上傳肝纖維化課件

上傳肝纖維化ppt課件現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三內(nèi)容關(guān)注肝纖維化肝纖維化的形成機(jī)制抗纖維化治療需要重視的幾個(gè)情況現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三肝纖維化是肝臟受損后，機(jī)體在修復(fù)過(guò)程中纖維組織在肝組織中過(guò)度沉積的一種可逆性病理現(xiàn)象。肝纖維化的定義現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三肝纖維化的病因肝纖維化病毒非酒精性脂肪性肝炎（NASH))酒精藥物自身免疫膽管性血吸蟲(chóng)遺傳性代謝疾病現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三慢性肝病自然病程肝纖維化正常肝臟肝硬化5年發(fā)生率12-25%5年發(fā)生率6-15%5年發(fā)生率20-30%肝癌肝衰竭HBVAdaptedfromEASLConsensusStatement.JHepatol2003;39(S1):S3~25王寶恩肝纖維化研究的幾點(diǎn)意見(jiàn)第十六次全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)術(shù)會(huì)議肝纖維化是各種慢性肝病最后走向肝硬化的“華山一條路”現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三“誰(shuí)能預(yù)防或減輕肝纖維化，誰(shuí)將能醫(yī)治大多數(shù)慢性肝病?！?/p>

美國(guó)肝病學(xué)會(huì)創(chuàng)始人HansPopper現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三肝纖維化治療重視不夠病因治療抗炎保肝治療退黃降酶免疫調(diào)節(jié)抗肝纖維化最重視基層醫(yī)生比較注重普遍重視不夠目前慢性肝病治療的對(duì)策主要有：現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三內(nèi)容關(guān)注肝纖維化肝纖維化的形成機(jī)制抗纖維化治療需要重視的幾個(gè)情況現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三肝纖維化形成的病理機(jī)制各種病因靜止期HSC活化期HSC肝細(xì)胞損傷Kupffer細(xì)胞TGF-β

PDGFECM代謝失衡肝纖維化TGF-βMMPs活性下降TIMPs合成增加凋亡HSC活化現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三TATIANAKISSELEVA，DAVIDA.BRENNER，ExpBiolMed，233:109–122,2008纖維化細(xì)胞的來(lái)源現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三肝星狀細(xì)胞活化FriedmanSL.Gastroenterology.2008現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三肝星狀細(xì)胞激活的機(jī)制旁分泌自分泌靜止期HSC活化期HSC肝細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞等PDGF、TGF-βTGF-β刺激靜止期HSCRockey.D.C.Seminarslivdis,2001,21(3):338,andfromWellsR.現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三肝纖維化是主動(dòng)進(jìn)展的病變過(guò)程

肝星狀細(xì)胞活化的三步級(jí)聯(lián)反應(yīng)：肝細(xì)胞損傷（炎癥前期）炎癥細(xì)胞的旁分泌激活（炎癥期）肝星狀細(xì)胞的自分泌激活（炎癥后期）現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）代謝的平衡

ECM合成ECM分解現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三胞外基質(zhì)合成和降解MMP

