性研究證據(jù)設(shè)計和評價1

內(nèi)容一、防治性研究在臨床實(shí)踐中的重要性

（為什么要做）二、臨床防治研究常用設(shè)計方案（怎么做）三、臨床防治研究證據(jù)的評價

（如何鑒閱文獻(xiàn)）第一頁，共62頁。一、防治性研究在臨床實(shí)踐中的重要性第二頁，共62頁。1.是醫(yī)生選擇治療藥物（方案）的依據(jù)不是依據(jù)利益、廣告、媒體等的宣傳也不是動物實(shí)驗(yàn)、邏輯推理。一、防治性研究在臨床實(shí)踐中的重要性上級醫(yī)生指示個人經(jīng)驗(yàn)

教科書專著期刊文獻(xiàn)好的臨床研究第三頁，共62頁。4實(shí)例：胃冰凍治療胃潰瘍1962年美國明尼蘇達(dá)醫(yī)學(xué)院Wagensteen教授動物實(shí)驗(yàn):胃冷凍在-5～-10℃可減少胃酸分泌，相當(dāng)于胃切除術(shù)。24名自愿者胃冰凍治療，癥狀改善，潰瘍愈合肯定胃冰凍療法，學(xué)術(shù)會議上報告制造胃冰凍機(jī)2500臺，治療上萬例病人。最終該方法被否定。第四頁，共62頁。5實(shí)例：頸內(nèi)動脈阻塞旁路手術(shù)頸內(nèi)動脈阻塞腦梗死腦卒中臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)：手術(shù)與藥物治療相比，兩組5年后的病死率和腦卒中的發(fā)生率相同，接受手術(shù)治療者死亡更早。旁路手術(shù)并沒有為病人帶來什么好處。改善供血，減輕患者的癥狀技術(shù)上——可行的生理學(xué)——似乎有明顯的治療價值旁路手術(shù)第五頁，共62頁。2.現(xiàn)行臨床采用的治療藥物（方法）是否均有效？無害？需要進(jìn)一步評價。美國曾對2000種藥物療效調(diào)查，5%確實(shí)有效，15%有一般療效，80%基本無效。我國每年各級醫(yī)院住院病人有19.2萬人死于藥物不良反應(yīng)，目前因藥物反應(yīng)住院250萬，20萬人死于吃錯藥。第六頁，共62頁。7實(shí)例：反應(yīng)?！睘?zāi)難20世紀(jì)50年代，新藥“反應(yīng)?！薄芸刂迫焉锲诰窬o張，防止孕婦惡心，有安眠作用1957年首次被用處方1960年很多新生兒四肢縮短和其他畸形追蹤原因——孕婦服用了“反應(yīng)?！?961年被禁用，約8000名嬰兒受害

第七頁，共62頁。3.新藥（方法）應(yīng)用于臨床前需經(jīng)過嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)

一種新藥的批量生產(chǎn)，投放市場，按國家醫(yī)藥管理局規(guī)定，除了規(guī)定動物實(shí)驗(yàn)、毒理試驗(yàn)外，還須按規(guī)定進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)。第八頁，共62頁。4.防治問題及防治性研究是臨床中最活躍部分，提高治療性研究的科研設(shè)計水平有助于提高臨床治療水平。藥物治療：包括多種藥物聯(lián)合的治療方案；介入治療：放射、超聲、內(nèi)鏡等；外科手術(shù)：康復(fù)措施：多種治療聯(lián)合的治療方案：如腫瘤放化療等；特定形式的治療單元的評價：冠心病監(jiān)護(hù)病房的作用、特殊護(hù)理措施等第九頁，共62頁。二、臨床防治研究常用設(shè)計方案第十頁，共62頁。2023/4/311

臨床防治研究常用的設(shè)計方法（設(shè)計方案類型）類型型亞型論證強(qiáng)度研究者主動控制試驗(yàn)措施及致病因素Ⅰ

1.RCT∶隨機(jī)對照試驗(yàn)2.Q-RCT半隨機(jī)對照試驗(yàn)3.自身前后對照試驗(yàn)4.交叉試驗(yàn)5.非隨機(jī)對照試驗(yàn)Nor-RCT6.序貫試驗(yàn)強(qiáng)

