疾病防治性研究與評價

疾病防治性研究與評價

精選課件臨床醫(yī)學的基本目標：治療已經(jīng)發(fā)生的疾病預防疾病的發(fā)生。防治性研究是臨床醫(yī)學研究中最為活躍的一個課題，也是問題最多、困難較大的領域。精選課件一、臨床防治性研究的重要性1、正反兩方面的經(jīng)驗和教訓；2、隨著大量新的防治手段出現(xiàn)，對治療的安全性應有足夠的認識；3、臨床治療本身的復雜性：

許多疾病產(chǎn)生的機理并未完全了解，多病因的共同作用不同個體間存在差異，同一個體不同狀況存在差異疾病的復雜性、多變性、未知性干預措施的復雜性4、避免下結論時的主觀性。精選課件不經(jīng)過嚴格的研究方案證實的一些經(jīng)驗主義的防治措施常常是錯誤的：增強免疫力的錯誤方法：雞血療法食用胎盤感冒的錯誤療法：捂汗療法運動療法饑餓療法抗菌消炎療法多種藥物聯(lián)合治療精選課件防治性研究的重要性1989年一項震驚整個醫(yī)學界的研究：產(chǎn)科使用的226種方法中，臨床試驗或系統(tǒng)綜述證明：20％有效，即療效大于副作用；30％有害或療效可疑；50％缺乏RCT證據(jù)。精選課件防治性研究的重要性1、英國1976年對藥物療效作了調(diào)查，結果2657種制劑里，被認為不合格的有35％。2、美國16500種自稱為有效的藥物中，只有434種是與其說明相符的。3、在肝硬化病人中做門腔靜脈分流術既往被認為是有效的，但經(jīng)隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)此種手術與對照組相比，實際上縮短了病人的壽命。3、多年來，認為孕婦注射雌激素能預防流產(chǎn)，而英國一項研究表明，注射雌激素與注射安慰劑的流產(chǎn)發(fā)生率并無顯著性差異，反而發(fā)現(xiàn)注射雌激素保胎的孕婦所生女兒中有多人患陰道腺癌。精選課件啟示：經(jīng)驗是不可靠的；醫(yī)學干預，不論新舊，都應接受嚴格的科學評估；應停止使用無效的干預措施，預防新的無效措施引入醫(yī)學實踐；所有的醫(yī)學干預都應基于嚴格的研究證據(jù)之上。精選課件兩個基本問題：1、有效性：采用的防治措施是否能真正改善或預防臨床的不利結局？注意以下幾種可能性：

研究結果真實可信，但只能產(chǎn)生有限的效果，即無顯著臨床意義樣本量小，缺乏有力的措施避免偏倚的影響效果的判定方法不一致或不可靠精選課件2、安全性：即“受益”是否超過“損失”？這是防止性研究的先決條件，無論措施本身的效力如何，一定要堅持產(chǎn)生的防治效益必須超過其同時引起的副作用。準備進行試驗研究的防止性措施或藥物必須符合以下要求：安全對預防或治療疾病有效如果某種疾病已經(jīng)有有效的治療方法，則新方法應具有某些優(yōu)點，如更安全，更方便實用或更經(jīng)濟精選課件疾病防治措施根據(jù)作用效率分為4個方面1、特異免疫，預防發(fā)病2、根治疾病，治愈患者3、緩解癥狀，防止惡化4、改善預后，延長壽命精選課件二、臨床治療研究的決策基礎（一）一定要有科學依據(jù)1、臨床治療性研究的對象是病人世界醫(yī)學會關于人體醫(yī)學試驗的赫爾辛基宣言:“凡涉及到人體的生物醫(yī)學試驗,必須遵循科學的原則，應該建立在足夠的實驗室和動物實驗以及科學文獻認識的基礎之上?！本x課件2、任何治療措施要有科學依據(jù)疾病的發(fā)病機制、治療措施作用的環(huán)節(jié)治療措施的生物學依據(jù)：藥化、藥理、毒理、藥效等治療的效能、安全性試驗精選課件3、療效的評價療效的假設水平療效評價范疇試驗組療效水平對照組療效水平擬提高的療效水平臨床療效:療效與不良反應社會學療效:生命質(zhì)量指標經(jīng)濟學療效:CMA,CEA,CBA,CUA精選課件4、醫(yī)德：任何臨床試驗不能損害病人的利益試驗與對照組的患者都應得到最佳的診斷和治療措施倫理學：公平，尊重權力，有利無害精選課件（二）治療試驗達到最佳目標

