；X為1β-甲基增加藥物對DHP-1的穩(wěn)定性，降低了腎臟的水解,從而降低腎毒性R位影響藥物的神經(jīng)毒性和抗G-的活性。R堿性越強(qiáng)，神經(jīng)毒性越強(qiáng)，R堿性越弱，神經(jīng)毒性越弱，抗G-菌活性越強(qiáng)第九頁，共42頁。如何區(qū)分一代和二代碳青霉烯？亞胺培南帕尼培南美羅培南比阿培南第一代碳青霉烯,無1-beta甲基第二代碳青霉烯增加1-beta甲基第十頁，共42頁。不同碳青霉烯類結(jié)構(gòu)比較第十一頁，共42頁。第十二頁，共42頁。碳青霉烯類的作用機(jī)理第十三頁，共42頁。作用機(jī)理與細(xì)菌細(xì)胞壁內(nèi)膜的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的合成，是細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，導(dǎo)致細(xì)菌膨脹、溶解、死亡。人類細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，

β內(nèi)酰胺藥對人體毒性極小。青霉素對大腸桿菌的作用

第十四頁，共42頁。抗生素與內(nèi)毒素釋放內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌細(xì)胞外膜上的類脂多糖成分（lipopolysacchaide,LPS)，是革蘭氏陰性菌的主要抗原性及致病成分。第十五頁，共42頁。全身炎性反應(yīng)綜合癥（SIRS）

內(nèi)毒素（LPS釋放）膿毒血癥（SEPSIS）多器官功能障礙綜合癥（MODS）G-革蘭氏陰性菌感染抗生素第十六頁，共42頁。大腸桿菌的形態(tài)與PBPs的關(guān)系PBP-1a/1b細(xì)菌的延伸，細(xì)菌的快速死亡和裂解

PBP-2PBP-3維持細(xì)菌形態(tài)和形成中隔PBP-2形成圓形、易破裂的原生質(zhì)細(xì)菌PBP-3形成細(xì)絲狀（絲狀體）細(xì)菌第十七頁，共42頁?？股貙BPs的選擇性親和力---

內(nèi)毒素/細(xì)胞因子的釋放第十八頁，共42頁。亞胺培南對PBP2親和力較強(qiáng)，因而內(nèi)毒素釋放最低。比阿培南主要與PBP1，2和4結(jié)合，導(dǎo)致球狀體生成,因而內(nèi)毒素釋放量低。美羅培南由于對PBP3選擇性較高導(dǎo)致絲狀體生成,釋放高水平內(nèi)毒素?？股貙BPs的選擇性親和力---

內(nèi)毒素/細(xì)胞因子的釋放內(nèi)毒素釋放水平：亞胺培南<比阿培南<美羅培南第十九頁，共42頁。

AntibioticMolwta

PermeabilitycoefficientPz

＊10-6cm/s)bat50M

抗生素分子量滲透系數(shù)實(shí)驗(yàn)編號比阿培南3502.03+0.453帕尼培南3390.81+0.203美羅培南3840.85+0.213亞胺培南2992.33+0.334頭孢他啶5470.40+0.103比阿培南對銅綠假單胞菌外膜滲透速度更快JInfectChemother(1999)5:168-170比阿培南=亞胺培南>美羅培南=帕尼培南>頭孢他啶第二十頁，共42頁。起效更快，初始?xì)⒕芰?qiáng)于美羅培南濃度在20uM下，對于銅綠假單胞菌PAO1株，在最初的一個(gè)小時(shí)內(nèi)，比阿培南使活菌數(shù)降低超過2個(gè)log，而美羅培南活菌數(shù)數(shù)量降低少于0.5log。圖:碳青霉烯類和頭孢類對銅綠假單胞菌PAO1初始?xì)⒕钚员容^日本化學(xué)療法學(xué)會雑誌2005，JANE,(53),1~4第二十一頁，共42頁。與亞胺、美羅培南相比，比阿培南受接種效應(yīng)影響更小幾種碳青霉烯治療銅綠假單胞菌TH-4665感染的小鼠肺炎模型接種效應(yīng)影響比較A:接種量(LogCFU/lung):5.83(感染后2小時(shí)),比阿培南與對照組比較*P<0.05B:接種量(LogCFU/lung):6.84(感染后2小時(shí)),比阿培南不受接種影響,與亞胺培南,美羅培南比較有顯著差異**P<0.05日本化學(xué)療法學(xué)會雑誌JUNE2004,304-309第二十二頁，共42頁。什么叫接種效應(yīng)105CFU/ml相當(dāng)于輕中度感染107