MatrixMetalloproteinases

基質(zhì)金屬蛋白酶TIMP

TissueInhibitorofMetalloproteinases

金屬蛋白酶組織抑制劑現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三肝纖維化病理基礎(chǔ)肝竇毛細(xì)血管化指肝竇的內(nèi)皮細(xì)胞表型發(fā)生改變,正常內(nèi)皮的窗孔數(shù)減少或消失,內(nèi)皮下出現(xiàn)完整的基底膜。肝竇毛細(xì)血管化導(dǎo)致了肝臟微循環(huán)障礙現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三正常肝臟超微結(jié)構(gòu)肝細(xì)胞肝星狀細(xì)胞枯否氏細(xì)胞肝竇內(nèi)皮細(xì)胞FriedmanSLandArthur.ScienceandMedicine.2002現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三FriedmanSLandArthur.ScienceandMedicine.2002肝纖維化肝臟的超微結(jié)構(gòu)HSC活化和增殖凋亡的肝細(xì)胞黃色的為胞外基質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞間的間隙消失現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三RamónBataller，DavidA.Brenner，TheJournalofClinicalInvestigation，Volume115Number2February2005正常肝臟慢性肝臟損傷肝硬化肝細(xì)胞肝星狀細(xì)胞肝竇內(nèi)皮細(xì)胞枯否氏細(xì)胞胞外基質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)凋亡肝細(xì)胞活化的枯否氏細(xì)胞現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三YujiIimuro，DavidA.Brenner.PharmaceuticalResearch,Vol.25,No.2,February2008現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三肝臟微循環(huán)障礙病毒感染肝臟后，血小板聚集于肝臟，造成肝臟微循環(huán)障礙，減緩病毒清除肝臟微循環(huán)的狀態(tài)與病毒性肝炎的預(yù)后相關(guān)，肝臟微循環(huán)是一個(gè)重要卻被忽略的影響肝炎轉(zhuǎn)歸的因素UlrichSpengler.JournalofHepatology50(2009)631–635現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三

CTL介導(dǎo)的特異性免疫反應(yīng)中，活化的CTL產(chǎn)生的細(xì)胞因子只有通過(guò)肝竇內(nèi)皮孔隙，才能激活肝細(xì)胞和肝內(nèi)NK細(xì)胞等非特異性免疫細(xì)胞，而肝竇毛細(xì)血管化阻止了這一進(jìn)程?，F(xiàn)在是22頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三肝臟微循環(huán)障礙我國(guó)著名肝臟病理學(xué)家胡錫琪教授在慢乙肝患者治療前后2次肝穿刺標(biāo)本的對(duì)比觀察，得出結(jié)論：慢性肝炎不伴纖維化，炎癥易吸收消失；慢性肝炎伴纖維化，炎癥難以吸收消失。胡錫琪乙型肝炎病理.胃腸病學(xué)2002，7（5）：295-298

現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三內(nèi)容關(guān)注肝纖維化肝纖維化的形成機(jī)制抗纖維化治療需要重視的幾類人群現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三抗纖維化治療需要重視的幾類人群ALT正常的肝病患者丙肝患者干擾素治療無(wú)效者干擾素使用禁忌者現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三50多例乙肝病毒攜帶或免疫耐受期、轉(zhuǎn)氨酶接近正常上限或者輕度升高的患者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶0-20IU/L的患者與20-40IU/L或者更高的患者在炎癥活動(dòng)度(G)分級(jí)方面無(wú)差異,但20-40IU/L或稍高患者的纖維化分級(jí)高于0-20IU/L患者。ALT正常的乙肝患者有一部分已肝纖維化朱理珉轉(zhuǎn)氨酶正常的乙肝患者是否需要治療？國(guó)際肝病2008,14(6):14版現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三47例非活動(dòng)復(fù)制期患者且沒(méi)有肝功能異常的病史ALT正常的患者需要抗纖維化治療百分比20408060100100%肝臟炎癥G1-G257%肝臟纖維化S1-S325%纖維化處于S2-S3期李佳，趙桂鳴，朱理珉，等.免疫耐受期和非活動(dòng)復(fù)制期乙型肝炎病毒感染者的肝臟病理與臨床特征中華肝臟病雜志

2007,15(5):326-331現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三68例乙型肝炎病毒感染者肝組織病理分析分級(jí) 例數(shù)（％） 分期 例數(shù)（％）G0 1(1.47) S0 3(4.41)G1 29(57.35) S1 33(48.53)G2 23(33.82) S2 13(19.12)G3 5(7.35) S310(14.71)G4 0 S4 9(13.24)非活動(dòng)復(fù)制期HBV感染者需要抗肝纖維化

何衛(wèi)平陳婧胡瑾華,非活動(dòng)性HBsAg攜帶者臨床病理分析臨床肝膽病雜志2008,24(1):22-23現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三在伴有ALT持續(xù)正常的

