第十四章藥物代謝反應演示文稿

第十四章藥物代謝反應演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有80頁\編輯于星期五優(yōu)選第十四章藥物代謝反應現(xiàn)在是2頁\一共有80頁\編輯于星期五第一節(jié)概述introduction現(xiàn)在是3頁\一共有80頁\編輯于星期五藥物代謝是指在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外，這已成為藥理學研究的一個重要組成部分。當藥物進入機體后，一方面藥物對機體產生諸多生理作用，即藥效和毒性；另一方面，機體也對藥物產生作用，即對藥物的處置，包括吸收、分布、排泄和代謝。

現(xiàn)在是4頁\一共有80頁\編輯于星期五藥物的代謝通常分為兩相：第Ⅰ相（phaseⅠ）生物轉化和第Ⅱ相（phaseⅡ）生物轉化。第Ⅰ相主要是官能團化反應，在酶的催化下對藥物分子的進行氧化、還原、水解和羥化等反應，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團，如羥基、羧基、巰基和氨基等。

第Ⅱ相又稱為結合反應，將第Ⅰ相中藥物產生的極性基團與體內的內源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經共價鍵結合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結合物。

現(xiàn)在是5頁\一共有80頁\編輯于星期五第二節(jié)藥物代謝的酶enzymesfordrugmetabolism現(xiàn)在是6頁\一共有80頁\編輯于星期五第Ⅰ相生物轉化是官能團化反應，是在體內多種酶系的催化下，對藥物分子引入新的官能團或改變原有的官能團的過程。參與藥物體內Ⅰ相生物轉化的酶類主要是氧化-還原酶和水解酶。藥物代謝的酶enzymesfordrugmetabolism現(xiàn)在是7頁\一共有80頁\編輯于星期五

酶的分類細胞色素P450酶系（cytochromeP450enzymesystem）還原酶系（reductase）過氧化物酶和單加氧酶（peroxidasesandothermonooxygenases）水解酶（hydrolases）現(xiàn)在是8頁\一共有80頁\編輯于星期五

一、細胞色素P450酶系

（cytochromeP450enzymesystem）細胞色素P450酶系（cytochromeP450enzymesystem，CYP450）是主要的藥物代謝酶系，在藥物代謝、其他化學物質的代謝、去毒性中起到非常重要的作用。

CYP450存在于肝臟及其他肝臟外組織的內質網中，是一組血紅蛋白偶聯(lián)單加氧酶（heme-coupledmonooxygenases）。需輔酶NADPH（reducedformofnicotinamideadeninedinucleotidephosphate，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯的還原態(tài)）和分子氧共同參與，主要進行藥物生物轉化中的氧化反應（包括失去電子、脫氫反應和氧化反應）。

現(xiàn)在是9頁\一共有80頁\編輯于星期五CYP450主要是通過“活化”分子氧，使其中一個氧原子和有機物分子結合，同時將另一個氧原子還原成水，從而在有機藥物的分子中引入氧。

現(xiàn)在是10頁\一共有80頁\編輯于星期五不同的CYP酶作用藥物的代謝CYP1A1多核芳烴的烴基化雌二醇的C-2和C-4-羥基化CYP1A2芳胺、亞硝胺、芳烴、咖啡因的氧化咖啡因的脫甲基化，安替比林的N-脫甲基化CYP2A6香豆素羥化酶香豆素的7-羥基化，萘普生、他克林、氯氮平、美西律等的羥基化CYP2B6環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、安非地酮、尼古丁CYP2C

是最復雜的一個家族，主要有CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19等。與25%用于臨床的重要藥物代謝有關S-華法林、S-美芬妥英、甲苯磺丁脲的羥基化CYP2D6多態(tài)性的氧化酶，與21%用于臨床的重要藥物代謝有關奎尼丁、氟卡尼、利多卡因、普萘洛爾等藥物的氧化CYP2E1含鹵代烴的藥物，低分子量化合物乙酰氨基苯的氧化揮發(fā)性全身麻醉藥，乙腈、乙醇、丙酮CYP3A4是體內最重要的代謝酶，與臨床1/3以上藥物代謝有關紅霉素、硝苯地平、環(huán)孢素、三唑侖、咪達唑侖等人的不同亞型CYP在藥物代謝中的作用

