新藥理5 新藥藥效學(xué)-新藥研究與開發(fā)

第五章新藥藥效學(xué)研究藥理學(xué)教研室鄒麗宜精選課件

藥理學(xué)是研究藥物與機(jī)體或病原體相互作用的規(guī)律和原理的學(xué)科，包括藥效動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)

藥效動(dòng)力學(xué)是研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制藥代動(dòng)力學(xué)是反映藥物在機(jī)體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化規(guī)律精選課件掌握藥物在體內(nèi)的作用部位、有效濃度、持續(xù)時(shí)間、代謝特征對(duì)于指導(dǎo)臨床選擇合適的適應(yīng)證、劑量、給藥途徑及劑型，避免和減少毒副作用等具有重要的理論和實(shí)踐意義。因此，藥理學(xué)是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、藥學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究的紐帶和橋梁。精選課件何謂“新藥”何謂“藥效學(xué)”為何研究“新藥藥效學(xué)”???精選課件新藥按照我國(guó)藥品管理法規(guī)定，“新藥”是指未在中國(guó)市場(chǎng)銷售的藥品．其中包括以往沒(méi)有作為藥用過(guò)的化學(xué)物質(zhì).精選課件藥效學(xué)新藥藥效學(xué)的研究?jī)?nèi)容主要是發(fā)現(xiàn)新藥和評(píng)價(jià)新藥。藥效學(xué)是研究藥物的生化、生理效應(yīng)及機(jī)制以及劑量和效應(yīng)之間的關(guān)系精選課件新藥藥效學(xué)的研究?jī)?nèi)容發(fā)現(xiàn)新藥和評(píng)價(jià)新藥發(fā)現(xiàn)新藥是根據(jù)實(shí)驗(yàn)藥物的來(lái)源(化學(xué)和生物合成思路、天然產(chǎn)物藥用記載等)，運(yùn)用各種技術(shù)手段，充分了解未知化合物的藥理作用及特點(diǎn)評(píng)價(jià)新藥則是經(jīng)過(guò)科學(xué)、嚴(yán)密、客觀的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)有效化合物的優(yōu)勢(shì)和不足，尤其是與已上市的、公認(rèn)的有效藥物的比較，從而決定取舍精選課件新藥藥效學(xué)研究目的①確定新藥預(yù)期用于臨床防、診、治目的藥效；②確定新藥的作用強(qiáng)度；③闡明新藥的作用部位和機(jī)制；④發(fā)現(xiàn)預(yù)期用于臨床以外的廣泛藥理作用。精選課件新藥審批辦法第一條根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》、《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施辦法》的規(guī)定，為規(guī)范新藥的研制，加強(qiáng)新藥的審批管理，制定本辦法。第二條新藥系指我國(guó)未生產(chǎn)過(guò)的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。第三條國(guó)家藥品監(jiān)督管理局主管全國(guó)新藥審批工作。新藥經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后方可進(jìn)行臨床研究或生產(chǎn)上市。第四條凡在中華人民共和國(guó)境內(nèi)進(jìn)行新藥研究、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用、檢驗(yàn)、監(jiān)督及審批管理的單位或個(gè)人，都必須遵守本辦法。第五條國(guó)家鼓勵(lì)研究創(chuàng)制新藥。精選課件新藥的分類中藥化學(xué)藥品生物制品精選課件第一節(jié)藥效學(xué)研究的基本概念一、藥物作用的基本類型二、藥物作用的選擇性三、藥物作用的量效關(guān)系四、藥物的治療作用與不良反應(yīng)五、藥物的作用機(jī)制自學(xué)精選課件第二節(jié)新藥藥效學(xué)臨床前藥理學(xué)評(píng)價(jià)藥效學(xué)一般藥理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)藥理學(xué)作用機(jī)制精選課件一、主要藥效學(xué)研究目的及意義

