乙肝伴肝硬化抗病毒治療的成功之選

主要內(nèi)容乙肝肝硬化抗病毒治療的必要性及指南意見符合乙肝肝硬化抗病毒治療要求的藥物長期治療逆轉(zhuǎn)肝硬化，博路定獲得指南一致推薦首選1現(xiàn)在是1頁\一共有21頁\編輯于星期二乙肝病毒復(fù)制是導(dǎo)致疾病進展的主要原因HBV復(fù)制疾病進展肝衰竭肝癌死亡肝移植ChenC-J,etal.JAMA2006;295:65–73GanemD&PrinceAM.NEngJMed2004;350:1118–1129FattovichG.SeminLiverDis2003;23:47–58組織學(xué)惡化炎癥壞死纖維化肝硬化肝臟炎癥宿主免疫應(yīng)答2現(xiàn)在是2頁\一共有21頁\編輯于星期二HBVDNA載量與肝硬化的發(fā)生率相關(guān)隨訪年數(shù)肝硬化累積發(fā)生率(%受試者)基線HBVDNA水平,拷貝/ml趨勢時序檢驗p<0.001≥106(n=602)105–<106(n=333)104–<105(n=628)300–<104(n=1,150)<300(n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受試者肝硬化的累積發(fā)生率(N=3,582)IloejeUH,etal.Gastroenterology.2006;130;678-86.患者病毒載量越高肝硬化發(fā)生率越高3現(xiàn)在是3頁\一共有21頁\編輯于星期二野生型

(n=221)隨機化后的時間

(月)0510152025061218243036安慰劑

(n=215)5%21%持續(xù)抑制病毒復(fù)制能夠降低肝硬化患者疾病進展LVD耐藥

(n=209,49%)13%LiawY-F,etal.NEJM2004;351:1521-1531疾病進展(患者的%)疾病進展終點:HCC,肝臟失代償或死亡乙肝肝硬化患者需要抗病毒治療4現(xiàn)在是4頁\一共有21頁\編輯于星期二各大指南均把持久抑制HBVDNA作為

CHB治療的首要目標(biāo)LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2:pp266E.B.Keeffe,etalClinicalGastroenterologyandHepatology23Aug2008availableonline3. 2008年亞太肝病協(xié)會共識聲明1 因此，慢性HBV感染的首要治療目標(biāo)是持久抑制HBV復(fù)制….最終長期治療目標(biāo)是達到“持久應(yīng)答”，預(yù)防肝臟失代償、減少或預(yù)防疾病進展到肝硬化和/或HCC并延長生存期2008年美國消化協(xié)會慢乙肝治療規(guī)范2

CHB的治療目標(biāo)是清除或明顯抑制HBV復(fù)制，預(yù)防肝病進展到肝硬化...因此，治療的首要目的應(yīng)為降低并維持血清HBVDNA在盡可低的水平(即達到持久的HBVDNA抑制)2009年歐洲肝病學(xué)會指南3

乙肝的治療目標(biāo)是預(yù)防肝病進展到肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、HCC和死亡，從而改善生活質(zhì)量，延長生存期。若能夠持久抑制HBV復(fù)制，則可以實現(xiàn)該治療目標(biāo)……5現(xiàn)在是5頁\一共有21頁\編輯于星期二各指南對于肝硬化病人抗病毒治療起點的建議指南名稱代償期肝硬化失代償期肝硬化2009年美國肝病協(xié)會指南HBVDNA>2000IU/mL或者<2000IU/mL但是ALT升高HBVDNA可測2009年歐洲肝病協(xié)會指南HBVDNA可測需立即治療2008年美國消化協(xié)會治療規(guī)范HBVDNA>=2000IU/mLHBVDNA可測E.B.Keeffe,etalClinicalGastroenterologyandHepatology23Aug2008availableonlinehttp://6現(xiàn)在是6頁\一共有21頁\編輯于星期二治療療程：指南推薦乙肝肝硬化需長期治療2009年美國肝病協(xié)會指南代償期肝硬化：應(yīng)該接受長期治療。但HBeAg陽性病人如果確證HBeAg血清轉(zhuǎn)換且完成了6個月鞏固治療，HBeAg陰性病人確證HBsAg清除后可能可以停藥。失代償期肝硬化：推薦終生治療

2009年歐洲肝病學(xué)會指南肝硬化患者需要長期治療2008年美國消化協(xié)會治療規(guī)范長期治療直至HBVDNA轉(zhuǎn)陰且HBsAg消失E.B.Keeffe,etalClinicalGastroenterologyandHepatology23Aug2008availableonlinehttp://7現(xiàn)在是7頁\一共有21頁\編輯于星期二主要內(nèi)容乙肝肝硬化抗病毒治療的必要性及指南意見符合乙肝肝硬化抗病毒治療要求的藥物長期治療逆轉(zhuǎn)肝硬化，博路定獲得指南一致推薦首選8現(xiàn)在是8頁\一共有21頁\編輯于星期二慢乙肝肝硬化患者相對于普通慢乙肝患者的特殊性患者的肝臟已經(jīng)處于較嚴重的損傷狀態(tài)病情較兇險，治療失敗將導(dǎo)致嚴重的后果需要長期治療9現(xiàn)在是9頁\一共有21頁\編輯于星期二乙肝肝硬化治療藥物選擇需要考慮的因素安全性有效性耐藥問題符合肝硬化患者抗病毒治療要求的抗病毒藥物：療效強，能夠強效并持久地抑制病毒耐藥發(fā)生率低，治療失敗可能性低，保證長期治療成功長期使用安全性良好10現(xiàn)在是10頁\一共有21頁\編輯于星期二博路定強效抑制病毒