現(xiàn)在是11頁\一共有80頁\編輯于星期五二、還原酶系（reductase）還原酶系主要是催化藥物在體內進行還原反應（包括得到電子、加氫反應、脫氧反應）的酶系，通常是使藥物結構中的羰基轉變成羥基，將含氮化合物還原成胺類，便于進入第Ⅱ相的結合反應而排出體外。參加體內生物轉化還原反應的酶系主要是一些氧化-還原酶系。具有催化氧化反應和催化還原反應的雙重功能，如CYP450酶系；醛-酮還原酶，這些酶需要NADPH或NADH作為輔酶。谷胱甘肽氧化還原酶（glutathioneoxidoreductase）醌還原酶現(xiàn)在是12頁\一共有80頁\編輯于星期五三、過氧化物酶和單加氧酶

（peroxidasesandothermonooxygenases）過氧化物酶屬于血紅蛋白，是和CYP450單加氧酶最為類似的一種酶。這類酶以過氧化物作為氧的來源，在酶的作用下進行電子轉移，通常是對雜原子進行氧化（如N-脫烴基化反應）和1，4-二氫吡啶的芳構化。其他的過氧化物酶還有前列腺素-內過氧化物合成酶、過氧化氫酶及髓過氧化物酶（myeloperoxidase）。現(xiàn)在是13頁\一共有80頁\編輯于星期五單加氧酶中除了CYP450酶系外，還有黃素單加氧酶（flavinmonooxygenase，F(xiàn)MO）和多巴胺β-羥化酶（dopamineβ-hydroxylase）。FMO和CYP450酶系一起共同催化藥物分子在體內的氧化，但FMO通常催化含N和S雜原子的氧化，而不發(fā)生雜原子的脫烷基化反應?，F(xiàn)在是14頁\一共有80頁\編輯于星期五四、水解酶（hydrolases）水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類藥物的水解代謝，這些非特定的水解酶大多存在于血漿、肝、腎和腸中，因此大部分酯和酰胺類藥物在這些部位發(fā)生水解。然而哺乳類動物的組織中也含有這些水解酶，使藥物發(fā)生水解代謝。但是藥物在肝臟、消化道及血液中更易被水解。酯水解酶包括酯酶、膽堿酯酶及許多絲氨酸內肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸酶、環(huán)氧化物水解酶（epoxidehydrolase）等，它們和酯水解酶的作用相似?，F(xiàn)在是15頁\一共有80頁\編輯于星期五第三節(jié)第Ⅰ相的生物轉化phaseⅠbiotransformation現(xiàn)在是16頁\一共有80頁\編輯于星期五第Ⅰ相生物轉化是指對藥物分子進行官能團化的反應，主要發(fā)生在藥物分子的官能團上，或分子結構中活性較高、位阻較小的部位，包括引入新的官能團及改變原有的官能團。氧化反應（oxidations）

還原反應（reductions）

脫鹵素反應（dehalogenation）水解反應（hydrolysis）

第Ⅰ相的生物轉化phaseⅠbiotransformation現(xiàn)在是17頁\一共有80頁\編輯于星期五一、氧化反應（oxidations）1．芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化（1）含芳環(huán)藥物的代謝：含芳環(huán)藥物的氧化代謝主要是在CYP450酶系催化下進行的。

現(xiàn)在是18頁\一共有80頁\編輯于星期五含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以生成酚的代謝產物為主，一般遵照芳環(huán)親電取代反應的原理，供電子取代基能使反應容易進行，生成酚羥基的位置在取代基的對位或鄰位；吸電子取代基則削弱反應的進行程度，生成酚羥基的位置在取代基的間位。和一般芳環(huán)的取代反應一樣，芳環(huán)的氧化代謝部位也受到立體位阻的影響，通常發(fā)生在立體位阻較小的部位。

現(xiàn)在是19頁\一共有80頁\編輯于星期五如果藥物分子中含有兩個芳環(huán)時，一般只有一個芳環(huán)發(fā)生氧化代謝，如phenytoin和phenylbutazone。若兩個芳環(huán)上取代基不同時，一般是電子云較豐富的芳環(huán)易被氧化。如抗精神病藥氯丙嗪（chlorpromazine）易氧化生成7-羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)則不易被氧化。