研究者不能主動控制試驗(yàn)措施或致病因素ⅡⅢⅣ7.隊列研究

8.病例對照研究9.橫斷面研究10.敘述性研究、專家評論中

弱

低第十一頁，共62頁。2023/4/312設(shè)計方案的選擇原則：

根據(jù)研究的目的和條件，選擇合適的設(shè)計方案。盡量選擇論證強(qiáng)度高的設(shè)計方案類型，保證研究結(jié)果是真實(shí)可靠的。要兼顧科學(xué)性和可行性。所選的研究方案在研究條件、對象來源、人力、財力和物力等要有所保障。第十二頁，共62頁。（一）隨機(jī)對照試驗(yàn)隨機(jī)對照試驗(yàn)(RandomizedControlledTrial,RCT)是將合格的研究對象，按照隨機(jī)分組的原則分成試驗(yàn)組與對照組，試驗(yàn)組給予干預(yù)措施，對照組給予對照措施，經(jīng)過一段時間的前瞻性觀察，對比分析兩組的結(jié)果確定干預(yù)措施是否有效的一種前瞻性研究方法。特點(diǎn)：隨機(jī)、對照、前瞻、干預(yù)第十三頁，共62頁。隨機(jī)對照試驗(yàn)(RandomizedControlledTrial,RCT)設(shè)計模式：開始隨機(jī)分配研究人群試驗(yàn)組對照組疾病/結(jié)果-疾病/結(jié)果+疾病/結(jié)果+疾病/結(jié)果-現(xiàn)在測量對比結(jié)果將來R研究指向盲法實(shí)施措施

論證強(qiáng)度高，是臨床研究的金標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計方案。第十四頁，共62頁。RCT設(shè)計要點(diǎn)醫(yī)德與倫理問題1.研究對象2.樣本含量3.隨機(jī)化分組4.措施及療效的指標(biāo)5.隨訪和資料收集6.結(jié)果分析和解釋第十五頁，共62頁。2023/4/316醫(yī)德與倫理學(xué)原則尊重原則：尊重研究對象的自主權(quán)、知情同意權(quán)、個人隱私權(quán)和保密權(quán)《紐倫堡法典》《赫爾辛基宣言Ⅱ》《流行病學(xué)研究倫理審查的國際準(zhǔn)則》《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究的國際倫理準(zhǔn)則》《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》《涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》……第十六頁，共62頁。RCT設(shè)計要點(diǎn)來源二：以社區(qū)為基礎(chǔ)的研究對象來源一：以醫(yī)院為基礎(chǔ)的研究對象門診、住院病例1.研究對象2.樣本含量3.隨機(jī)化分組4.措施及療效的指標(biāo)5.隨訪和資料收集6.結(jié)果分析和解釋優(yōu)點(diǎn)：易獲得；省費(fèi)用；依從性好缺點(diǎn)：選擇偏倚（多醫(yī)院協(xié)作）優(yōu)點(diǎn)：代表性好缺點(diǎn)：不易獲得；依從性差第十七頁，共62頁。RCT設(shè)計要點(diǎn)1.研究對象2.樣本含量3.隨機(jī)化分組4.措施及療效的指標(biāo)5.隨訪和資料收集6.結(jié)果分析和解釋注意：

1.病例的診斷：明確、統(tǒng)一！

2.患者知情同意！

3.明確的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

如：研究對象的年齡、性別；病例是否有嚴(yán)重合并癥、并發(fā)癥等；對治療是否有禁忌、過敏者；病例患是否有其他影響療效的疾病時；是否具有法律能力或受到限制；妊娠或哺乳病人；病人依從性？病人是否愿意參加臨床試驗(yàn)等…..第十八頁，共62頁。2023/4/319排除不符合標(biāo)準(zhǔn)者排除不愿意參加者排除不合作者RCT的研究人群是高度選擇的人群失訪或其他原因退出一般人群研究人群第十九頁，共62頁。RCT設(shè)計要點(diǎn)6.結(jié)果分析和解釋合適的樣本量，以能達(dá)到顯著性為目的。樣本量過大導(dǎo)致人力、物力、財力的浪費(fèi)。1.研究對象2.樣本含量3.隨機(jī)化分組4.措施及療效的指標(biāo)5.隨訪和資料收集樣本量影響因素：1.干預(yù)措施前后研究事件發(fā)生率；2.α值（即Ⅰ類錯誤的概率）；3.β值（即Ⅱ類錯誤的概率）；4.單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn)；5.研究對象分組的數(shù)量。6.治療方案7.失訪等第二十頁，共62頁。2023/4/321第二十一頁，共62頁。2023/4/322RCT設(shè)計要點(diǎn)6.結(jié)果分析和解釋樣本量估計方法：公式、軟件、查表估計或累積法1.研究對象2.樣本含量3.隨機(jī)化分組4.措施及療效的指標(biāo)5.隨訪和資料收集第二十二頁，共62頁。樣本量計算：計數(shù)資料樣本量計算：

p1：對照組發(fā)生率p2：試驗(yàn)組發(fā)生率p：（p1+p2）/2Zα:為α水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差Zβ：為1-β水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差N：為計算所得一個組的樣本大小第二十三頁，共62頁。