1、臨床治愈或根治：凡屬可被治愈或根治的疾病，任何臨床試驗都應力求最大限度地實現(xiàn)這一治療的目的（感染性疾病，早期腫瘤的手術治療）。

2、預防復發(fā)或并發(fā)癥：某些疾病在急性期控制后，對于幸存者或痊愈者，在某種情況下有可能導致復發(fā)或發(fā)生某種并發(fā)癥而引起更加嚴重的后果，此時研究的目的是有效的預防復發(fā)或并發(fā)癥的發(fā)生（急性心肌梗死）。精選課件3、緩解癥狀、維持功能及改善生存質(zhì)量：某些不能徹底治愈的慢性病患者往往存在一些臨床癥狀，影響日常生活和工作。對此，臨床研究的目的是緩解其癥狀，最大限度的改善其功能和生存質(zhì)量（腦血管意外，高血壓，糖尿病，腫瘤）。精選課件（三）選擇最有效的試驗藥物或措施

對投入臨床治療性試驗的藥物或措施，在作決策的時候，除有科學依據(jù)和安全有效外，還應從不同的藥物和制劑中比較和選擇最為有效的藥物或措施，以及價格，力求費用低，效果佳。精選課件（四）確定最佳治療水平的終點目標在作試驗決策的時候，對其治療終點的最佳水平，一定要有合適的標準，過高或過低均可影響研究質(zhì)量。這要根據(jù)疾病的性質(zhì)、病損程度、治療后機體的病理損害和生理功能狀況的可復性而定。例：高血壓治療的最佳目標是防治心腦腎重要靶器官損害，并且血壓下降到140/85mmHg為最佳治療水平。精選課件三、臨床治療性試驗設計的基本要素（一）明確的研究目的，成熟的檢驗假說（二）研究設計的方案要科學