現(xiàn)在是20頁\一共有80頁\編輯于星期五（2）含烯烴和炔烴藥物的代謝：由于烯烴化合物比芳香烴的鍵活性高，因此烯烴化合物也會被代謝生成環(huán)氧化合物。例如抗癲癇藥物卡馬西平（carbamazepine）。

現(xiàn)在是21頁\一共有80頁\編輯于星期五烯烴類藥物經代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉化為二羥基化合物，或者將體內生物大分子如蛋白質、核酸等烷基化，從而產生毒性，導致組織壞死和致癌作用。例如黃曲霉素B1（aflatoxinB1）經代謝后生成環(huán)氧化合物，該環(huán)氧化合物會進一步與DNA作用生成共價鍵化合物，是該化合物致癌的分子機制?，F(xiàn)在是22頁\一共有80頁\編輯于星期五

炔烴類反應活性比烯烴高，被酶催化氧化速度也比烯烴快。根據(jù)酶進攻炔鍵碳原子的不同，生成的產物也不同。如甾體化合物炔雌醇會發(fā)生這類酶去活化作用。

現(xiàn)在是23頁\一共有80頁\編輯于星期五2．飽和碳原子的氧化（1）含脂環(huán)和非脂環(huán)結構藥物的氧化：烷烴類藥物經CYP450酶系氧化后先生成含自由基的中間體，再經轉化生成羥基化合物。酶在催化時具有區(qū)域選擇性，取決于被氧化碳原子附近的取代情況。含自由基的中間體也會在CYP450酶系作用下，發(fā)生電子轉移，最后脫氫生成烯烴化合物。現(xiàn)在是24頁\一共有80頁\編輯于星期五長碳鏈的烷烴常在碳鏈末端甲基上氧化生成羥基，羥基化合物可被脫氫酶進一步氧化生成羧基，稱為ω-氧化；氧化還會發(fā)生在碳鏈末端倒數(shù)第二位碳原子上，稱ω-1氧化。例如抗癲癇藥丙戊酸鈉（sodiumvalproate），經ω-氧化生成ω-羥基丙戊酸鈉和丙基戊二酸鈉；經ω-1氧化生成2-丙基-4-羥基戊酸鈉?，F(xiàn)在是25頁\一共有80頁\編輯于星期五烷烴化合物除了ω-和ω-1氧化外，還會在有支鏈的碳原子上發(fā)生氧化，主要生成羥基化合物，如異戊巴比妥（amobarbital）的氧化，其氧化是在有支鏈的碳原子上。異戊巴比妥現(xiàn)在是26頁\一共有80頁\編輯于星期五取代的環(huán)己基藥物在氧化代謝時，一般是環(huán)己基的C3及C4上氧化生成羥基化合物，并有順、反式立體異構體。如降血糖藥乙酸己脲（acetohexamide）代謝生成環(huán)己基4-羥基化產物。乙酸己脲現(xiàn)在是27頁\一共有80頁\編輯于星期五（2）和sp2碳原子相鄰碳原子的氧化：當烷基碳原子和sp2碳原子相鄰時，如羰基的碳原子、芐位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反應性增強，在CYP450酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物。處于羰基位的碳原子易被氧化，如鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮（diazepam），經代謝后生成替馬西泮（temazepam）地西泮替馬西泮現(xiàn)在是28頁\一共有80頁\編輯于星期五3．含氮化合物的氧化

含氮藥物的氧化代謝主要發(fā)生在兩個部位：一是在和氮原子相連接的碳原子上，發(fā)生N-脫烷基化和脫氨反應；另一是發(fā)生N-氧化反應?，F(xiàn)在是29頁\一共有80頁\編輯于星期五（1）N-脫烷基化和脫氨反應：N-脫烷基和氧化脫氨是胺類化合物氧化代謝過程的兩個不同方面，本質上都是碳-氮鍵的斷裂。是與氮原子相連的烷基碳原子上應有氫原子（即-氫原子），該-氫原子被氧化成羥基，生成的-羥基胺是不穩(wěn)定的中間體，會發(fā)生自動裂解。