主要藥效學(xué)研究是評(píng)價(jià)新藥用于臨床預(yù)防、診斷、治療作用有關(guān)的主要藥理作用。在評(píng)價(jià)新藥主要療效的過(guò)程中，通過(guò)與已知藥的比較，可逐步了解藥物的作用特點(diǎn)，優(yōu)選出靶點(diǎn)明確、作用強(qiáng)而新穎的化合物。精選課件一、主要藥效學(xué)分類

按照“新藥藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則”可將藥效學(xué)研究主要分為17個(gè)系統(tǒng)94個(gè)類別。(見表5—1)精選課件一、主要藥效學(xué)技術(shù)要求1.研究方法新藥的主要藥效學(xué)應(yīng)在體、內(nèi)外兩種以上實(shí)驗(yàn)方法獲得證明，其中一種必須是整體的正常或病理動(dòng)物模型。精選課件動(dòng)物模型的建立原則病理模型應(yīng)能反映臨床疾病的病理、生理過(guò)程。難以建立相應(yīng)的模型,盡量貼近人體的發(fā)病機(jī)制，采用相近的模型和方法進(jìn)行研究。盡量選擇國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。精選課件實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的定義：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是指以實(shí)驗(yàn)研究為目的，在一定的環(huán)境條件控制下，經(jīng)過(guò)培養(yǎng)馴化，具有明確的生物學(xué)特性和清楚的遺傳和微生物背景的動(dòng)物。精選課件實(shí)驗(yàn)動(dòng)物基本概念動(dòng)物可分為野生動(dòng)物、經(jīng)濟(jì)動(dòng)物和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（laboratoryanimal）是指經(jīng)人工飼育、對(duì)其攜帶的微生物實(shí)行控制、遺傳背景明確或者來(lái)源清楚的，用于科研、教學(xué)、生產(chǎn)、檢定等實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物。實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物（animalsforresearch）

：有時(shí)考慮這些動(dòng)物對(duì)某些受試物的敏感性或操作技術(shù)上的需求，有些動(dòng)物如家禽、家畜及部分野生動(dòng)物，也被用于實(shí)驗(yàn)，此些動(dòng)物不能完全達(dá)到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的標(biāo)準(zhǔn)，稱為實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物。精選課件選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的基本原則選擇與人體結(jié)構(gòu)、機(jī)能、代謝及疾病特征相似的動(dòng)物選用結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單又能反映研究指標(biāo)的動(dòng)物選擇適齡的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇易獲得、經(jīng)濟(jì)、易飼養(yǎng)管理的標(biāo)準(zhǔn)化動(dòng)物3R原則：Reduction(減少)Replacement(替代)Refinement(優(yōu)化)精選課件近交系動(dòng)物（inbredanimal）近交系動(dòng)物是指雜種動(dòng)物經(jīng)過(guò)相當(dāng)于20代全同胞兄妹單線連續(xù)繁殖，各條染色體上的基因趨于純合，品系內(nèi)個(gè)體差異趨于零。個(gè)體之間極為一致，對(duì)實(shí)驗(yàn)反應(yīng)一致，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)差較小，在實(shí)驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組都只需少量的動(dòng)物。隱性基因純合性狀得以暴露，可以獲得大量先天性畸形及先天性疾病的動(dòng)物模型，如糖尿病、高血壓等。這些動(dòng)物家系清楚，取材方便，是進(jìn)行基因連鎖分析、遺傳學(xué)、生理學(xué)和胚胎生物學(xué)研究的理想實(shí)驗(yàn)材料。精選課件封閉群動(dòng)物(closedcolony)又稱遠(yuǎn)交群(outbredstock)。是一個(gè)長(zhǎng)時(shí)期與外界隔離，雌雄個(gè)體之間能夠隨機(jī)交配的動(dòng)物群。其遺傳組成比較接近于自然狀態(tài)下的動(dòng)物群體結(jié)構(gòu)。避免了近交衰退的出現(xiàn)，具有繁殖率高，疾病抵抗力、生育力強(qiáng)。群內(nèi)個(gè)體間而言，因其有雜合性，個(gè)體間的重復(fù)性和一致性不如近交系動(dòng)物好。封閉群動(dòng)物一般適用于藥物篩選、毒理安全試驗(yàn)和教學(xué)使用。精選課件遺傳背景實(shí)驗(yàn)動(dòng)物必須是遺傳背景明確的品系動(dòng)物近交系：遺傳均質(zhì)性保證了實(shí)驗(yàn)反應(yīng)的穩(wěn)定性；封閉群：較好地代表自然群體的遺傳特性；F1雜交群：兼有近交系和封閉群的特點(diǎn)；突變動(dòng)物：往往具有某些鮮明的人類疾病模型特征。精選課件實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等級(jí)GB14922-2001《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物微生物學(xué)和寄生蟲學(xué)監(jiān)測(cè)等級(jí)》