研究方案的設計必須要堅持三條基本原則：

隨機化原則對照盲法目的方法精選課件隨機對照試驗：分層隨機試驗，半隨機試驗其它設計方案：序貫試驗前后對照試驗交叉試驗非隨機對照研究歷史性對照研究

治療性研究設計的金方案----隨機對照研究

精選課件（三）研究對象的診斷必須準確

1、制訂納入標準與排除標準，選擇合格的研究對象2、確保研究對象的診斷標準準確可靠，此為本研究至關重要的基礎3、納入標準不宜過嚴，排除標準不宜過多，否則會影響研究結果的代表性及適用性。有時也可能影響足夠樣本量的獲得。精選課件（四）試驗樣本需要量的估算1、試驗組與對照組具顯著性臨床療效差異的假設2、限制I型錯誤和II型錯誤的水平I型錯誤，即假陽性錯誤，通常限定不超過0.05（5%）II型錯誤，即假陰性錯誤，通常限定為0.1，但不宜超過0.2，檢驗效能(power)為0.8-0.9。應用有關的公式計算各組的樣本量，常在計算上增加10%（排除丟失的樣本）。精選課件（五）試驗效果測試指標的要求1、敏感性好：測試的指標要能敏感的發(fā)現(xiàn)并能度量治療出現(xiàn)的客觀反應。如某藥治療缺鐵性貧血，癥狀、體征、血紅蛋白只有在缺鐵較明顯時才能出現(xiàn)變化，而血清鐵蛋白含量則靈敏。2、特異性強：采用測試的方法和標準要能準確地測量出治療反應的陽性結果。如抗結核治療應選用痰菌轉(zhuǎn)陰為指標。3、經(jīng)濟可行：選擇經(jīng)濟及可行性良好的測試方法和指標。精選課件4、注意遠期效應的測定：對于某些慢性病治療措施的效果，除了測試和評價近期效應外，更重要的還應追蹤觀察遠期效果。5、指標的選擇要少而精：測試指標選擇越多，則假陽性的概率發(fā)生就越大，有時反而會影響療效測試的真實性。精選課件終點指標:治愈率、非致死性事件發(fā)生率、致殘率、死亡率、生存率中間指標：生化指標、生理指標硬指標：痊愈、死亡、殘疾軟指標：癥狀緩解、疼痛減輕發(fā)展方向：衛(wèi)生經(jīng)濟學評價、生活質(zhì)量評價盡可能選擇終點指標和硬指標（六）治療觀察期限要合適，不宜過長或過短。精選課件（七）制訂防止偏倚的措施，確保研究的真實性1、選擇性偏倚：主要發(fā)生在研究對象的選擇和分組時，由于人為的干預而導致的偏倚。防止方法--隨機(抽樣、分配）2、測量性偏倚：主要是在測試研究結果時，受人為傾向因素的影響而造成的偏倚。防止方法--盲法精選課件3、干擾（interference)：試驗組的對象額外地接受了類似試驗藥物的某種有效措施，從而人為造成了一種夸大療效的假象。例：用藥物牙膏預防牙結石的產(chǎn)生，研究人員對試驗組給予口腔衛(wèi)生宣傳和指導，夸大了牙膏的作用。4、沾染(contamination)：對照組的患者額外地接受了試驗組處理措施，從而造成一種夸大對照組療效的虛假現(xiàn)象。例：在觀察應用小劑量阿司匹林預防暫時性腦缺血發(fā)作及腦卒中的研究中，可能因?qū)φ战M成員，多次應用阿司匹林治療感冒而出現(xiàn)沾染。精選課件5、霍桑效應(Hawthorneeffect)：指人們因為成了研究中特別感興趣和受注意的目標而改變了行為的一種傾向，與他們接受干預的特異性作用無關。在治療性研究中，研究者對自己感興趣的研究對象較對照者往往更為關照和仔細，而被關照的患者對研究人員又極可能報以過分的熱情，從而對治療反應報喜不報憂。干擾、沾染和霍桑效應的克服有賴于雙盲或三盲的治療設計以及嚴格執(zhí)行試驗設計。。精選課件6、均數(shù)回歸現(xiàn)象：是一種自然現(xiàn)象，即一組變量分布在極端的那些值有向均數(shù)回歸的現(xiàn)象。如血壓、血糖、血脂處于特別高的5%的人，即便不治療，過一段時間再測量也可能會降低一些，如果無對照則可能誤認為是藥物的療效。通過反復測試來克服7、機遇：隨機抽樣所致的偏倚---隨機誤差，在研究中不可能消除，但可通過限制I型、II型錯誤的容許水平和增加樣本量，把機遇的影響控制在容許的范圍內(nèi)。精選課件8、混亂：研究工作中雜亂無章，造成結果的十分不科學，不可靠9、依從性：患者對規(guī)定執(zhí)行的醫(yī)療或科研的試驗措施，所接受和執(zhí)行的客觀行為的程度。良好的依從性是影響質(zhì)量的重要因素之一。精選課件不依從的原因：病人本身：缺乏健康知識、意識癥狀輕者擔心有害客觀因素：其他疾病、工作調(diào)動、遷居醫(yī)療原因：措施復雜、時間長醫(yī)患關系不和諧、交流少藥物不良反應、病情惡化精選課件不依從的表現(xiàn)：拒絕參加試驗；部分接受；中途退出；試驗中自行換藥或停藥；過量服藥（八）正確地選用統(tǒng)計學的方法整理與分析資料精選課件四、影響防治性研究結果的因素1、可比性：其強弱直接關系到最后結果的評價和真實性。2、樣本大?。褐苯臃从呈軝C遇影響的強度3、對照及安慰劑效應：安慰劑效應（placeboeffect)：是一種非特異效應，可以由環(huán)境、心理等多種原因引起，出現(xiàn)于無治療效能的安慰劑對照組中的效果。安慰劑的應用：所研究疾病目前尚無已知有效的治療方法；以排除非藥物因素影響為目的的研究；某些具有精神癥狀的疾病或精神疾??；患者使用常規(guī)治療無效或其危險超出預先的估計。病情較輕，或研究周期較短，在觀察期內(nèi)病情不至惡化的疾病。反安慰劑效應nocebo精選課件4、偏倚和機遇5、沾染和干擾：非盲法研究中對試驗組有意或無意地加強指導、咨詢、幫助等影響結果。6、依從性精選課件五、治療性研究評價的原則與方法