現(xiàn)在是30頁\一共有80頁\編輯于星期五如β受體阻滯劑普萘洛爾（propranolol）的代謝有兩條不同途徑?，F(xiàn)在是31頁\一共有80頁\編輯于星期五胺類化合物氧化N-脫烷基化的基團通常是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基和芐基，以及其他含-氫原子的基團。取代基的體積越小，越容易脫去。對于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脫烷基化反應速度比仲胺快。

利多卡因

現(xiàn)在是32頁\一共有80頁\編輯于星期五胺類藥物代謝脫N-烷基化后，通常會產生活性更強的藥物，例如三環(huán)類抗抑郁藥物丙米嗪（imipramine）經脫N-甲基代謝生成地昔帕明（desipramine）也具有抗抑郁活性?；虍a生毒副作用，例如上述的利多卡因的代謝以及N-異丙甲氧明（N-isopropylmethoxamine）經脫N-烷基后生成甲氧明（methoxamine），會引起血壓升高，臨床上用于升高血壓。丙米嗪地昔帕明N-異丙甲氧明甲氧明現(xiàn)在是33頁\一共有80頁\編輯于星期五（2）N-氧化反應：一般來說，胺類藥物在體內經氧化代謝生成穩(wěn)定的N-氧化物，主要是叔胺和含氮芳雜環(huán)，而伯胺和仲胺類藥物的這種代謝通常比較少。伯胺和仲胺結構中如果無-氫原子，則氧化代謝生成羥基胺、亞硝基或硝基化合物。酰胺類化合物的氧化代謝也與之相似。

現(xiàn)在是34頁\一共有80頁\編輯于星期五叔胺經N-氧化后生成化學性質較穩(wěn)定的N-氧化物，而不再進一步發(fā)生氧化反應，如抗高血壓藥胍乙啶（fuanethidine），在環(huán)上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物。胍乙啶N-氧化物

現(xiàn)在是35頁\一共有80頁\編輯于星期五抗組胺藥賽庚啶（cyproheptadine）在狗體內代謝時，主要產生-N-氧化物，而沒有β-N-氧化物生成，這是由于體內酶所發(fā)揮的立體選擇性的結果。如果在正常情況下，用過氧化氫氧化賽庚啶，則可以得到-和β-兩種N-氧化物。

賽庚啶-N-氧化物現(xiàn)在是36頁\一共有80頁\編輯于星期五芳香伯胺和仲胺在N-氧化后，形成的N-羥基胺會在體內第Ⅱ相生物轉化反應中結合生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比較好的離去基團，因此，形成的酯易和生物大分子如蛋白質、DNA及RNA反應生成烷基化的共價鍵，產生毒副作用?，F(xiàn)在是37頁\一共有80頁\編輯于星期五酰胺類藥物也會經歷N-氧化代謝。但只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有這樣的反應，得到的是N-羥基化合物；而叔胺的酰胺不進行N-氧化反應。芳香胺的酰胺和上面敘及的芳香伯胺、仲胺一樣，生成的羥胺中間體會被活化，然后和生物大分子反應，產生細胞毒和致癌的毒性。

現(xiàn)在是38頁\一共有80頁\編輯于星期五4．含氧化合物的氧化

含氧化物的氧化代謝以醚類藥物為主，醚類藥物在微粒體混合功能酶的催化下，進行O-脫烷基化反應。其O-脫烷基化反應的機制和N-脫烷基化的機制一樣，首先在氧原子的α-碳原子上進行氧化羥基化反應，然后C—O鍵斷裂，脫烴基生成羥基化合物（醇或酚）以及羰基化合物?，F(xiàn)在是39頁\一共有80頁\編輯于星期五5．含硫化合物的氧化

含硫原子的藥物，相對而言比含氮、氧原子的藥物少。這些藥物主要經歷三個氧化代謝反應─S-脫烷基、氧化脫硫和S-的氧化。（1）S-脫烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450酶系的作用下，經氧化S-脫烷基生成巰基和羰基化合物。如抗腫瘤活性的藥物6-甲巰嘌呤（6-methylmercaptopurine）經氧化代謝脫6-甲基得巰嘌呤（mercaptopurine）。

6-methylmercaptopurinemercaptopurine現(xiàn)在是40頁\一共有80頁\編輯于星期五（2）氧化脫硫：氧化脫硫反應主要是指對碳-硫雙鍵（C=S）和磷-硫雙鍵（P=S）的化合物經氧化代謝后生成碳-氧雙鍵（C=O）和磷-氧雙鍵（P=O）。