一級(jí)普通動(dòng)物(conventionalanimal)

不攜帶主要人獸共患病原和動(dòng)物烈性傳染病的病原。一般為教學(xué)示范用。二級(jí)清潔動(dòng)物(cleananimal)除一級(jí)動(dòng)物應(yīng)排除的病原外，不攜帶對(duì)動(dòng)物危害大和對(duì)科學(xué)研究干擾大的病原。三級(jí)無(wú)特殊病原體動(dòng)物(specificpathogenfreeanimal，SPF)除一、二級(jí)動(dòng)物應(yīng)排除的病原外,不攜帶主要潛在感染或條件致病和對(duì)科學(xué)實(shí)驗(yàn)有干擾的病原。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。四級(jí)無(wú)菌動(dòng)物(germfreeanimal)無(wú)可檢出的一切生命體。包括悉生動(dòng)物。精選課件小鼠（Mouse，Mus.

Musculus）

生物學(xué)特性小鼠對(duì)外界環(huán)境的改變反應(yīng)敏感，強(qiáng)光或噪聲可致哺乳母鼠食仔；夜間活躍，其進(jìn)食、交配、分娩多發(fā)生在夜間；嚙齒類動(dòng)物，有啃咬習(xí)慣；群居動(dòng)物，群飼生長(zhǎng)發(fā)育也快。性成熟的雄鼠放在一起易發(fā)生互斗。精選課件飼養(yǎng)管理和繁育要點(diǎn)１．喂顆粒性飼料，飼料中蛋白質(zhì)含量應(yīng)達(dá)20-25%．喂水、加料２－３次／周。撮入量：成熟時(shí)飼料4-6g/天/只，水約6ml。２．哺乳期雌鼠可加葵花籽，生產(chǎn)鼠還可加大麥芽和雞蛋軟料．３．墊料以杉樹木屑為佳，用前要高壓滅菌和消毒。４．記錄表格，做好常規(guī)記錄。精選課件常用小鼠品系

近交系C57BL/6BALB/cDBA129C3H精選課件突變系小鼠SCID小鼠裸小鼠精選課件封閉群小鼠KMNIH昆明小鼠長(zhǎng)爪沙鼠（蒙古沙土鼠）精選課件小鼠在生物醫(yī)學(xué)中的選擇應(yīng)用

在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，小鼠因其自身的特點(diǎn)，是用途最廣泛、使用量最大的哺乳類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。藥物學(xué)研究和毒性試驗(yàn)小鼠廣泛用于藥品的毒性試驗(yàn)及三致(致畸、致癌、致突變)試驗(yàn)。1.藥物篩選試驗(yàn),小鼠常用于藥物對(duì)疾病療效篩選試驗(yàn),如抗腫瘤藥物,抗結(jié)核藥物,抗瘧疾藥物等的篩選；精選課件不宜采用小鼠制作

動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究

研究體溫變化的試驗(yàn)：因?yàn)樾∈篌w溫變化不穩(wěn)定。慢性支氣管炎的試驗(yàn)：因?yàn)樾∈髿夤芗爸夤芟俨话l(fā)達(dá)。催吐試驗(yàn)：因?yàn)樾∈鬅o(wú)嘔吐反應(yīng)。動(dòng)脈粥樣硬化試驗(yàn)：因?yàn)樾∈蟛恍纬蓜?dòng)脈粥樣硬化。精選課件大鼠（rat，Rattusnorvegicus