計量資料樣本量計算：

σ：為估計的標(biāo)準(zhǔn)差d：為兩組連續(xù)變量均值之差Zα、Zβ和N所示意義同上述計數(shù)資料的計算公式以上公式適用于N≥30時

第二十四頁，共62頁。2023/4/325RCT設(shè)計要點(diǎn)4.措施及療效的指標(biāo)1.研究對象2.樣本含量3.隨機(jī)化分組5.隨訪和資料收集6.結(jié)果分析和解釋目的：保證組間的可比性

試驗(yàn)組與對照組之間的一些非處理因素在兩組均衡分布,經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理無顯著性差異（P＞0.05或0.01）。也叫齊同對比。排除其它伴隨因素的混雜，保證對比結(jié)果的準(zhǔn)確與可靠。第二十五頁，共62頁。2023/4/326例：在十二指腸潰瘍的治療研究中，治療組94例，對照組l06例。影響療效的其他因素應(yīng)具有可比性兩組患者一般情況比較

治療組(n=94)對照組(n=106)Pn%n%性別男737879750.2680.605

女21222726年齡18-30181927261.7110.887

31-4035373836

41-5019202019

51-6015161312

61-7066.465.7

71-11.121.9嗜好吸煙495269653.4630.063

飲酒99.643.82.7580.097

飲茶424552490.3830.536第二十六頁，共62頁。RCT設(shè)計要點(diǎn)4.措施及療效的指標(biāo)1.研究對象2.樣本含量3.隨機(jī)化分組5.隨訪和資料收集6.結(jié)果分析和解釋目的：保證組間的可比性隨機(jī)化應(yīng)符合下列原則：1.患者進(jìn)入各組是在試驗(yàn)前就通過統(tǒng)計方法確定的，有清楚、可核查的操作過程2.醫(yī)生和病人事先不知道或決定病人將被分配到哪一組；3.醫(yī)生和病人不能從上一個入組病人推測出下一個病人將分配到哪一組。第二十七頁，共62頁。RCT設(shè)計要點(diǎn)1.研究對象2.樣本含量3.隨機(jī)化分組4.措施及療效的指標(biāo)5.隨訪和資料收集6.結(jié)果分析和解釋目的：保證組間的可比性方法：隨機(jī)數(shù)字表計算機(jī)隨機(jī)法（SAS軟件等）分層隨機(jī)法區(qū)組隨機(jī)法等

根據(jù)入院日期、生日、住院號等進(jìn)行分組是隨機(jī)分組？第二十八頁，共62頁。RCT設(shè)計要點(diǎn)1.研究對象2.樣本含量3.隨機(jī)化分組4.措施及療效的指標(biāo)5.隨訪和資料收集6.結(jié)果分析和解釋目的：保證組間的可比性方法：隨機(jī)數(shù)字表；計算機(jī)隨機(jī)法；分層隨機(jī)法區(qū)組隨機(jī)法等注意：分配隱藏方案中心控制分配方案藥房控制分配方案預(yù)先按順序編號、密封、不透光的信封計算機(jī)現(xiàn)場隨機(jī)第二十九頁，共62頁。2023/4/330RCT設(shè)計要點(diǎn)1.研究對象2.樣本含量3.隨機(jī)化分組4.措施及療效的指標(biāo)5.隨訪和資料收集6.結(jié)果分析和解釋注意：1.各組治療方案應(yīng)明確統(tǒng)一