慢性乙型肝炎患者有明顯組織學(xué)發(fā)現(xiàn)觀察了142名慢乙肝患者。在低病毒載量患者中有33.3%患者以及高病毒載量患者中有24.6%患者（p=0.079）發(fā)現(xiàn)肝臟組織學(xué)改變明顯。在ALT持續(xù)正?；颊咧杏袃蓚€(gè)明顯組織學(xué)改變的預(yù)測(cè)因素：年齡大于40歲

ALT在正常值范圍的較高水平

上海瑞金醫(yī)院謝青等2007亞太肝病會(huì)議O-040現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三乙型肝炎病毒攜帶者也有抗肝纖維化的必要范慧敏，楊湛，張春蘭等乙型肝炎病毒攜帶者的肝臟病理學(xué)特點(diǎn)中華肝臟病雜志

2007,15(5):334-3372040806010041.5%肝臟纖維化S28.6%肝臟纖維化S3或肝臟炎癥G3219例HBsAg陽(yáng)性且血清ALT持續(xù)正常6個(gè)月以上的HBV攜帶者現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三抗纖維化治療需要重視的幾類人群ALT正常的肝病患者丙肝患者干擾素治療無(wú)效者干擾素使用禁忌者現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三丙型肝炎是美國(guó)與全球的常見(jiàn)肝病HCV感染者1.7億/全球：

美洲：1000萬(wàn)歐洲：900萬(wàn)西太地區(qū)：6100萬(wàn)（中國(guó)4000萬(wàn)）東南亞：3200萬(wàn)非洲：3200萬(wàn)新發(fā)HCV感染，300-400萬(wàn)/年。美國(guó)3.5萬(wàn)/年。慢性化-85%、發(fā)展為慢性肝炎、肝硬化、肝癌。

HCV感染是美國(guó)終末期肝病的首要原因。CentersforDiseaseControlandPrevention.HepatitisCfactsheet.Availableat:/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm.AccessedFebruary1,2006.現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三丙型肝炎也是威脅我國(guó)的重要病因2007/11/16日中國(guó)肝炎防治論壇：

2005年報(bào)告：5.2萬(wàn)例

2006年報(bào)告：7萬(wàn)例

2007，1-10：8萬(wàn)例認(rèn)知水平調(diào)查：

41%根本不知道丙肝真正了解者（途徑、預(yù)防等）1%發(fā)病率逐年上升認(rèn)知水平低下現(xiàn)在的首要任務(wù)是：提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)丙肝相關(guān)知識(shí)的認(rèn)知水平。--莊輝現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三慢性丙肝的自然進(jìn)程HoofnagleJH.Hepatology.2002;36(5suppl1):S21-S29.010020030040050060070080090000.5125101520253035404550YearsAfterExposureALT(U/L)HCCFibrosisCirrhosisAnti-HCVHCVRNA4+3+2+1+ALT現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三HCV感染的自然病程和轉(zhuǎn)歸穩(wěn)定

80%(68%)HCC

Liverfailure

25%(4%)緩慢進(jìn)展

75%(13%)痊愈

15%急性HCV肝硬化

20%(17%)慢性HCV

85%現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三丙肝并肝硬化生存率ReprintedfromGastroenterology,112,FattovichG,etal,MorbidityandmortalityincompensatedcirrhosistypeC:Aretrospectivefollow-upstudyof384patients,463-472.,Copyright1997,withpermissionfromElsevier.sciencedirect/science/journal/00165085.CompensatedAfterfirstmajorcomplicationSurvivalProbability100Patients(%)80604020012001224364860728496108MosPatientsatRisk

38437634228823616512679523925

653921117443321現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三血清HCVRNA水平與肝纖維化嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)GenotypeNoFibrosisPortalFibrosisBridgingFibrosisCirrhosis02468LogHCVRNA