硫羰基化合物是單加氧酶的作用底物，經單加氧酶氧化后生成S-單氧化物，進而轉化為S-雙氧化物。這些S-氧化物不穩(wěn)定，較活潑，很容易脫硫生成羰基化合物，通常見于硫代酰胺和硫脲的代謝。如硫噴妥（thiopental）經氧化脫硫生成戊巴比妥（pentabarbital）。

現(xiàn)在是41頁\一共有80頁\編輯于星期五（3）S-氧化反應：硫醚類藥物除發(fā)生氧化脫S-烷基代謝外，還會在黃素單加氧酶或CYP450酶的作用下，氧化生成亞砜，亞砜還會被進一步氧化生成砜。如抗精神失常藥硫利達嗪（thioridazine），經氧化代謝后生成亞砜化合物美索噠嗪（mesoridazine），其抗精神失?；钚员攘蚶_嗪高1倍

現(xiàn)在是42頁\一共有80頁\編輯于星期五6．醇和醛的氧化

含醇羥基的藥物在體內醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應的羰基化合物。大部分伯醇在體內很容易被氧化生成醛，但醛不穩(wěn)定，在體內醛脫氫酶等酶的催化下進一步氧化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不經氧化而和叔醇一樣經結合反應直接排出體外?，F(xiàn)在是43頁\一共有80頁\編輯于星期五二、還原反應（reductions）

1．羰基的還原酮羰基是藥物結構中常見的基團，通常在體內經酮還原酶的作用，生成仲醇。脂肪族和芳香族不對稱酮羰基在酶的催化下，立體專一性還原生成一個手性羥基，主要是S-構型，即使有其他手性中心存在亦是如此，如降血糖藥乙酸己脲（acetohexamide）經代謝后以生成S-（）-代謝物為主；鎮(zhèn)痛藥S-（+）-美沙酮（methadone）經代謝后生成3S，6S--（）-美沙醇。acetohexamideS-（）-代謝物methadone3S，6S--（）-美沙醇

現(xiàn)在是44頁\一共有80頁\編輯于星期五2．硝基的還原芳香族硝基在代謝還原過程中，在CYP450酶系消化道細菌硝基還原酶等酶的催化下，還原生成芳香氨基。還原是一個多步驟過程，其間經歷亞硝基、羥基胺等中間步驟。其硝基還原成亞硝基是厭氧過程，氧氣的存在會抑制還原反應。還原得到的羥基胺毒性大，可致癌和產生細胞毒。

現(xiàn)在是45頁\一共有80頁\編輯于星期五3．偶氮基的還原

偶氮基的還原在很多方面和硝基還原相似，該反應也是在CYP450酶系、NADPH-CYP450還原酶及消化道某些細菌的還原酶的催化下進行的。氧的存在通常也會抑制還原反應的進行。還原中，偶氮鍵先還原生成氫化偶氮鍵，最后斷裂形成兩個氨基。

例如，抗?jié)冃越Y腸炎藥物柳氮磺吡啶（sulfasalazine）在腸中被腸道細菌還原生成磺胺吡啶（sulfapyridine）和5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic）。后兩者均有抗菌作用。sulfasalazinesulfapyridine5-aminosalicylic現(xiàn)在是46頁\一共有80頁\編輯于星期五三、脫鹵素反應（dehalogenation）

在日常生活中，許多藥物和化學工業(yè)品是含鹵素的烴類，如全身麻醉藥、增塑劑、殺蟲劑、除害劑、阻燃劑及化學溶劑等，這些鹵代烴在體內經歷了各種不同的生物代謝過程。在體內一部分鹵代烴和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結合物排出體外，其余的在體內經氧化脫鹵素反應和還原脫鹵素反應進行代謝。在代謝過程中，鹵代烴生成一些活性的中間體，會和一些組織蛋白質分子反應，產生毒性?，F(xiàn)在是47頁\一共有80頁\編輯于星期五氧化脫鹵素反應是許多鹵代烴的常見的代謝途徑。CYP450酶系催化氧化鹵代烴生成過渡態(tài)的偕鹵醇，然后，再消除鹵氫酸得到羰基化合物（醛、酮、酰鹵和羰酰鹵化物）。這一反應需被代謝的分子中至少有一個鹵素和一個-氫原子。偕三鹵代烴，如三氯甲烷，比相應的偕二鹵代烴及單鹵代烴更容易被氧化代謝，生成活性更強的酰氯或羰酰氯中間體，或水解生成無毒的碳酸和氯離子；或和組織中蛋白質分子反應，產生毒性。抗生素氯霉素（chloramphenicol）中的二氯乙?；鶄孺湸x氧化后生成酰氯，能對CYP450酶等中的脫輔基蛋白發(fā)生?；?。這是氯霉素產生毒性的原因之一。