治療性研究的質(zhì)量評價，著重其真實性和可靠性，以及臨床治療的實用性。（一）治療性研究是否為真正的隨機對照試驗這是決定防治研究的結果是否真實的最關鍵問題，因為只有隨機分配能真正實現(xiàn)觀察組與治療組間、已知和未知影響預后因素的平衡分布，確?？杀刃?，其最終觀察到的差異是真正來自防治措施。精選課件即使是隨機對照研究的結果，評價時亦要注意以下問題1、隨機方案是否隱匿2、盲法更能提高RCT的真實性3、注意組間基線情況的可比性（小樣本、大樣本做分層分析）4、要高度注意試驗組或?qū)φ战M除了接受各自的試驗措施外，是否有“干擾”“沾染”偏倚的影響5、注意是否采取了真實的隨機法。精選課件強調(diào)隨機對照試驗結果的真實性和可靠性，并不排斥臨床其他非隨機試驗的結果。在下列兩種情況下，可不必強調(diào)設立對照:①當某一種預后極差的疾病，目前尚無有效的治療措施，病死率高者；②經(jīng)臨床應用，確已證明具有強大效力的藥物。精選課件（二）納入試驗的全部對象是否完成了全部的治療

丟失病例在10%以內(nèi)結果基本可靠丟失病例10%-20%統(tǒng)計學處理丟失病例超過20%結果不可靠對丟失病例的處理方法：

把試驗組丟失的病例全部作“無效”病例，對照組丟失的病例全部作“有效”病例，重新作統(tǒng)計學處理并計算其差異，如仍具有臨床和統(tǒng)計學意義，則結果仍有真實性及應用價值。精選課件失訪的常見原因：治療有不良反應，患者不愿繼續(xù)接受治療；患者在隨訪這段時間中已經(jīng)死亡；由于癥狀已緩解，患者不愿繼續(xù)治療或隨訪；患者由于搬遷離開原地址；病人拒絕接受某些檢查，特別是創(chuàng)傷性檢查。精選課件意向治療分析(intention-to-treat，ITT分析)

是在最后資料分析中包括所有納入隨機分配的患者，不管是否最終接受分配給他的治療

可防止預后較差的患者在最后分析中被排除出去保留隨機化分配的優(yōu)點導致假陰性結果的可能性增加.完成治療分析(perprotocal，PP分析)

確定進入最終資料分析的病例只限定于那些完全遵循醫(yī)囑的對象

分析時剔除了失訪者的資料可能會過高地估計治療結果失訪者越少，PP與ITT的結果越接近，結果越可信。精選課件（三）是否報告了全部有關的研究結果1、療效：直接的近/遠期療效有多大？價值如何？要有客觀依據(jù)2、藥物不良反應：對任何藥物不良反應要有科學可靠的依據(jù)，如實報道不能忽視、縮小、甚至掩蓋有害作用，否則會嚴重影響對結果的正確評價。精選課件（四）治療試驗結果的臨床及統(tǒng)計意義如何1、臨床意義的評價：CER----controleventrateEER----experimentaleventrateRRR----relativeriskreductionARR----absoluteriskreductionNNT----numberneededtotreat

