外用制劑藥物動(dòng)力學(xué)-周麗玲

研究目的尋找經(jīng)皮、粘膜等中藥外用新型釋藥系統(tǒng)藥物動(dòng)力學(xué)研究方法驗(yàn)證“內(nèi)病外治”、“引經(jīng)報(bào)使”等中醫(yī)藥理論

設(shè)想的提出源于上世紀(jì)政府部門關(guān)于經(jīng)皮吸收項(xiàng)目的支持，本世紀(jì)國(guó)家自然科學(xué)基金的資助。第一頁(yè)，共24頁(yè)。中藥制劑藥動(dòng)學(xué)研究現(xiàn)狀普通制劑經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)研究方法通過吸收進(jìn)入體循環(huán)，以血液為橋梁將藥物均衡分布于全身，進(jìn)入微觀組織發(fā)揮療效，因此，可以應(yīng)用血藥濃度與時(shí)間關(guān)系推測(cè)藥物效應(yīng)的變化趨勢(shì)。新型釋藥系統(tǒng)亦多用經(jīng)典法

第二頁(yè)，共24頁(yè)。經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)方法的不足血藥濃度無法準(zhǔn)確反映制劑中藥物在效應(yīng)器官和組織的經(jīng)時(shí)變化，不能適應(yīng)所有新型釋藥系統(tǒng)作用的特點(diǎn)。

靶向藥物高度集中或指向靶區(qū)脈沖強(qiáng)調(diào)tp（cp）與發(fā)病的一致性生物調(diào)控控制疾病所致物質(zhì)的濃度

第三頁(yè)，共24頁(yè)。新型釋藥系統(tǒng)的特殊性具有深刻的藥動(dòng)學(xué)本質(zhì)作用特點(diǎn)重在局部組織體內(nèi)評(píng)價(jià)需要新型的藥動(dòng)學(xué)研究手段

·生理模型藥動(dòng)學(xué)

·局部藥動(dòng)學(xué)第四頁(yè)，共24頁(yè)。生理模型藥動(dòng)學(xué)（PBPK）

三者之間建立的數(shù)學(xué)關(guān)系模型可用于組織和器官的藥動(dòng)學(xué)研究△模擬和求解困難，需要大型計(jì)算機(jī)、大量的人體數(shù)據(jù)，一般難以獲得。

藥物的體內(nèi)過程機(jī)體的解剖學(xué)特性生理生化參數(shù)第五頁(yè)，共24頁(yè)。局部藥動(dòng)學(xué)藥理效應(yīng)部位即靶部位的藥動(dòng)學(xué)研究局部組織（病灶）藥物“量-時(shí)”動(dòng)態(tài)變化