）生物學(xué)特征嚙齒類動(dòng)物，夜間活躍對(duì)外界環(huán)境的改變反應(yīng)敏感，嗅覺(jué)靈敏，易引發(fā)呼吸道疾病；對(duì)濕度要求高；群居動(dòng)物；對(duì)維生素和氨基酸缺乏敏感；不能嘔吐；汗腺在爪墊，不發(fā)達(dá)，尾巴是散熱器官SpragueDawleyrat精選課件飼養(yǎng)管理和繁育要點(diǎn)飼喂方法與小鼠相同,撮食量:10-25g/天/只，撮水量：30-35（20-45）ml/天/只。注意補(bǔ)充維生素K，肝臟微粒體酶活性，極易受某些化學(xué)藥物影響。繁殖基本與小鼠相同，要隨時(shí)淘汰有食仔癖的母鼠。是流行性出血熱的自然宿主，要定期進(jìn)行血清學(xué)的檢查。精選課件大鼠主要品系1．近交系：目前大鼠近交系達(dá)上百種。(1)ACI：黑色，腹部和腳白色。有自發(fā)腫瘤傾向，該品系大鼠血壓低。(2)F344：白化。該品系大鼠可允許多種腫瘤移植生長(zhǎng)。(3)LEW：白化，可移植多種腫瘤，高脂肪食物容易引起肥胖癥。精選課件2．封閉群(1)Wistar：頭部較寬。該種群性周期穩(wěn)定，繁殖力強(qiáng)，產(chǎn)仔多，生長(zhǎng)發(fā)育快，性情溫順，對(duì)傳染病的抵抗力較強(qiáng)，自發(fā)腫瘤發(fā)生率低。(2)SD：頭部狹長(zhǎng)，抗病能力尤以對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的抵抗力強(qiáng)。自發(fā)腫瘤率較低。對(duì)性激素感受性高。常用作營(yíng)養(yǎng)學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)和毒理學(xué)研究。精選課件大鼠常用品系近交系F344封閉群Wistar封閉群SD精選課件在生物醫(yī)學(xué)中的選擇應(yīng)用生理學(xué)研究大鼠垂體一腎上腺系統(tǒng)發(fā)達(dá)，垂體摘除比較容易，可用來(lái)進(jìn)行腎上腺、垂體，卵巢等內(nèi)分泌研究。利用大鼠對(duì)新環(huán)境易適應(yīng)，有探索性，易訓(xùn)練，對(duì)懲罰和暗示敏感等特性進(jìn)行行為學(xué)研究和高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)的研究。大鼠無(wú)膽囊，但膽總管較粗大，可采用膽總管插管收集膽汁進(jìn)行消化功能的研究。精選課件營(yíng)養(yǎng)學(xué)研究大鼠對(duì)營(yíng)養(yǎng)缺乏比較敏感，可發(fā)生典型的癥狀，是研究營(yíng)養(yǎng)學(xué)的首選動(dòng)物。常用于蛋白質(zhì)缺乏、氨基酸、維生素和無(wú)機(jī)離子代謝等研究；用于營(yíng)養(yǎng)不良和饑餓對(duì)身體發(fā)育所產(chǎn)生不利影響的研究；精選課件用于代謝性疾病的研究。自發(fā)高血壓肥胖大鼠SHR/N-CP用于研究Ⅱ型糖尿病；自發(fā)糖尿病大鼠“BB”Wistar用于研究Ⅰ型糖尿病；鹽敏感大鼠Ds用于高鹽對(duì)生理因素的影響。精選課件不宜采用大鼠制作動(dòng)物