(copies/mL)1234Ferreira-GonzalezA,etal.UseofDiagnosticTestingforManagingHepatitisCVirusInfection.SeminLiverDis.2004;24(Suppl2):9-18.Reprintedbypermission.現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三血清HCVRNA水平與肝臟炎癥程度無(wú)關(guān)InflammationScoreGenotype123402468LogHCVRNA

(copies/mL)204681012Ferreira-GonzalezA,etal.UseofDiagnosticTestingforManagingHepatitisCVirusInfection.SeminLiverDis.2004;24(Suppl2):9-18.Reprintedbypermission.現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三血清ALT水平:肝病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)95HCV感染病人纖維化分布020406080100無(wú)纖維化輕度橋狀纖維化匯管區(qū)肝病嚴(yán)重程度Patients(%)ALT正常ALT異常升高231939192624616肝硬化622ShiffmanML,etal.JInfectDis.2000;182:1595-1601.現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三中度纖維化50%快速纖維化20-25%緩慢纖維化25-30%肝纖維化是丙肝的重要病理10-20y進(jìn)展快慢速度不一但多具有肝纖維化現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三與進(jìn)展性纖維化相關(guān)的因素AdjustedOddsRatio(95%CI)1.015.00.013.444RiskFactor年齡(≥60years)病程(≥25years)BMI(≥30)糖尿病史AST(≥80U/L)AFP(≥15μg/L)2-3級(jí)脂肪變性1.7501.9172.2514.0323.8752.790Retrospectivestudyof460ptswithchronichepatitisC(41%F3-4)MultivariateanalysisoffactorsassociatedwithF3-4HuS,etal.JClinGastro.2009;Epubaheadofprint.PValue.0334.0378.0173.0304.0087.0383.0378現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三慢性丙型肝炎標(biāo)準(zhǔn)治療方案—AASLD2009Hepatology,2009,49(4):1335肝纖維化是I型慢性丙肝的重要治療指針現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三抗HCV藥物--FDA批準(zhǔn)上市GenericNameTradeName(manufacturer)DosingInterferonalfa-2aRoferon-A?(Roche)3MUTIW,SCInterferonalfa-2bIntronA?(Schering)3MUTIW,SCInterferonalfacon-1Infergen?(InterMune)9ugTIW,SC15ugTIW,SC?Peginterferonalfa-2aPegasys?(Roche)180ugQW,SCPeginterferonalfa-2bPeg-Intron?(Schering)1.0–1.5ug/kgQW,SCRibavirin*Copegus?(Roche)Rebetol?(Schering)0.8–1.2g/day,PO0.8–1.2g/day,POPawlotskyJM,etal.Hepatology.2004;39:554-567.現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三干擾素----抗HCV治療里程碑式進(jìn)展SustainedVirologicResponse(%)IFN6mIFN/RBV6m

PegIFN/RBV12mIFN12mIFN/RBV12mPegIFN12mStraderDBetal.Hepatology2004;39:1147-11711991199920012002現(xiàn)在是44頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三抗HCV(SVR)減輕肝組織纖維化現(xiàn)在是45頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三抗HCV是否為唯一治療手段？抗HCV療效如何？還需要抗肝纖維化等治療嗎？目前丙型肝炎治療尚存在的問(wèn)題現(xiàn)在是46頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三Sustained

ResponderNonresponderRelapserNonresponderHCVRNAnegativeTime(wk)HCVRNA122448721、抗HCV療效尚不理想

--PatternsOfResponseToTherapyAdaptedfrom:DavisGL,etal.Hepatology.2003;38:645-652.FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-982.0現(xiàn)在是47頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三2、抗HCV無(wú)應(yīng)答患者逐年增加Dataonfile.InterMune.

Nonresponders(thousands)0100200300400500600200320042005200620072008200920102011201220132014初治病人

曾經(jīng)接受治療*Year*Projectednonresponderpoolassumes50%failurerate現(xiàn)在是48頁(yè)\一共有54頁(yè)\編輯于星期三3、IFN等副作用/禁忌癥限制了使用副作用：流感樣癥候群、骨髓