明確規(guī)定治療藥物名、生產(chǎn)廠家、批號、劑型、劑量、給藥途徑、間隔等；第三十頁，共62頁。RCT設(shè)計要點(diǎn)1.研究對象2.樣本含量3.隨機(jī)化分組4.措施及療效的指標(biāo)5.隨訪和資料收集6.結(jié)果分析和解釋注意：1.各組治療方案應(yīng)明確統(tǒng)一2.安慰劑制備：外觀一致、給藥方法、劑量等3.療效等觀察指標(biāo)應(yīng)有客觀、明確的標(biāo)準(zhǔn)。提高病人依從性：方案簡單、副作用小，療程短，檢查次數(shù)盡量減少，避免損傷第三十一頁，共62頁。RCT設(shè)計要點(diǎn)4.措施及療效的指標(biāo)1.研究對象2.樣本含量3.隨機(jī)化分組5.隨訪和資料收集6.結(jié)果分析和解釋注意：1.避免沾染、干擾、霍桑效應(yīng)沾染：對照組接受試驗(yàn)組的措施干擾：試驗(yàn)組另外接受與試驗(yàn)類似效果的措施霍桑效應(yīng)：研究者對治療組格外關(guān)心，導(dǎo)致患者對療效產(chǎn)生的正向效應(yīng)。第三十二頁，共62頁。2023/4/333RCT設(shè)計要點(diǎn)4.措施及療效的指標(biāo)1.研究對象2.樣本含量3.隨機(jī)化分組5.隨訪和資料收集6.結(jié)果分析和解釋注意：1.避免沾染與干擾2.合理應(yīng)用盲法盲法：是減少或避免因主觀心理因素對實(shí)驗(yàn)造成的誤差的，得到客觀真實(shí)的結(jié)果重要方法。第三十三頁，共62頁。單盲(singleblind)設(shè)計者實(shí)施者數(shù)據(jù)分析者研究對象第三十四頁，共62頁。雙盲(doubleblind)設(shè)計者實(shí)施者數(shù)據(jù)分析者研究對象第三十五頁，共62頁。三盲(tripleblind)設(shè)計者實(shí)施者數(shù)據(jù)分析者研究對象第三十六頁，共62頁。開放試驗(yàn)(opentrial)不可能實(shí)現(xiàn)盲法外科手術(shù)鍛煉教育……設(shè)計者實(shí)施者數(shù)據(jù)分析者研究對象第三十七頁，共62頁。RCT設(shè)計要點(diǎn)4.措施及療效的指標(biāo)1.研究對象2.樣本含量3.隨機(jī)化分組5.隨訪和資料收集6.結(jié)果分析和解釋1.均衡性檢驗(yàn)：比較組間影響療效的基線資料是否可比。2.觀察指標(biāo)的統(tǒng)計描述防治措施療效和副作用大小評價指標(biāo)：相對危險度（RR）相對危險度減少（RRR）絕對危險度減少（ARR）需要處理的病人數(shù)（NNT）絕對危險度增加（ARI）相對危險度增加（RRI）致成危害需要的人數(shù)（NNH）第三十八頁，共62頁。RCT設(shè)計要點(diǎn)1.研究對象2.樣本含量3.隨機(jī)化分組4.措施及療效的指標(biāo)5.隨訪和資料收集6.結(jié)果分析和解釋1.均衡性檢驗(yàn)：比較組間影響療效的基線資料是否可比。2.觀察指標(biāo)的統(tǒng)計描述3.正確選擇統(tǒng)計分析方法和進(jìn)行統(tǒng)計推斷。4.退出病例的處理第三十九頁，共62頁。效力分析（efficacyanalysis，perprotocol,PP）:②與③比較：可能夸大試驗(yàn)效應(yīng)，低估不良事件的發(fā)生意向治療分析（intention-to-treatanalysis,ITT）：①+②與③+④比較：防止了違背方案、失訪而引起的偏倚實(shí)際治療分析（treatmentreceivedanalysis）:①+③與②+④比較：組間可比性破壞，可能擴(kuò)大療，低估不良反應(yīng)事件的發(fā)生。第四十頁，共62頁。《冠狀動脈旁路手術(shù)的隨機(jī)試驗(yàn)》分配至內(nèi)科分配至手術(shù)內(nèi)科手術(shù)手術(shù)內(nèi)科隨訪2年人數(shù)3235036926死亡人數(shù)272156分析數(shù)據(jù)集內(nèi)科治療手術(shù)治療P意向治療分析29/37321/3951.9050.168符合方案分析27/32315/3695.5710.018實(shí)際治療分析33/34917/4199.1160.003第四十一頁，共62頁。（二）半隨機(jī)對照試驗(yàn)（Q-RCT）設(shè)計方法與RCT相似，但病人按入院先后、病歷號、身份證號等依次分組，隨機(jī)方法較機(jī)械，易被破壞。雙盲試驗(yàn)的論證強(qiáng)度較高。TreatmentGroupControlGroupOutcomesOutcomesQ-randomizeStudyPopulation第四十二頁，共62頁。（三）非隨機(jī)對照試驗(yàn)（Non-RCT）試驗(yàn)組與對照組的分組不是隨機(jī)分組論證強(qiáng)度較低TreatmentGroupControlGroupOutcomesOutcomesNon-randomizeStudyPopulation第四十三頁，共62頁。（四）自身前后對照試驗(yàn)開始A結(jié)果+結(jié)果-洗脫期研究人群B結(jié)果+結(jié)果-主要用于慢性病、反復(fù)發(fā)作疾病。

