晚期結直腸癌整體策略下個體化治療思考

整體策略可切除潛在可切除不可切除切除轉化內科第一頁，共43頁。整體策略FOLFOXCapeOXbevacizumabFOLFIRICetuximaborPanitumumab(RASWTonly)OXIRIbevacizumabbevacizumabCetuximaborPanitumumab(RASWTonly)IRIOXFOLFIRIFOLFOXbevacizumabZiv-afliberceptCetuximaborPanitumumab(RASWTonly)bevacizumabbevacizumabZiv-afliberceptIrinotecanCapeOXIrinotecanCetuximaborPanitumumab(RASWTonly)bevacizumabFOLFOXCapeOXbevacizumabRegorafenibClinicaltrialramucirumabBestsupportivecareTAS-102第二頁，共43頁。整體策略bevacizumab5-FUFOLFIRIFOLFOXbevacizumabZiv-afliberceptCetuximaborPanitumumab(RASWTonly)IrinotecanIrinotecanCetuximaborPanitumumab(RASWTonly)FOLFOXIRICapeOXCapecitabinebevacizumabRegorafenibRegorafenibRegorafenibramucirumabTAS-102TAS-102TAS-102第三頁，共43頁。創(chuàng)建龐大遺傳學數(shù)據(jù)信息庫精準診斷患者個體化遺傳信息精準治療堿基突變拷貝擴增片段缺失基因重組表觀遺傳學個體化治療第四頁，共43頁。MutationfrequenciesinhumanCRCTCGA.Nature.2013,487(7407):330–337.個體化治療第五頁，共43頁。Integrativeanalysisofgenomicchangesin195CRCtumorsTCGA.Nature.2013,487(7407):330–337.個體化治療第六頁，共43頁。CopynumberchangesandstructuralaberrationsinCRC個體化治療第七頁，共43頁。DiversityandfrequencyofgeneticchangesleadingtoderegulationofsignalingpathwaysinCRC個體化治療第八頁，共43頁。Integrativeanalysesofmultipledatasets個體化治療第九頁，共43頁。創(chuàng)建龐大遺傳學數(shù)據(jù)信息庫精準診斷對比患者個體化信息精準治療用什么藥？得什么??？預后因子

預測因子

注定的結局人為的干預個體化治療第十頁，共43頁。個體化治療APC=7-乙基-10-[4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶基]-羰基氧喜樹堿NPC=7-乙基-10-(4-氨基-1-哌啶基)-羰基氧喜樹堿SN-38=7-乙基-10-羥基喜樹堿SN-38G=葡萄糖醛酸化SN-38M4=伊立替康第四種未明確代謝產(chǎn)物CES=羧酸酯酶CYP3A=細胞色素P4503A亞型(3A4/3A5)UGT1A=尿苷二磷酸葡醛酰轉移酶伊立替康SN-38SN-38GCESUGT1A1CESCYP3A第十一頁，共43頁。個體化治療ChanJ,etal.2011ASCOGIAbstract412.1.00.80.60.40.2001002003004005006007008009001000無中性粒細胞減少的生存率時間(天)野生型雜合子型*28純合子型*28Kaplan-MeierLogRank檢驗

P=0.002雜合型*28+野生型vs.純合子型*28Cox比例HR△=3.05(95%CI1.55-5.99)P=0.001UGT1A1是伊立替康治療的預測因素第十二頁，共43頁。63例患者檢測UGT1A1*2835例*1/*1(6/6)24例*1/*28(6/7)4例*28/*28(7/7)FOLFIRI215mg/m2,260mg/m2,310mg/m2,370mg/m2,420mg/m26/6型野生型患者最大耐受劑量為420mg/m2

6/7型患者的最大耐受劑量為370mg/m2個體化治療第十三頁，共43頁。SrcPIP2PI3KPIP3RASRAFMEKERKPTENAKTp70s6kMTORRictorMTORRaptorEGF

TGF-

HB-EGF

EpiregulinVEGF

PDGFVEGFREGFR(HER1)AdaptedfromSiena,etal.JNCI2009生長因子的轉錄個體化治療第十四頁，共43頁。1992年vs.2015年VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.100806040200012243648月CALGB/SWOG804055FU+LV(n=803)5FU(n=578)OS(%)個體化治療第十五頁，共43頁。VEGFR受體單抗：Cyramza

抑制VEGF單抗：安維汀可溶性VEGF受體(VEGF-TRAP)，Aflibercept抑制VEGF受體的小分子TKIs,如Regorafenib個體化治療第十六頁，共43頁。個體化治療第十七頁，共43頁。RAS個體化治療第十八頁，共43頁。RASMT53%RASWT47%隨機研究中>5,000患者的薈萃分析KRASWT58%KRASMT42%Sorich,etal.AnnOncol2015個體化治療第十九頁，共43頁。FOLFIRI化療+貝伐珠FOLFIRIFOLFIRIFOLFIRICRYSTALCALGBKRASRAS20.020.223.528.4FIRE-3FOLFIRI+西妥昔28.733.1FOLFIRI+西妥昔FOLFIRIFOLFIRI+貝伐珠25.834.429.031.229.932.0FOLFIRI化療+西妥昔1.Bokemeyer.2011;2.Bokemeyer.2014;3.VanCutsem.2011;4.Ciardiello.2014;5.Douillard.2011;6.Douillard.2013;7.Heinemann.2013;8.Stintzing.2014;9.Falcone.2013;10.Loupakis.2014;11.Venook.2014;12.Lenz.2014.FOLFIRIRAS野生型mCRCOS更長個體化治療第二十頁，共43頁。2016ASCOCIMP-HMSIBRAF-MTPI3KCA發(fā)生率：