模型的實(shí)驗(yàn)研究研究體溫變化的試驗(yàn),（因?yàn)榇笫篌w溫變化不穩(wěn)定；）慢性支氣管炎的試驗(yàn),（因?yàn)榇笫髿夤芗爸夤芟俨话l(fā)達(dá)；）催吐試驗(yàn),（因?yàn)榇笫鬅o(wú)嘔吐反應(yīng)；）膽囊功能試驗(yàn),（因?yàn)榇笫鬅o(wú)膽囊。）精選課件豚鼠GuineaPig屬于嚙齒目、豚鼠科、豚鼠屬。又名荷蘭豬、天竺鼠、海豬等。Hartley精選課件藥物學(xué)研究豚鼠妊娠期長(zhǎng)，適用于藥物或毒物對(duì)胎兒后期發(fā)育影響的試驗(yàn)。豚鼠對(duì)多種抗生素類藥物非常敏感，是研究抗生素和青霉素的動(dòng)物模型。豚鼠還可用于研究麻醉藥及鎮(zhèn)咳藥的藥效實(shí)驗(yàn)。精選課件不宜采用豚鼠做動(dòng)物模型的研究1.急性實(shí)驗(yàn)。因?yàn)殡嗍笠赘腥?，皮膚厚，不宜注射，血管神經(jīng)不易分離；2.慢性支氣管炎癥實(shí)驗(yàn)。因?yàn)殡嗍髿夤?、支氣管腺體不發(fā)達(dá)；3.嘔吐實(shí)驗(yàn)。因?yàn)殡嗍髧I吐反應(yīng)不敏感。精選課件兔Rabbits

生物學(xué)特性草食性嚙齒動(dòng)物，性情溫順；群居性差；家兔喜干怕熱；夜行性；有食糞特性；精選課件兔主要品種和品系新西蘭兔青紫蘭兔日本大耳白兔精選課件在生物醫(yī)學(xué)中的選擇應(yīng)用免疫學(xué)研究生產(chǎn)抗體，制備高效價(jià)和特異性強(qiáng)的免疫血清，其制品廣泛地用于人類各類抗血清和診斷血清的研制，如病原體血清----細(xì)菌、病毒、立克次體等免疫血清；間接免疫血清----兔抗人球蛋白免疫血清，羊抗兔免疫血清；抗補(bǔ)體抗體血清-----兔抗豚鼠球蛋白免疫血清等。精選課件不宜用兔作為動(dòng)物模型的研究1.觀察嘔吐的試驗(yàn)，因?yàn)橥脤?duì)嘔吐反應(yīng)不敏感；2.放射病試驗(yàn)，因?yàn)橥脤?duì)射線非常敏感，射線照射后，常發(fā)生休克或死亡；3.咳嗽試驗(yàn)，因?yàn)橥萌狈人苑瓷洌?.甲狀旁腺切除術(shù)，因?yàn)橥玫募谞钆韵俜植挤稚ⅲ恢貌还潭?。精選課件犬（Dog;Canisfamiliaris）

生物學(xué)特征易于馴養(yǎng)，適應(yīng)性強(qiáng)；視力差，紅綠色盲，嗅覺(jué)靈敏；四種神經(jīng)類型導(dǎo)致性格不同：(1)多血質(zhì)型；(2)粘液質(zhì)型；(3)膽汁質(zhì)型：(4)憂郁質(zhì)型。精選課件主要品系1.比格犬：又稱小獵兔犬，屬小型犬，短毛，是獵犬中較小的一種。此種犬是公認(rèn)的實(shí)驗(yàn)用犬。

精選課件2.四系雜交犬：由四個(gè)品系動(dòng)物雜交而成，是一種專門適用于外科手術(shù)用的犬，具有體型大，心臟大，耐勞，不愛吠叫等優(yōu)點(diǎn)。3.華北犬和西北犬，適合做燒傷，放射損傷等研究。4.狼犬，適合用于胸外科及臟器移植等研究。精選課件基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究犬是目前基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究和教學(xué)中最常用動(dòng)物之一，尤其是生理、病理研究。犬的神經(jīng)、血液循環(huán)系統(tǒng)發(fā)達(dá)，適合做失血性休克，彌漫性血管內(nèi)凝血，脂質(zhì)在動(dòng)脈中的沉積，急性心肌梗塞，心律失常，急性肺動(dòng)脈高血壓，腎性高血壓，脊髓傳導(dǎo)實(shí)驗(yàn)，大腦皮層定位試驗(yàn)，條件反射實(shí)驗(yàn)，內(nèi)分泌腺摘除實(shí)驗(yàn)，各種消化道和腺瘺等。精選課件非人靈長(zhǎng)類生物學(xué)特征雜食性動(dòng)物；有較發(fā)達(dá)的智力和神經(jīng)控制。操縱工具。具有一般哺乳動(dòng)物的共同特征。不能體內(nèi)合成Vc精選課件