CFU/ml相當(dāng)于重度感染第二十三頁，共42頁。什么叫接種效應(yīng)“接種效應(yīng)小”對臨床有什么意義？

抗菌藥物對某一細(xì)菌的MIC隨細(xì)菌的接種數(shù)量增加而明顯升高的現(xiàn)象稱為接種效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)室里，常用濃度為105CFU/ml的接種物進(jìn)行微生物液體培養(yǎng)基測定。但是臨床中，菌血癥患者體內(nèi)的病菌濃度一般為103–104CFU/ml，組織感染的病菌濃度為105–107CFU/ml，腦膜炎的病菌濃度為107–108CFU/ml。嚴(yán)重感染時(shí)體內(nèi)的菌量較多，接種物效應(yīng)明顯的抗生素臨床療效可能受到影響，所以三、四代頭孢對產(chǎn)ESBL細(xì)菌即使體外敏感，體內(nèi)治療感染的療效可能不太可靠第二十四頁，共42頁。耐藥機(jī)制第二十五頁，共42頁?？咕VMRSA、屎腸球菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌碳青霉烯類G+G-需氧菌厭氧菌產(chǎn)ESBLs酶產(chǎn)AmpC酶同時(shí)弱第二十六頁，共42頁。臨床常見的細(xì)菌：G+金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌凝固酶陰性葡萄球菌鏈球菌屬肺炎鏈球菌腸球菌屬等G-銅綠假單胞菌不動桿菌屬大腸埃希氏菌腸桿菌屬克雷白氏菌屬流感嗜血桿菌厭氧菌脆弱擬桿菌屬消化鏈球菌屬酸桿菌屬產(chǎn)氣莢膜梭菌卟啉單胞菌屬艱難梭菌普氏菌屬等分為三類：革蘭氏陰性菌（G-),革蘭氏陽性菌（G+)、厭氧菌第二十七頁，共42頁?？咕芰Ρ容^G+亞胺培南>帕尼培南>厄他培南>美羅培南G-比阿培南>美羅培南>厄他培南>帕尼培南>亞胺培南

銅綠假單胞菌：多尼培南>比阿培南>美羅培南>亞胺培南

厭氧菌：比阿培南>美羅培南>亞胺培南厄他培南對產(chǎn)ESBL和AmpC腸桿菌作用最強(qiáng)泰吡培南酯抗MRSA最強(qiáng)

第二十八頁，共42頁。2006~2007Mohnarin報(bào)告:革蘭陰性菌分布革蘭陰性菌中分離量前4位分別是：大腸埃希氏菌（28.0%）---簡稱“大腸”銅綠假單胞菌（18.3%）---又稱“綠膿桿菌”肺炎克雷伯菌（14.1%）---簡稱“肺克”鮑曼不動桿菌（10.2%）---簡稱“鮑曼”2006-2007年度衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測（Mohnarin）報(bào)告。2007年8月臨床細(xì)菌感染中60%以上的是G-，僅40%的是G+第二十九頁，共42頁。

腸桿菌科細(xì)菌對三種碳青霉烯的敏感性中國抗感染化療雜志2002年3月30日第二卷第一期(3051)(357)(2118)(208)(1143)(22)第三十頁，共42頁。

非發(fā)酵革蘭陰性桿菌對三種碳青霉烯的敏感性中國抗感染化療雜志2002年3月30日第二卷第一期(1790)(169)(1365)(142)(323)第三十一頁，共42頁。銅綠假單胞菌的問題院內(nèi)獲得性呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的首位病因引起的菌血癥死亡率70%所有廣譜抗菌素對其耐藥已升高至20~37%第三十二頁，共42頁。耐藥機(jī)制孔道丟失

俗稱細(xì)菌“穿衣服”了，藥物進(jìn)不去產(chǎn)生外排泵

將進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)的藥物又泵到體外產(chǎn)生碳青霉烯酶

產(chǎn)酶后，將藥物分解了第三十三頁，共42頁。

AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.比阿培南和美羅培南由此進(jìn)入美羅培南被泵出細(xì)胞外，但比阿培南不受影響主動泵出系統(tǒng)流出通道(OprM)外膜胞漿周圍間隙連接脂蛋白(MexA)胞漿膜流出泵系統(tǒng)

(MexB)膜孔蛋白

比阿培南不受外排系統(tǒng)過表達(dá)的影響,更低耐藥外排泵MexAB-OprM過表達(dá)：第三十四頁，共42頁。交叉耐藥的機(jī)制：假單胞菌屬M(fèi)exAB-OprM主動泵出系統(tǒng)可以產(chǎn)生對美羅培南的耐藥：主動泵出是最常見的耐藥機(jī)制喹諾酮誘導(dǎo)的外排泵表達(dá)會導(dǎo)致細(xì)菌對美羅培南交叉耐藥，因此使用過喹諾酮類藥物的重癥感染病人加用美羅培南時(shí)要謹(jǐn)慎，但是比阿培南不受此影響美羅培南自身也會激活外排泵系統(tǒng),進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)菌對其他藥物耐藥，如氟喹諾酮、青霉素、頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯和磺胺亞胺培南對假單胞菌屬敏感性較低，已不作推薦KohlerTetal.ClinMicrobiolInfect2001;7(Suppl5):7-10.LivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.第三十五頁，共42頁。亞胺培南、美羅培南、比阿培南的區(qū)別第三十六頁，共42頁。三者的區(qū)別亞胺培南美羅培南比阿培南區(qū)分第一代第二代第二代敏感菌側(cè)重方面G+

G-；銅綠假單胞菌不動桿菌屬G-；銅綠假單胞菌不動桿菌屬；厭氧菌內(nèi)毒素影響最輕容易輕微起效時(shí)間

（滲透速度）很快一般很快腎毒性有低無神經(jīng)毒性有輕微幾乎沒有接種效應(yīng)輕微中等最小最大日用量4g（1gq6h）6g（2gq8h）1.2gbid第三十七頁，共42頁。全球第一個(gè)上市，第一代碳青霉烯產(chǎn)品優(yōu)勢：成功的在醫(yī)生心目中建立了重癥感染時(shí)重錘猛擊的概念，臨床應(yīng)用超過15年，醫(yī)生使用經(jīng)驗(yàn)豐富。

產(chǎn)品弱勢：

1、由于是第一代碳青霉烯，對腎脫氫肽酶不穩(wěn)定，需要復(fù)方使用，跟其它碳青