胃癌治療走進新時代

聲明本幻燈片僅代表個人觀點，以學術交流為目的，內(nèi)容中可能涉及未在中國批準的臨床適應癥。處方請參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的藥品說明書。第一頁，共38頁。胃癌的分型：從組織分型到分子分型1胃癌異質(zhì)性特點與潛在驅(qū)動基因靶點2胃癌靶向研究新進展3Contents目錄HER2＋胃癌研究更新和挑戰(zhàn)其他靶向藥物研究進展第二頁，共38頁。胃癌的分型：從組織分型到分子分型1胃癌異質(zhì)性特點與潛在驅(qū)動基因靶點2

胃癌靶向研究新進展3Contents目錄HER2＋胃癌研究更新和挑戰(zhàn)其他靶向藥物研究進展第三頁，共38頁。19231965-201020112013胃癌的分型2014大體形態(tài)分型

(Borrmann分型)組織學分型Lauren分型WHO分型Goseki分型基于環(huán)境、遺傳和流行病學分型兩種基因分型三種基因分型四種基因分型胃癌表觀遺傳學甲基化與miRNA1.BorrmannR.In:HandbuchderSpreziellenPathologischenAnatomicandHistologie,1926;pp.865.Berlin:SpringerVerlag.2.MattiV,etal.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2006;20(4):651-674.3.ShahMA,etal,

JNatlComprCancNetw2010;8:437-447.4.TanIB,etal.Gastroenterology.2011;141:476-485.

5.GASTROENTEROLOGY2013;145:554–565

6.Nature.2014Sep11;513(7517):202-9.第四頁，共38頁。EB病毒感染型PIK3CA基因突變，PD-L1/2過表達化DNA末端甲基化，CDKN2A缺失免疫細胞信號微衛(wèi)星不穩(wěn)定型變異MLH1缺失有絲分裂染色體不穩(wěn)定型疏松組織CDH1,RHoA突變CLDN18-ARHGAP融合細胞粘附基因穩(wěn)定型腸道組織學TP53突變RTK-RAS激活Nature.2014Sep11;513(7517):202-9.胃癌的四種基因分型第五頁，共38頁。組織學分型基因分型1965Lauren

WHO2011Tan2013Lei組織學分型缺乏對治療的預測;基因分型可能對精準治療有更好的指導意義2014TCGA1.BorrmannR.In:HandbuchderSpreziellenPathologischenAnatomicandHistologie,1926;pp.865.Berlin:SpringerVerlag.2.MattiV,etal.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2006;20(4):651-674.3.ShahMA,etal,

JNatlComprCancNetw2010;8:437-447.4.TanIB,etal.Gastroenterology.2011;141:476-485.

5.GASTROENTEROLOGY2013;145:554–565

6.Nature.2014Sep11;513(7517):202-9.EB病毒陽性型+微衛(wèi)星不穩(wěn)定型+基因穩(wěn)定型+染色體不穩(wěn)定型增殖型+代謝型+間充質(zhì)型基因組腸型+基因組彌漫型腸型+彌漫型基因技術的進步促成人們更加準確的區(qū)分胃癌的亞型第六頁，共38頁。胃癌的分型：從組織分型到分子分型1胃癌異質(zhì)性特點與潛在驅(qū)動基因靶點2

胃癌靶向研究新進展3Contents目錄HER2＋胃癌研究更新和挑戰(zhàn)其他靶向藥物研究進展第七頁，共38頁。預后及治療轉(zhuǎn)歸不同胃體癌賁門癌胃竇癌幽門部正常粘膜胃食管結(jié)合部賁門部正常粘膜高分化乳頭狀腺癌粘液腺癌印戒細胞癌腸型彌漫型低分化腺癌胃癌部位、病理類型不同，第八頁，共38頁。胃癌與乳腺癌等比較均質(zhì)性腫瘤不同胃癌中Her2表達乳腺癌中Her2表達第九頁，共38頁。胃癌是異質(zhì)性非常高的一類腫瘤每個瘤種的平均體細胞基因拷貝數(shù)變化MalignantFibrousHistiocytoma擴增140120100806040200MyeloproliferativeDisorderMyxoidLiposarcomaAcuteLymphoblasticLeukemiaSynovialSarcomaMedulloblastomaNeuroblastomaRenalGISTHepatocellularNon-Hodgkin’sLymphomaColorectalGliomaMesotheliomaAllCancersThyroidMelanomaProstateLeiomyosarcomaNSCLOvarianSCLBreast胃癌EsophagealSquamousEsophagealAdenocarcinomaPleomorphicLiposarcomaDedifferentiatedLiposarcoma體基因拷貝數(shù)變化CNAsBeroukhimR,etal.,Nature,2010;463,899-905.對來自26個組織，3,131例腫瘤標本的高通量測序分析缺失突變第十頁，共38頁。胃癌的潛在驅(qū)動基因——？Nature.2014Sep11;513(7517):202-9.DiscovMed.2013Jun;15(85):333-41.RTK-RAS及PI3K通路基因的突變，基因拷貝數(shù)變化及易位比率EBVMSIGSCINPIK3CA80%42%11%3%ARID1A55%－－－BCOR23%－－－TP53－－－71%CDH1－－37%－RHOA－－15％－四種分型主要基因突變率第十一頁，共38頁。EXPAND10