主要品種、品系研究工作中，使用量最多的是舊大陸猴,其中獼猴屬最為重要。獼猴屬為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的主要品種(1)恒河猴；(2)熊猴(阿薩密猴，蓉猴)；(3)斷尾猴；(4)臺(tái)灣巖猴；(5)平頂猴(豬尾猴)。精選課件

主要品種獼猴（恒河猴macacamulatta）精選課件

食蟹猴精選課件在生物醫(yī)學(xué)中的選擇應(yīng)用生理學(xué)研究腦功能，血液循環(huán)、血型、呼吸生理、內(nèi)分泌、生殖生理、神經(jīng)生理、行為學(xué)及老年學(xué)等；其它疾病研究可用獼猴復(fù)制動(dòng)脈粥樣硬化模型、慢性氣管炎模型等；傳染病研究和疫苗試驗(yàn)是某些人類傳染病病原的易感動(dòng)物，制造和鑒定脊髓灰質(zhì)炎疫苗唯一的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。生殖生理學(xué)研究：是人類避孕藥研究極為理想的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。行為學(xué)和精神病及神經(jīng)生物學(xué)研究抗震顫性麻痹、鎮(zhèn)靜劑精選課件貓（cat）生物學(xué)特性喜愛孤獨(dú)而自由的生活，在固定地點(diǎn)大、小便的習(xí)慣，掩埋，貓對(duì)環(huán)境變化敏感，對(duì)人有親切感。精選課件主要品系用于實(shí)驗(yàn)的貓應(yīng)選擇短毛貓。精選課件在生物醫(yī)學(xué)中的選擇應(yīng)用生理學(xué)研究腦神經(jīng)生理學(xué)，針麻、睡眠、體溫調(diào)節(jié)和條件反射，及周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)的聯(lián)系。疾病研究診斷炭疽病，進(jìn)行阿米巴痢疾，白血病、血液惡病質(zhì)的研究。藥理學(xué)研究貓血壓恒定，血管壁堅(jiān)韌，心搏力強(qiáng)，便于手術(shù)操作，能描繪完好的血壓曲線，疾病動(dòng)物模型用貓可制備很多疾病動(dòng)物模型，如弓形體病、白化病、耳聾癥、脊柱裂，病毒引起的營(yíng)養(yǎng)不良、先天性心臟病等。精選課件生物學(xué)解剖生理特征雜食性動(dòng)物，性格溫馴，易于調(diào)教，喜群居，嗅覺(jué)靈敏，有用吻突到處亂拱的習(xí)性，對(duì)外界溫、濕度變化敏感，心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚、營(yíng)養(yǎng)需要，骨骼發(fā)育以及礦物質(zhì)代謝等都與人類的情況極其相似，母源抗體不能通過(guò)胎盤屏障。初生仔豬體內(nèi)缺少母源抗體，只能從初乳中獲得。小型豬(MINIATUREPIG)精選課件主要品系/種群

1.中國(guó)實(shí)驗(yàn)用小型豬：目前尚未肯定形成完全穩(wěn)定的遺傳性狀。毛色黑色，巳在動(dòng)脈粥樣硬化、牙病防治、微粒植皮研究中取得良好的結(jié)果。