藥物作用途徑局部組織青藤堿祛風(fēng)止痛經(jīng)皮關(guān)節(jié)腔黃楊寧活血祛瘀經(jīng)皮心臟川芎嗪開竅醒腦粘膜腦部第六頁(yè)，共24頁(yè)。局部藥動(dòng)學(xué)研究的實(shí)施靶組織活體、實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)取樣采集游離藥物濃度，與藥效相關(guān)性好與分析儀器聯(lián)用實(shí)現(xiàn)在線檢測(cè)高通量、高靈敏度分析依賴于微透析采樣技術(shù)第七頁(yè)，共24頁(yè)。微透析技術(shù)原理第八頁(yè)，共24頁(yè)。微透析技術(shù)原理灌流液半透膜細(xì)胞外液第九頁(yè)，共24頁(yè)。青藤堿經(jīng)皮給藥藥動(dòng)學(xué)研究微透析探針植入藥動(dòng)學(xué)研究經(jīng)皮給藥關(guān)節(jié)藥-時(shí)曲線灌胃給藥關(guān)節(jié)藥-時(shí)曲線第十頁(yè)，共24頁(yè)。黃楊寧經(jīng)皮給藥藥動(dòng)學(xué)研究微透析探針的植入藥動(dòng)學(xué)研究經(jīng)皮給藥皮下藥-時(shí)曲線經(jīng)皮給藥心肌藥-時(shí)曲線第十一頁(yè)，共24頁(yè)。川芎嗪粘膜給藥藥動(dòng)學(xué)研究微透析探針的植入藥動(dòng)學(xué)研究粘膜給藥藥-時(shí)曲線粘膜給藥腦藥-時(shí)曲線第十二頁(yè)，共24頁(yè)。藥物動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)（PK-PD）藥效動(dòng)力學(xué)研究制劑中藥物對(duì)機(jī)體作用隨時(shí)間變化的規(guī)律藥物動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)綜合研究藥物動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)過程，通過整體、局部藥物動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)研究闡明“時(shí)-量-效”關(guān)系。第十三頁(yè)，共24頁(yè)。青藤堿經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的PK-PD研究采樣部位：血液；給藥途徑：經(jīng)皮及口服PK指標(biāo)：青藤堿血藥濃度PD指標(biāo)：炎癥因子IL-1、NO、PGE-2、TNF-αPK-PD結(jié)合類型：整體藥動(dòng)學(xué)與整體藥效學(xué)的PK-PD擬合第十四頁(yè)，共24頁(yè)。IL-1NOPGE-2TNF-α青藤堿口服給藥PK-PD擬合圖NOIL-1青藤堿經(jīng)皮給藥PK-PD擬合圖PGE-2TNF-α第十五頁(yè)，共24頁(yè)。青藤堿經(jīng)皮給藥PK-PD研究PGENOIL-1TNF-α第十六頁(yè)，共24頁(yè)。黃楊寧經(jīng)皮給藥PK-PD研究采樣部位：心??；給藥途徑：經(jīng)皮給藥PK指標(biāo)：環(huán)維黃楊星D心肌濃度PD指標(biāo)：心肌酶，LDH（磷酸肌酸激酶）、CK（乳酸脫氫酶）、MDA（丙二醛）PK-PD結(jié)合類型：局部藥動(dòng)學(xué)與整體藥效學(xué)的PK-PD擬合第十七頁(yè)，共24頁(yè)。環(huán)維黃楊星D經(jīng)皮給藥PK-PD研究MDACKLDH第十八頁(yè)，共24頁(yè)。川芎嗪鼻粘膜給藥PK-PD研究采樣部位：腦組織；給藥途徑：鼻粘膜給藥PK指標(biāo)：川芎嗪腦組織濃度PD指標(biāo)：Glu(谷氨酸)、Asp(天門冬氨酸)、甘氨酸(Gly)、?；撬?Tau)和γ-氨基丁酸(GABA)PK-PD結(jié)合類型：局部藥動(dòng)學(xué)與局部藥效學(xué)的PK-PD擬合第十九頁(yè)，共24頁(yè)。川芎嗪鼻粘膜給藥腦PK-PD研究GABATauGluASP第二十頁(yè)，共24頁(yè)。藥物濃度-藥理效應(yīng)（C-E）圖顯示：藥理效應(yīng)滯后于血藥濃度藥理效應(yīng)可隨藥物濃度的上升而增強(qiáng)（逆時(shí)針）亦可隨藥物濃度的下降而增強(qiáng)（順時(shí)針）第二十一頁(yè)，共24頁(yè)。通過引入微透析技術(shù)實(shí)施的局部藥動(dòng)學(xué)結(jié)合PK-PD研究，驗(yàn)證、闡釋了“內(nèi)病外治”、“引經(jīng)報(bào)使”等中醫(yī)藥理論，并為經(jīng)皮、粘膜、靶向釋藥系統(tǒng)建立了藥物動(dòng)力學(xué)研究的新方法。第二十二頁(yè)，共24頁(yè)。中藥新型外用制劑藥動(dòng)學(xué)研究展望加強(qiáng)局