48周下降HBVDNA可達6.9log10TTChangetal.NEnglJMed2006;354:1001-10LaiCLetal.Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster182Marcellinetal.NEnglJMed;2003;348:808-160-8-6-4-2HBVDNA(log10拷貝/毫升)恩替卡韋替比夫定拉米夫定阿德福韋-6.9-5.4-6.5-3.6HBeAg+初治患者非頭對頭比較11現(xiàn)在是11頁\一共有21頁\編輯于星期二博路定長期治療使更多患者受益

HBVDNA<300

拷貝/毫升的患者比例(%)67%55%83%89%91%1年2年3年4年ETV－0221年2008AASLDPoster8930102030405060708090100236/35480/146116/140116/13198/10894%5年HBeAg（+）核苷初治ETV治療患者長期隊列（ETV022->ETV901）88/9412現(xiàn)在是12頁\一共有21頁\編輯于星期二安全性有效性耐藥乙肝肝硬化治療藥物選擇需要考慮的因素13現(xiàn)在是13頁\一共有21頁\編輯于星期二抗病毒治療耐藥的危害和后果使治療失效，不能達到長期有效抑制HBV的目標(biāo)；導(dǎo)致肝臟疾病進展病毒學(xué)突破、ALT升高及組織學(xué)惡化發(fā)生肝炎急性惡化,肝臟失代償和肝衰竭肝移植失敗降低后續(xù)抗病毒治療的療效抗病毒耐藥株的傳播LocariniSA,Seminarinliverdisease.2006,26:16314現(xiàn)在是14頁\一共有21頁\編輯于星期二LVD1ETV*5LdT?2,3ADV?1博路定治療核苷初治患者極低耐藥：

6年累計耐藥發(fā)生率僅為1.2%第3年1.2%55%11%第4年1.2%–71%18%第2年<1%46%3%25%第1年<1%23%0%5%第5年–80%29%1.2%第6年–––

72周1.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LampartA,etal.AASLDOct31–Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etalENTECAVIRMAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.–1.2%15現(xiàn)在是15頁\一共有21頁\編輯于星期二安全性有效性耐藥乙肝肝硬化治療藥物選擇需要考慮的因素16現(xiàn)在是16頁\一共有21頁\編輯于星期二博路定治療慢乙肝安全性和耐受性良好安全性/耐受性IFN-/

PEG-IFN-流感樣癥狀情緒不穩(wěn)定：焦慮、易怒、抑郁拉米夫定一般，耐受性好阿德福韋一般，耐受性好少數(shù)病人出現(xiàn)腎毒性恩替卡韋耐受性好，與拉米夫定相當(dāng)替比夫定一般耐受性好，~9%的患者存在肌苷酸激酶3/4級升高，神經(jīng)病變

LokASF&McMahonBJ.Hepatology.2007;45:507-39;HepseraSPC,PegasysSPC(availableat).TyzekaUSPI,(availableat/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm).17現(xiàn)在是17頁\一共有21頁\編輯于星期二安全性有效性耐藥博路定是符合乙肝肝硬化抗病毒治療要求的藥物抗病毒效果強，HBVDNA下降幅度大長期治療94%初治患者可達到HBV不可測初治患者治療6年累積耐藥僅為1.2%耐受性良好，與拉米夫定相當(dāng)18現(xiàn)在是18頁\一共有21頁\編輯于星期二主要內(nèi)容乙肝肝硬化抗病毒治療的必要性及指南意見符合乙肝肝硬化抗病毒治療要求的藥物長期治療逆轉(zhuǎn)肝硬化，博路定獲得指南一致推薦首選19現(xiàn)在是19頁\一共有21頁\編輯于星期二組織學(xué)改善*73%96%患者比例(%)02040608010048周長期治療§41/56?55/57Ishak纖維化評分改善?32%88%02040608010048周長期治療§18/56?50/57患者比例(%)*Knodell炎癥評分減少≥2分并且相比基線無Knodell纖維化評分惡化?減少≥1分?1例患者48周時無組織學(xué)活檢§長期組織學(xué)活檢中位時間：280周ChangTT,etal.HepatolInt2009;3:116(AbstractPE119),andposterpresentationatAPASL2009.100%患者于進行長期活檢時達到HBVDNA<300拷貝/毫升博路定長期治療使大多數(shù)患者

獲得組織學(xué)改善和纖維化逆轉(zhuǎn)

20現(xiàn)在是20頁\一共有21頁\編輯于星期二博路定是各指南共同推薦治療

慢乙肝及代償期肝硬化患者的核苷類藥物一線選擇

指南核苷類藥物推薦普通慢乙肝（HBeAg陽性及陰性）代償期肝硬化2009年美國肝病協(xié)會指南恩替卡韋、替諾福