2.辛克萊小型豬，制作血友病動(dòng)物模型的馮·溫里布萊豬，用于糖尿病研究的烏克坦豬，以及聶布拉卡豬、德國(guó)戈廷根豬，廣西巴馬小型豬，版納微型豬，日本用我國(guó)東北小體型黑豬培育成的歐米尼豬。精選課件在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用皮膚燒傷的研究：豬的皮膚與人非常相似，實(shí)驗(yàn)性燒傷研究的理想動(dòng)物；腫瘤研究：美洲辛克萊小型豬自發(fā)性皮膚黑色素瘤；免疫學(xué)研究：豬的母源抗體只能通過(guò)初乳傳給仔豬；營(yíng)養(yǎng)學(xué)研究：仔豬可廣泛應(yīng)用于兒科營(yíng)養(yǎng)學(xué)研究；心血管病研究：豬冠狀動(dòng)脈循環(huán)，高膽固醇食物的反應(yīng)與人一樣；遺傳疾病研究：如先天性紅眼病，卟啉病、先天性小眼病、先天性淋巴水腫等遺傳性疾??；其他疾病研究：豬的病毒性胃腸炎，支原體關(guān)節(jié)炎，雙白蛋白血癥；牙科研究；外科手術(shù)方面研究。精選課件人類疾病動(dòng)物模型概念

人類疾病動(dòng)物模型是指生物醫(yī)學(xué)研究過(guò)程中所建立起來(lái)的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)象及相關(guān)實(shí)驗(yàn)材料。精選課件人類疾病動(dòng)物模型意義避免了人體實(shí)驗(yàn)造成的風(fēng)險(xiǎn)和倫理問(wèn)題；利于研究發(fā)病率低，病程長(zhǎng)的疾??；可嚴(yán)格控制實(shí)驗(yàn)條件，排除復(fù)雜因素，深入研究疾病某專一問(wèn)題，如年齡、性別、社會(huì)、文化經(jīng)濟(jì)等影響；樣品收集方便，結(jié)果分析容易；比較人畜共患病病原體對(duì)人與動(dòng)物病變的異同，更加全面了解疾病性質(zhì)。精選課件人類疾病動(dòng)物模型分類：按產(chǎn)生原因分：1.自發(fā)性動(dòng)物模型(spontaneousanimalmodel)2.誘發(fā)性動(dòng)物模型(inducedanimalmodel)3.基因工程動(dòng)物模型(geneticallyengineeringanimalmodel)

精選課件自發(fā)性動(dòng)物模型定義：是取自動(dòng)物自然發(fā)生的疾病或由于基因突變的異常表現(xiàn)通過(guò)定向培育而保留下來(lái)的疾病模型。種類：包括突變系的遺傳疾病模型和近交系的腫瘤疾病模型。優(yōu)點(diǎn)：疾病的發(fā)生、發(fā)展與人類相應(yīng)的疾病很相似，應(yīng)用價(jià)值很高。缺點(diǎn)：來(lái)源較困難。精選課件誘發(fā)性動(dòng)物模型定義：通過(guò)物理的、化學(xué)的和生物的致病因素作用于動(dòng)物，造成動(dòng)物組織、器官或全身一定的損害，出現(xiàn)某些類似人類疾病時(shí)的功能、代謝或病毒使動(dòng)物患相應(yīng)的傳染病，又如用化學(xué)致癌劑、放射線、致癌病毒誘發(fā)動(dòng)物的腫瘤等。優(yōu)點(diǎn)：能在短時(shí)間內(nèi)復(fù)制出大量疾病模型，實(shí)驗(yàn)條件易控制，重復(fù)性好。缺點(diǎn)：和自然產(chǎn)生的疾病模型在某些方面存在一定差異。精選課件基因工程動(dòng)物模型目前主要是基因工程小鼠:(1)小鼠基因組了解的很清楚，與人基因相同最多(95%以上)，在疾病表現(xiàn)型上小鼠與人類也十分相似。(2)小鼠體積小、生命周期短、繁殖快，操作方便。分類：(1)轉(zhuǎn)基因小鼠(transgenicmice）