~40%(上升)年紀較大的患者微衛(wèi)星不穩(wěn)定更高的突變發(fā)生率預后較差右側腫瘤EGFR+20qGain18qLossHer-2Gain發(fā)生率：

~60%年紀較小的患者WT為主預后較好左側腫瘤個體化治療第二十一頁，共43頁。PresentedByDungLeat2016ASCOAnnualMeeting80405研究2016ASCOKRASwtN=1137KRASmtN=252左右N280(25%)689(61%)OS19.4m34.2m*KRASwtCet16.4m37.5mBev23.1m32.1mKRASmtOS23.1m30.3m*個體化治療第二十二頁，共43頁。左、右半之爭1RAS野生型mCRC的一線靶向治療，EGFR單抗僅限于左側結腸癌患者第二十三頁，共43頁。RASBRAF個體化治療第二十四頁，共43頁。BokemeyerC,etal.EurJCancer2012;48:1466–1475ORR,%CET+CTCTalonen=349n=381n=32n=38n=349n=381n=32n=38BRAFwtBRAFmt60.721.940.913.2CET+CTCTalone10.97.17.73.7PFS,月0S,月n=349n=381n=32n=38CET+CTCTalone24.814.121.19.9CRYSTAL+OPUS西妥昔單抗+FOLFIRI/FOLFOXBRAF突變ORRPFSOS更差個體化治療第二十五頁，共43頁。Seligmann,etal.ASCO20151L治療1L治療BRAFMT患者中位OS明顯縮短；接受2L治療的BRAFMT僅有39%，而BRAFWT患者為60%(月)06121824303642OS預估00.250.500.751.0003691215182400.250.500.751.00BRAFWT

BRAFMTHR=1.48

P<0.001BRAFWT

BRAFMTHR=1.17

P=0.33216.910.210.816.4(月)2L治療個體化治療第二十六頁，共43頁。三藥化療(FOLFOXIRI)+貝伐珠單抗雙藥化療(FOLFOX,XELOXorFOLFIRI)+貝伐珠單抗雙藥化療(FOLFOXorFOLFIRI)+抗EGFR抗體氟尿嘧啶類藥物+貝伐珠單抗高強度低強度BRAF突變患者在一線應給予最強的治療方案？個體化治療第二十七頁，共43頁。初治mCRC

(N=508)貝伐珠單抗

+FOLFIRI*

(n=256)貝伐珠單抗+FOLFOXIRI*

(n=252)貝伐珠單抗+5-FU/LV

(n=114)貝伐珠單抗+5-FU/LV

(n=130)誘導維持*Upto12cyclesTRIBE研究PD個體化治療第二十八頁，共43頁。TRIBE研究中位

OS,月n貝伐珠單抗

+FOLFIRI貝伐珠單抗

+FOLFOXIRIHR(95%CI)ITT50825.829.80.80(0.65–0.98)RAS及

BRAFWT9333.541.70.77(0.46–1.27)RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)BRAFMT2810.719.00.54(0.24–1.20)RASWT12126.837.10.78(0.51–1.20)RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)個體化治療第二十九頁，共43頁。TRIBE研究BRAF突變患者在一線應給予最強的治療方案！個體化治療第三十頁，共43頁。RASBRAFMMR個體化治療15%MSI-H12%啟動子甲基化---散發(fā)性

3%Lynch第三十一頁，共43頁。根據(jù)患者MMR狀態(tài)，未經(jīng)治療的DFSDanielJ.etal.JCO.2010;28:20:3219–3226HR=0.51P=0.002DSF%dMMR(n=79)pMMR(n=436)0100135年MMR狀態(tài)是II/III期腸癌的預后因素個體化治療第三十二頁，共43頁。過度突變免疫細胞浸潤表達PD-L1PD-L1CD8dMMRpMMR個體化治療第三十三頁，共43頁。研究設計PresentedByDungLeat2015ASCOAnnualMeetingAdMMRBpMMRCdMMR腸癌非腸癌Pembrolizumab10mg/kgq2w主要研究終點：20wPFS率及有效率個體化治療第三十四頁，共43頁。研究結果PresentedByDungLeat2015ASCOAnnualMeetingAdMMRBpMMRCdMMR腸癌非腸癌ORR62%0%60%DCR92%16%70%個體化治療第三十五頁，共43頁。研究結果PresentedByDungLeat2015ASCOAnnualMeetingPFSAdMMRBpMMRCdMM