西妥昔單抗REAL39帕尼單抗LOGIC/TYTAN11,13拉帕替尼止于II期紫杉醇培美曲塞索拉非尼奧沙利鉑厄洛替尼舒尼替尼吉西他濱吉非替尼伊沙匹隆……GRANITE-112依維莫司1.DankM,etal.AnnOncol2008;19:1450-1457.2.KangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.3.OkineAFC,etal.AnnOncol2009;20:1529-1534.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol2006;24:4991-4997.5.AjaniA,etal.JClinOncol2010;28:1547-1553.6.BangYJ,etal.Lancet2010;376:687-697.7.BangYJ,etal.Lancet2012;28;379(9813):315-321.8.FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.9.WaddelT,etal.2012ESMOAbstract667PD.10.LordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3.11.BangYJ,etal.2013ASCOGIAbstract11.12./ct2/show/NCT00879333.13.HechtJR,etal.2013ASCOLBA400114.www.a15.ShinichiS,et.al,NEnglJMed2007;357:1810-182016.HansjocheWilke,etal.2014ASCOGIOralabstractsession.LBA717.LiJ,et.al.2014ASCOOralAbstractSession,Abs4003200120022003200420052006200720082009201020112012201320142015RILOMET-114Rilotumumab化療與小分子TKI靶向治療ToGA6曲妥珠單抗RAINBOW/REGARD8

,16RamucirumabNCT0151274517ApatinibV325多西他賽4FLAGSS-15IFvs.CF伊立替康1ML17032/REAL2卡培他濱3ACTS-GC15

S-1ToGA試驗的成功開啟了胃癌精準治療的大門臨床研究多遭遇失敗胃癌異質(zhì)性導致傳統(tǒng)方法第十二頁，共38頁。胃癌的分型：從組織分型到分子分型1胃癌異質(zhì)性特點與潛在驅(qū)動基因靶點2

胃癌靶向研究新進展3Contents目錄HER2＋胃癌研究更新和挑戰(zhàn)其他靶向藥物研究進展第十三頁，共38頁。胃癌靶向治療及靶點Nat.Rev.Clin.Oncol.10,643–655第十四頁，共38頁。BangYJetal.Lancet2010;376:687-697.1131.00.20.0363432302826242220181614121086420時間(月)11.816.0FC+TFC事件120

136HR0.6595%CI0.51,0.83中位

OS16.0

21819840531242011228218196170170141142112122

9610075845365395128100039202813處于風險的患者數(shù)生存概率死亡風險35%曲妥珠單抗聯(lián)合化療顯著延長HER2過表達*晚期胃癌患者

中位生存期至16.0個月(探索性分析)FC,氟尿嘧啶+順鉑T,曲妥珠單抗

*HER2過表達：IHC3+或IHC2+/FISH+ToGA研究第十五頁，共38頁。HER2陽性胃癌是一類疾病BokuN.GastricCancer.2013Apr7.[Epubaheadofprint]在胃癌治療領域，ToGA試驗的成功，發(fā)現(xiàn)了HER2陽性胃癌患者是一類特殊的亞型，即HER2陽性胃癌可能歸屬于一種獨立HER2陽性腫瘤。第十六頁，共38頁。晚期胃癌抗HER2治療已獲得全球共識NCCN指南曲妥珠單抗聯(lián)合FP/XP作為HER2陽性*晚期胃癌一線治療I類推薦方案ESMO指南曲妥珠單抗聯(lián)合FP/XP作為HER2陽性**晚期胃癌一線治療標準方案中國衛(wèi)生部胃癌診療規(guī)范對HER-2陽性**晚期胃癌患者，可考慮在化療的基礎上，聯(lián)合使用曲妥珠單抗NCCNguidelinegastriccancer,version1,2015T.Waddell,M.Verheij,etal.AnnalsofOncology24(Supplement6):vi57–vi63,2013胃癌診療規(guī)范（2011年版）*IHC3+/FISH+**IHC3+/IHC2+andFISH+第十七頁，共38頁。帕妥珠單抗和T-DM1胃癌研究HER2陽性進展期胃癌患者