現(xiàn)在是48頁\一共有80頁\編輯于星期五四、水解反應（hydrolysis）水解反應是具有酯和酰胺類藥物在體內代謝的主要途徑，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內代謝生成相應的酸及醇或胺，酯和酰胺的水解反應可以在酯酶和酰胺酶的催化下進行，這些酶主要分布在血液中，其次在肝臟微粒體中、腎臟及其他組織中，也可以在體內酸或堿的催化下進行非酶的水解?，F(xiàn)在是49頁\一共有80頁\編輯于星期五體內酯酶水解有時具有一定選擇性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因（cocaine）在體外用人肝臟酶催化水解時，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂環(huán)羧酸酯基；而在體內正好不同，主要水解脂環(huán)羧酸酯基。cocaineprocainamideX＝NHprocaineX＝O現(xiàn)在是50頁\一共有80頁\編輯于星期五第四節(jié)第Ⅱ相的生物轉化phaseⅡbiotransformation現(xiàn)在是51頁\一共有80頁\編輯于星期五第Ⅱ相生物轉化又稱結合反應（conjugation），是在酶的催化下將內源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結合到藥物分子中或第Ⅰ相的藥物代謝產物中。通過結合使藥物去活化以及產生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。結合反應分兩步進行，首先是內源性的小分子物質被活化，變成活性形式;然后經轉移酶的催化與藥物或藥物在第Ⅰ相的代謝產物結合，形成代謝結合物。藥物或其代謝物中被結合的基團通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。第Ⅱ相的生物轉化phaseⅡbiotransformation現(xiàn)在是52頁\一共有80頁\編輯于星期五對于有多個可結合基團的化合物，可進行多種不同的結合反應，如對氨基水楊酸（p-aminosalicylicacid）。

現(xiàn)在是53頁\一共有80頁\編輯于星期五

谷胱甘肽結合硫酸酯化結合葡萄糖醛酸的結合241

氨基酸的結合3

氨基酸的結合356甲基化結合乙?；Y合現(xiàn)在是54頁\一共有80頁\編輯于星期五一、葡萄糖醛酸的結合（glucuronicacidconjugation）

和葡萄糖醛酸的結合反應是藥物代謝中最普遍的結合反應，生成的結合產物含有可解離的羧基（pKa3.2）和多個羥基，無生物活性，易溶于水和排出體外。葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷-5-二磷酸--D-葡萄糖醛酸（uridinediphosphateglucuronicacid，UDPGA）作為輔酶存在，在轉移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和藥物或代謝物結合。在UDPGA中葡萄糖醛酸以-糖苷鍵與尿苷二磷酸相連，而形成葡萄糖醛酸結合物后，則以β-糖苷鍵結合。結合反應是親核性取代反應。UDPGA現(xiàn)在是55頁\一共有80頁\編輯于星期五葡萄糖醛酸的結合反應共有四種類型—O-，N-，S-和C-的葡萄糖醛酸苷化。對乙酰氨基酚布洛芬