精選課件（1）相對危險降低率（relativeriskreductionRRR）RRR=（CER-EER）/CER×100%CER----對照組的病死率（事件發(fā)生率）EER----試驗組的病死率（事件發(fā)生率）此值的大小表示試驗組比對照組治療后有關臨床事件發(fā)生的相對危險度下降的水平，通常RRR在25%-50%或以上，方有臨床意義。精選課件（2）絕對危險降低率（absoluteriskreductionARR）ARR=CER-EER（%）此值意味著試驗組臨床事件發(fā)生率比對照組相同事件發(fā)生率的絕對差值，其值越大，臨床意義越大。精選課件（3）需要治療的人數(shù)（numberneededtotreatNNT）NNT=1/ARR即挽救一個病人免于發(fā)生嚴重的臨床事件，需要治療具有發(fā)生這種事件危險性的患者人數(shù)。如果NNT數(shù)量小，說明防止發(fā)生每一事件花費的經(jīng)費少，臨床價值就大。精選課件例：ACEI（卡托普利）對急性心肌梗死患者早期病死率和并發(fā)癥影響治療的隨機對照研究試驗組病死率9.1%EER對照組病死率9.7%CERRRR=（9.7%-9.1%）/9.7%=6.2%ARR=9.7%-9.1%=0.6%NNT=1/0.6%=167精選課件如果治療某一疾病具有二種或多種措施（藥物）可供臨床選擇，在證據(jù)真實的情況下，自然應首先選擇：RRR與ARR值高NNT絕對值小此外尚需注意治療中可能產(chǎn)生的藥物不良反應甚至嚴重的有害效應。精選課件研究結果的臨床意義及統(tǒng)計學意義臨床意義統(tǒng)計學意義結論1+++++2+—+-？3—＋—4———精選課件臨床療效顯著，統(tǒng)計學差異不明顯樣本量不足例：研究降壓藥試驗組20例，有效10例對照組20例，有效6例療效差別20％，統(tǒng)計學無差異（X2＝0.94P＞0.05）增加病例數(shù)：試驗組60例，有效30例對照組60例，有效18例療效差別20％統(tǒng)計學有差異（X2＝4.20P＜0.05）精選課件臨床無差異，統(tǒng)計學差異明顯不適當?shù)臄U大樣本量例：降脂藥對降低膽固醇的療效治療前：7.66±2.12mmol/L治療后：7.53±2.302mmol/L當病例數(shù)為200例時，P＞0.05當病例數(shù)增加到25000例時，P＜0.05，臨床上仍然無意義精選課件其他：藥物價格的高低副作用出現(xiàn)的頻率及嚴重性使用方法的改進精選課件（五）治療對象的特點是否做了仔細的描述這是防治性研究結果能否被正確應用的重要環(huán)節(jié)。

疾病診斷、納入及排除標準，疾病的類型、病情、病程、并發(fā)癥、并存癥社會學及人口學特點：性別、年齡、種族、地區(qū)精選課件

（六）治療措施和方法是否切實可行

適應癥、禁忌癥療程、藥量增減條件藥物劑量、用法毒副作用及其對策中止試驗的標準精選課件（七）衛(wèi)生經(jīng)濟學評價

是否做了成本-效果評價（CEA）成本-效益評價（CBA）成本-效用評價（CUA）

精選課件EXAMPLE一、聚肌胞治療流行性胸痛臨床療效觀察1989－1991年應用聚肌胞對流行性胸痛16例進行臨床對照觀察，療效滿意。研究對象：32例患者，男24例，女8例。全部符合流行性胸痛診斷標準，排除肋間神經(jīng)痛、肋軟骨炎、帶狀皰疹、冠心病、胃和膽道疾病。精選課件方法：32例隨機分為試驗