N=412

3.6mg/kgT-DM1q3w2.4mg/kgT-DM1qw化療(研究者選擇)紫杉醇80mg/m2/wk或多西他賽75mg/m2q3wkR

2:2:12.4mg/kgT-DM1qw階段1階段2中期方案選擇分析100患者藥代動力學分析選擇方案主要研究終點:OS次要研究終點:PFS,ORR,DOR,安全性,至胃癌癥狀進展時間生活質(zhì)量,PK參數(shù)

TDM1GATSBY

II/III期，二線研究http:///HER+轉(zhuǎn)移性GEJ/GC患者(n=780)*帕妥珠單抗840mg+曲妥珠單抗+化療(n=390)安慰劑+曲妥珠單抗+化療(n=390)PD或無法耐受的毒性主要終點：OS次要終點：PFS、ORR、DOR、CBR、安全性

、帕妥珠單抗藥代動力學和PRO帕妥珠單抗JACOB全球III期，一線研究R1:1A組N=15B組N=15一線治療HER2陽性胃癌/胃食管結(jié)合部癌帕妥珠單抗840mg帕妥珠單抗420mg卡培他濱*+順鉑曲妥珠單抗**帕妥珠單抗840mg卡培他濱*+順鉑曲妥珠單抗**周期1周期2-6PD根據(jù)PK與安全性選擇III期研究劑量PD1:1第十八頁，共38頁。通路藥物研究線數(shù)n結(jié)果終點Anti-angiogenesisRamucirumabREGARD二線355PFS2.1個月vs.1.3個月,P<0.0001OS5.2個月vs.3.8個月,P=0.0473陽性RamucirumabRAINBOW二線665OS9.6個月vs.7.3個月,P=0.0168阿帕替尼NCT01512745三線270OS195天vs.140天,P=0.0156EGFR/HER1西妥昔單抗EXPAND一線904PFS5.6個月vs.4.4個月,P=0.3158OS10.7個月vs.9.4個月,P=0.9547陰性帕尼單抗REAL3一線553PFS6.0個月vs.7.4個月,P=0.068OS8.8個月vs.11.3個月,P=0.013PI3K-AKT-MTOR依維莫司GRANITE-1二/三線648OS5.39個月vs.4.34個月,P=0.1244依維莫司AIO-STO-0111NA480病人招募中NAIpatasertib一線120病人招募中NAMET/HGFRilotumumabRILOMET-1一線450中止陰性OnartuzumabMetGastric一線800中止PARP/ATMOlaparibNCT01924533二線500病人招募中NAFGFR2DovitinibNCT01921673二線59病人招募中NAPD1/PDL1PembrolizumabKEYNOTE-059一線270病人招募中NA胃癌其他靶點臨床研究總結(jié)第十九頁，共38頁。cMET過表達與胃癌MET是一種受體酪氨酸激酶,當與其唯一已知的配體HGF結(jié)合后，MET受體二聚化，導致生長、遷移和存活信號的產(chǎn)生MET在許多腫瘤中都存在擴增、突變與過表達MET陽性腫瘤常伴有漿膜侵犯和其他不利的特征cMET過表達與晚期疾病和預后不良顯著相關胃癌中MET過表達率：18%~68%先前報道顯示,中國GEC患者切除組織中MET表達和擴增與預后較差相關HGF=肝細胞生長因子ApplemanLJ.JClinOncol2011;29:4837-4838.LiJ,etal.2014ASCOGIAbstract53.第二十頁，共38頁。Met+晚期胃癌富集試驗BiomarkerScreenStudynamePhaseTreatmentlineAgentsN1stprimaryendpointstatusMet+,HER2-MetGastricIII1stlinemFOLFOX6±Onartuzumab800OSstoppedRILOMET-1III1stlineECX±