第四十四頁，共62頁。自身前后對照試驗(yàn)的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：具有良好的可比性；研究對象的人數(shù)可減少一半。缺點(diǎn)：每一病例的研究期限延長一倍以上，病人的依從性易受影響。第四十五頁，共62頁。（五）交叉試驗(yàn)開始隨機(jī)分配AB結(jié)果-結(jié)果+結(jié)果+結(jié)果-洗脫期R研究人群AB結(jié)果+結(jié)果-結(jié)果+結(jié)果-隨機(jī)選擇方案研究指向第四十六頁，共62頁。交叉試驗(yàn)RCT的有關(guān)設(shè)計方法適用于交叉實(shí)驗(yàn)。兩個階段的實(shí)施方式、觀察指標(biāo)、判斷標(biāo)準(zhǔn)和研究時間均應(yīng)完全相同。保證兩個階段試驗(yàn)結(jié)果的可比性。洗脫期的長短，取決于所研究的治療方法。藥物療效的評價，一般洗脫期不短于該藥物的5個半衰期。結(jié)果統(tǒng)計分析應(yīng)用配對卡方檢驗(yàn)。第四十七頁，共62頁。三、臨床防治研究證據(jù)的評價第四十八頁，共62頁。臨床防治研究評價的內(nèi)容真實(shí)性：研究結(jié)果是否真實(shí)？重要性：結(jié)果是什么？適用性：結(jié)果是否有助于治療自己的病人？

第四十九頁，共62頁。1.證據(jù)的真實(shí)性評價（1）是否采用隨機(jī)的方法？是否隨機(jī)抽樣？具體的抽樣方法是否描述清楚？病人是否隨機(jī)分組？隨機(jī)分組的具體操作程序有無交待清楚？隨機(jī)方法隱匿？第五十頁，共62頁。1.證據(jù)的真實(shí)性評價（2）下結(jié)論時是否包括了所有進(jìn)入試驗(yàn)的病人？隨訪是否完整？是否報告未依從者及失訪的發(fā)生情況；是否詳細(xì)說明處理未依從及失訪的方法；是否討論失訪對試驗(yàn)結(jié)果的潛在影響；病人是否按隨機(jī)化分組進(jìn)行ITT分析?結(jié)論是否建立在意向處理分析的基礎(chǔ)上。第五十一頁，共62頁。1.證據(jù)的真實(shí)性評價（3）是否實(shí)施盲法？單盲雙盲三盲第五十二頁，共62頁。1.證據(jù)的真實(shí)性評價（4）治療開始時組間的可比性如何？除所考核的治療外，各組病人的其他治療是否相同——基線資料是否避免干擾和沾染。沾染∶對照組接受試驗(yàn)組的治療措施，縮小了兩組療效的差異，出現(xiàn)假陰性結(jié)果。干擾∶試驗(yàn)組另外接受與試驗(yàn)措施類似效果的治療，擴(kuò)大了兩組的差異，出現(xiàn)假陽性結(jié)果。第五十三頁，共62頁。干預(yù)措施的效果評價效應(yīng)指標(biāo)（臨床結(jié)局）：有效率、存活率、病死率、致殘率等。判斷結(jié)果的臨床意義。使用RR、RRR、ARR、NNT等指標(biāo)。效應(yīng)值的精確性如何？可信區(qū)間的大小？樣本量越大，可信區(qū)間越窄，研究結(jié)果越精確，觀察得到的療效值接近真正的療效。2.證據(jù)的重要性評價第五十四頁，共62頁。（1）相對危險度（relativerisk,RR）

RR<1治療組的措施能降低不良事件發(fā)生

RR>1治療組的措施將增加不良事件發(fā)生2.證據(jù)的重要性評價例10高血壓病人降壓治療的療效分析高血壓分型對照組CER(%)治療組EER(%)RRARR(%)RRR(%)NNT中度20120.608.040.013輕度1.50.90.600.640.0167實(shí)驗(yàn)組事件發(fā)生率第五十五頁，共62頁。（2）相對危險度減少（relativeriskreduction,RRR）2.證據(jù)的重要性評價例10高血壓病人降壓治療的療效分析高血壓分型對照組CER(%)治療組EER(%)RRRRR(%)ARR(%)NNT