對氨基水楊酸

現(xiàn)在是56頁\一共有80頁\編輯于星期五O-葡萄糖醛酸苷化反應和O-硫酸酯反應通常是競爭性反應，前者在高劑量下發(fā)生，后者在較低劑量下發(fā)生，其原因是糖苷化反應具有低親和力和高反應容量，而硫酸酯化是高親和力和低反應容量。對于多個可結合羥基時，可得到不同的結合物，其活性亦不一樣。如嗎啡（morphine）有3-酚羥基和6-仲醇羥基，分別和葡萄糖醛酸反應生成3-O-糖苷物，是弱的阿片樣拮抗劑；生成6-O-糖苷物，則是較強的阿片樣激動劑。morphine現(xiàn)在是57頁\一共有80頁\編輯于星期五參與N-葡萄糖醛酸苷化反應的胺有芳香胺、脂肪胺、酰胺和磺酰胺。芳香胺的反應性小，結合反應也比較少。脂肪胺中堿性較強的伯胺和仲胺結合能力強，較易進行。此外，吡啶氮及具有1~2個甲基的叔胺也能和葡萄糖醛酸進行糖苷化反應，生成極性較強的季銨化合物。磺酰胺類抗菌藥物磺胺地索辛（sulfadimethoxine）經結合反應后生成水溶性較高的代謝物，不會出現(xiàn)在腎臟中結晶的危險。

sulfadimethoxinesulfinpyrazone現(xiàn)在是58頁\一共有80頁\編輯于星期五二、硫酸酯化結合（sulfateconjugation）

藥物及代謝物可通過硫酸酯結合反應而代謝，但不如葡萄糖醛酸苷化結合那樣普遍。硫酸酯化后產物水溶性增加，毒性降低，易排出體外。硫酸酯化結合過程是在磺基轉移酶（sulfotransferase）的催化下，由體內活化型的硫酸化劑3′-磷酸腺苷-5′磷酰硫酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。PAPS現(xiàn)在是59頁\一共有80頁\編輯于星期五參與硫酸酯化結合過程的基團主要有羥基、氨基和羥氨基acetaminophen

salbutamol

酚羥基在形成硫酸酯化結合反應時，具有較高的親和力，反應較為迅速。如支氣管擴張藥沙丁胺醇（salbutamol），結構中有三個羥基，其中只有酚羥基形成硫酸酯化結合物，而脂肪醇羥基硫酸酯化結合反應較低，且形成的硫酸酯易水解成為起始物?，F(xiàn)在是60頁\一共有80頁\編輯于星期五酚羥基的硫酸酯化結合反應和葡萄糖醛酸苷化反應是競爭性反應。但對于新生兒和3~9歲的兒童由于體內葡萄糖醛酸苷化機制尚未健全，對酚羥基藥物代謝多以通過硫酸酯結合代謝途徑，而對成人則主要進行酚羥基的葡萄糖醛酸苷化結合代謝。如解熱鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚（acetaminophen）即是如此。羥基胺及羥基酰胺是磺基轉移酶的較好的底物，在形成磺酸酯后，由于N—O鍵非均一性，極易分解斷裂生成氮正離子，具有較高的親電性，因此在體內引起肝臟毒性和致癌性。如解熱鎮(zhèn)痛藥非那西?。╬henacetin），在體內會引起肝、腎毒性。phenacetin現(xiàn)在是61頁\一共有80頁\編輯于星期五三、氨基酸的結合

（conjugationwithaminoacid）

與氨基酸的結合反應是許多本身或代謝物含羧酸類藥物在體內的主要結合反應。參與結合反應的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、雜環(huán)羧酸。參加反應的氨基酸主要是生物體內內源性的氨基酸或是從食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的結合反應最為常見。結合反應是在輔酶A的作用下進行的，首先羧酸和輔酶A上的巰基（CoASH）形成?；?，該?；镌僭诎被酦-?；D移酶的催化下，將其酰基轉移到氨基酸的氨基上，形成N-酰化氨基酸結合物。

現(xiàn)在是62頁\一共有80頁\編輯于星期五在有些情況下，羧酸和輔酶A形成?；锖螅啪哂兴幚砘钚曰虺蔀樗幬锇l(fā)揮活性的形式。也有的直接參與體內的某些轉化反應。如芳基丙酸類非甾體抗炎藥物布洛芬（ibuprofen），其S-（+）-異構體有效，R-（）-異構體無活性。在體內輔酶A立體選擇性地和R-（）-異構體結合形成?；o酶A，不和S-（+）-異構體結合。形成的?；o酶A在體內酶的催化下發(fā)生差向異構化，生成R-和S-酰化輔酶A。S-酰化物很快水解得到S-（+）-布洛芬。通過這種方式手性藥物實現(xiàn)了在體內異構體的轉化。故在臨床上布洛芬可以使用消旋體。