Rilotumumab

450OSstoppedhttp:///第二十一頁，共38頁。FOLFOX+/-MET抑制劑Onartuzumab治療晚期胃食管腺癌患者的隨機II期試驗入組標準：＞18歲轉(zhuǎn)移性GECHER2陰性ECOG0-1之前未針對轉(zhuǎn)移性疾病進行治療可提供組織標本N=123R1:1mFOLFOX6*+Onartuzumab（10mg/kg）q2wN=62mFOLFOX6*+安慰劑q2wN=61Onartuzumab安慰劑PDPD12個周期根據(jù)Lauren分型、是否進行過胃切除術進行分層主要終點：ITT人群及MET陽性亞組（≥50%腫瘤IHC染色較強）的PFS次要終點：ITT人群及MET陽性亞組的OS、ORR，安全性入組120名患者，觀察到84個PFS事件，ITT人群HR0.70，MET陽性亞組HR0.60在澳大利亞，韓國，新加坡，臺灣，泰國，美國的30多個地區(qū)進行*奧沙利鉑85mg/m2+LV200mg/m2+5-FUbolus400mg/m2,2400mg/m2ivManishA.Shah,etal.2015ASCO-GIAbstract2第二十二頁，共38頁?？诜哌x擇性MET抑制劑AMG337在MET擴增

胃食管交界，胃和食管癌人群中的臨床活性EuniceLKwak,etal.2015ASCOGI,Poster,abs113個MET擴增的GEJ/胃/食管癌患者按計劃治療，ORR＝8/13(62%)-100-80-60-40-20020406080PR(按照RECIST1.1)%Δ自基線的直徑總和治療終止積極接受治療a當?shù)亻喥慕刂箷r間為2014年12月8日。b當?shù)亻喥慕刂箷r間為2014年9月10日。對于其他患者，中心閱片的截止時間為2014年9月18日。一例未顯示有非靶病灶的患者出現(xiàn)臨床疾病進展。至緩解時間4周9周4周4周4周4周4周4周治療17周17周+9周29周25周+96周+21周+155周思考：小分子TKI與單克隆抗體?MET是不是胃癌的驅(qū)動基因？MET+的標準?最佳獲益人群?第二十三頁，共38頁。PARP與腫瘤TossandCortesi,JCancerSciTher2013,5.11AmJCancerRes2011;1(3):301-327PARP：即聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，通過以NAD+為底物,催化合成PAR聚合物來修飾各種靶蛋白，進而參與許多細胞過程PARP-1是18個PARP結(jié)構域蛋白家族中最為熟知的一員，在DNA修復和細胞凋亡中發(fā)揮至關重要的作用，PARP-1缺失使細胞對DNA損傷因子易感，可能參與腫瘤的發(fā)生，體內(nèi)外研究表明，抑制PARP-1可降低DNA修復功能，增強放療和化療對腫瘤的治療效果ATM基因：共濟失調(diào)毛細血管擴張癥突變基因，是與DNA損傷檢驗有關的一個重要基因。ATM缺失表現(xiàn)出對電離輻射敏感和易患癌癥。ATM基因：一個可能的療效預測標志物？第二十四頁，共38頁。PARP抑制劑二線治療mGC000.81.0369121518212427Olaparib/紫杉醇(n=31)中位OS：未達到安慰劑/紫杉醇(n=32)事件數(shù)：中位OS：8.20個月HR=0.35P=0.003，雙側(cè)時間(月)OSATM陰性人群III期，二線試驗正在進行中Olaparib+paclitaxelvs.paclitaxelHER2-亞洲人群N=500BangYJ,etal.2013ASCOAbstract4013.一線治療后復發(fā) 或轉(zhuǎn)移性胃癌研究擴大為入組ATM蛋白水平 低表達或不可檢測人群(ATM-)N=124安慰劑+紫杉醇80mg/m2d1,8,15;q28d(n=62)Olaparib100mgbid+紫杉醇80mg/m2d1,8,15;q28d