Ibuprofen現(xiàn)在是63頁\一共有80頁\編輯于星期五四、谷胱甘肽結合

（glutathionecojugation）

谷胱甘肽（glutathione，GSH）是含有硫醇基團的三肽化合物。硫醇基（SH）具有較好親核作用，在體內起到清除代謝產生的有害親電性物質的作用。此外，谷胱甘肽還有氧化還原性質，對藥物及代謝物的轉變起到重要的作用。

glutathione現(xiàn)在是64頁\一共有80頁\編輯于星期五谷胱甘肽的結合反應主要有親核取代反應（SN2）、Michael加成反應及還原反應。

白消安硝酸甘油酯

morphine

現(xiàn)在是65頁\一共有80頁\編輯于星期五谷胱甘肽結合物的形成不是以此作為代謝的最終形式，而通常是進行進一步的生物轉化，最后谷胱甘肽結合物經降解生成巰基尿酸（mercapturicacid）衍生物的形式被排出體外。

谷胱甘肽和酰鹵的反應是體內解毒的反應。當多鹵代烴如三氯甲烷在體內代謝生成酰鹵或光氣時會對體內生物大分子進行?；a生毒性。谷胱甘肽通過和酰鹵代謝物反應后生成?；入赘孰?，解除了這些代謝物對人體的毒害。現(xiàn)在是66頁\一共有80頁\編輯于星期五五、乙?；Y合（acetylation）

乙?；磻呛被òㄖ景泛头枷惆罚?、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基團藥物或代謝物的一條重要的代謝途徑。前面討論的幾類結合反應都是使親水性增加、極性增加，而乙?；磻菍Ⅲw內親水性的氨基結合形成水溶性小的酰胺。乙?；磻话闶求w內外來物的去活化反應。

現(xiàn)在是67頁\一共有80頁\編輯于星期五乙?；磻且砸阴］o酶A（acetylCoA）作為輔酶，在?；D移酶（acyltransferase）的催化下進行的。

acetylCoA現(xiàn)在是68頁\一共有80頁\編輯于星期五首先乙酰輔酶A對N-乙酰轉移酶上的氨基酸殘基進行乙酰化，然后再將乙酰基轉移到被?；x物的氨基上，形成乙?；?。

對于堿性較強的脂肪族伯胺和仲胺，乙?；磻ǔ＿M行得較少，即使進行，結合率也比較低。但對于大多數(shù)芳香伯胺，由于其堿性中等，極易進行乙?；磻?。

現(xiàn)在是69頁\一共有80頁\編輯于星期五六、甲基化結合（methylation）

甲基化反應是藥物代謝中較為少見的代謝途徑，但是對一些內源性物質如腎上腺素、褪黑激素等的代謝非常重要，對分解某些生物活性胺以及調節(jié)活化蛋白質、核酸等生物大分子的活性也起到非常重要的作用。和乙?；磻粯樱谆磻彩墙档捅唤Y合物的極性和親水性。只有叔胺化合物甲基化后生成季銨鹽，有利于提高水溶性而排泄。甲基化反應一般不是用于體內外來物的結合排泄，而是降低這些物質的生物活性。

現(xiàn)在是70頁\一共有80頁\編輯于星期五甲基化反應是在甲基轉移酶（methyltransferase）的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）為輔酶進行的反應。SAM現(xiàn)在是71頁\一共有80頁\編輯于星期五酚羥基的甲基化反應主要是兒茶酚結構活性物質如腎上腺素（epinephrine）、去甲腎上腺素（norepinephrine）及多巴胺（dopamine）等的代謝。催化兒茶酚類物質氧甲基化的酶是兒茶酚-O-甲基轉移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT），甲基化時具有區(qū)域選擇性（僅僅發(fā)生在3-位的酚羥基）和化學選擇性（僅對鄰二酚羥基）。非鄰二酚羥基結構，如單酚羥基、其他二酚羥基一般不發(fā)生酚羥基甲基化。支氣管擴張藥特布他林（terbutaline）含有兩個間位羥基，不發(fā)生甲基化代謝。norepinephrineterbutaline現(xiàn)在是72頁\一共有80頁\編輯于星期五第五