(n=62)治療持續(xù)直至出現(xiàn)客觀疾病進展R第二十五頁，共38頁。PI3K/Akt通路與胃癌>60%的患者出現(xiàn)PI3K/Akt信號通路激活，PTEN蛋白表達降低和（或）PIK3CA突變/擴增，增強了胃癌細胞的增殖及耐藥。PTEN缺失可能與胃癌預后相關，可切除胃癌患者PTEN缺失可能降低OSIpatasertib是一種選擇性ATP-競爭性小分子Akt抑制劑Ipatasertib與5-FU、鉑類協(xié)同作用Ib期研究表明，ipatasertib600mgqd與mFOLFOX6化療方案有良好的耐受性2014ASCO

abstract4147.第二十六頁，共38頁。JAGUAR:AKT抑制劑對比安慰劑聯(lián)合mFOLOFX6

治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陰性胃及胃食管連接部

腺癌患者：一項隨機II期臨床研究隨機、雙盲、II期全球多中心臨床研究主要研究終點：PFS(所有患者/PTEN低表達患者)次要研究終點：OS,ORR,反應持續(xù)時間奧沙利鉑8個周期后不再維持，5-FU/LV及ipatasertib/placebo維持化療IpatasertiborPlacebomFOLFOX6Day1Day7Day15Day28Cycle1Cycle2不可手術局部晚期或轉(zhuǎn)移性G/GEJ癌HER2-N=120Arm1Arm2mFOLFOX6*+ipatasertibmFOLFOX6*+Placebon=60n=60疾病進展或毒性不耐受生存隨訪BangYJ,2014ASCO

abstract4147.R1:1第二十七頁，共38頁?？笶GFR通路—啟示與探索第二十八頁，共38頁。EGFR靶向藥物III期試驗匯總StudynameTreatmentlineAgentsNORR(%)PFS(m)OS(m)EXPAND1stline卡培他濱+順鉑

±西妥昔單抗87030vs.294.4vs.5.6p=0.329.4vs.10.7p=0.95REAL31stlineEOCvs.mEOC+帕尼單抗55346vs.42p=0.4676vs.7.4p=0.0688.8vs.11.3p=0.013RTOG04361stlineEC放療+紫杉醇+順鉑±西妥昔單抗

344NANAHR0.92p=0.7.LordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3Waddell,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,LBA4000SuntharalingamM,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA6.第二十九頁，共38頁。胃癌EGFR高表達/擴增與預后胃癌EGFR高表達率：27.4%（IHC2+/3+）；

EGFR基因擴增率：2.3%;EGFR高表達可能是胃癌

的獨立負性預后因子KimMAet.al,Histopathology

52(6):738-746,2008.—EGFRIHC-(n=368)---EGFRIHC+(n=139)第三十頁，共38頁。EGFR富集胃癌二線研究：ENRICH主要終點：OS次要終點：PFS,ORR,安全性試驗開始日期：2013-4N=400,所有患者EGFRIHC2+/3+隨機，開放，日韓，三期對照試驗/ct2/show/NCT01813253含5-FU/鉑類一線進展后的胃癌/胃食管結(jié)合部癌伊立替康:150mg/m2,every2wk+Nimotuzumab:400mg,iv,everywk治療直至PD或不可耐受的毒性生存與安全性隨訪伊立替康：150mg/m2,iv,every2wkR第三十一頁，共38頁。抗血管生成靶向藥物VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1EndothelialcellVEGF-APPPPPPPPPPPPAnti-VEGF

antibodiesAnti-VEGFR2

antibodies

(ramucirumab)Small-moleculeinhibitorsofVEGFR

(PTK-787,AZD2171,motesanib,

sunitinib,sorafenib,pazopanib,

axitinib,others)Agentsinred=FDAapprovedSoluble

VEGF

receptors

(aflibercept)第三十二頁，共38頁。RAM一線和二線對比RAM+FOLFOXRAINBOW試驗設計一線二線化療對照FOLFOX紫杉醇地區(qū)分布亞洲NA223（33.5%）非亞洲442（66.5%）OS未達到7.36–?9.63HR0.81

(0.68-0.96)PFS亞洲6.74–?6.44HR0.98（0.69-1.37）2.8–?5.5(HR0.63)歐洲2.9

–?4.2(HR0.64)泛美洲2014ASCO-GILBA#7oralpresentationdiscussionKangY,etal.ASCO2010AbstractLBA40072014ASCO,Oral,Abstract4004.思考：一線治療無獲益,后線治療獲益?

抗VEGF與抗VEGFR？亞洲/非亞洲人群是否存在群體性差異？第三十三頁，共38頁。PD-L1概述PD-L1：即程序性死亡配體-1，屬于共刺激分子B7家族，在細胞和體液免疫反應的調(diào)節(jié)中起重要作用PD-L1廣泛表達于人類癌癥中，在正常組織中不表達體內(nèi)研究顯示，PD-L1