(2)基因敲除小鼠(geneknockoutmice）

(3)基因替換小鼠（geneknockinmice）精選課件動(dòng)物模型的設(shè)計(jì)原則可比性可重復(fù)性可靠性適用性和可控性易行性和經(jīng)濟(jì)性精選課件疾病動(dòng)物模型的注意事項(xiàng)沒(méi)有一種動(dòng)物模型能完全復(fù)制人類疾病，模型實(shí)驗(yàn)結(jié)論的正確性只是相對(duì)的，最終必須在人體身上得到驗(yàn)證。盡可能使模型動(dòng)物處于最小的變動(dòng)和最少的干擾之中；動(dòng)物進(jìn)化的高級(jí)程度并不意味著所有器官和功能接近于人的程度；不能盲目使用近交系動(dòng)物：查找文獻(xiàn)并咨詢動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所需動(dòng)物和條件是否可行，了解前人所積累的經(jīng)驗(yàn)，避免低水平的重復(fù)或缺乏科學(xué)依據(jù)的盲動(dòng)所造成人力物力的浪費(fèi)；精選課件例:動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型模型的制作意義：2006年11月30日根據(jù)世界衛(wèi)生組織兩位專家日前在新一期美國(guó)《科學(xué)公共圖書館·醫(yī)學(xué)》網(wǎng)絡(luò)期刊上公布的一項(xiàng)研究，從現(xiàn)在至2030年，心肌梗死、腦血管病、艾滋病和肺病將是導(dǎo)致人類死亡的4大主要疾病。精選課件理想動(dòng)脈粥樣硬化模型應(yīng)有的特點(diǎn)病變及血漿蛋白改變與人類相似;造模時(shí)間短，動(dòng)物飼養(yǎng)維護(hù)花費(fèi)低;便于利用現(xiàn)有技術(shù)觀查和監(jiān)控病變.精選課件自發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化模型1974年，渡邊從日本白色種兔發(fā)現(xiàn)一只高脂血癥的變種，經(jīng)傳代篩選于1979年獲得成功。這種兔被名命為“watanbleheritablehyperlipidemicrabbit，WHHL”，WHHL的LDL受體先天性缺陷，從出生時(shí)表現(xiàn)為高膽固醇血癥，幼齡時(shí)自發(fā)形成動(dòng)脈硬化、心肌梗塞、黃色瘤，其癥狀與FH患者極其相似。缺點(diǎn)：在WHHL高膽固醇血癥并發(fā)高甘油三酯血癥，可能是人與兔種系差異；

WHHL的異種雜交體沒(méi)有發(fā)生高膽固醇血癥，可能是生活環(huán)境的不同所引起的。精選課件誘發(fā)型動(dòng)脈粥樣硬化模型:

食餌性動(dòng)脈粥樣硬化癥應(yīng)用動(dòng)物：家兔優(yōu)點(diǎn)：家兔對(duì)高脂膳食敏感性高，對(duì)外源性膽固醇吸收率高，對(duì)高脂血癥清除率低,家兔在高脂血癥一個(gè)月后可造成動(dòng)脈內(nèi)皮損傷，2-3個(gè)月后可有AS斑塊。缺點(diǎn):家兔是草食動(dòng)物,其脂代謝與人有很大不同，病變主要分布在胸主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈小分支；而冠狀動(dòng)脈大分支不出病灶。病灶主要是血源性巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞。精選課件常用的動(dòng)物模型腫瘤——小鼠移植瘤（S180，K562等）肝損傷——大鼠四氯化碳模型/乙醇性哮喘——豚鼠（組胺霧化吸入）LD50/ED50——正常成年小鼠糖尿病——遺傳性糖尿病鼠/STZ/ALX皮膚外用藥——迷你豬骨質(zhì)疏松——大鼠精選課件3．選用解剖、生理特點(diǎn)符合實(shí)驗(yàn)?zāi)康囊蟮膶?shí)驗(yàn)動(dòng)物催吐實(shí)驗(yàn)——適宜選用猴、貓，不選用大小鼠，因?yàn)樾?大鼠無(wú)嘔吐反應(yīng)。膽囊功能實(shí)驗(yàn)——不選用大鼠，因?yàn)榇笫鬅o(wú)膽囊。發(fā)汗中藥的研究——不能選用小鼠（無(wú)汗腺）。慢性支氣管炎的實(shí)驗(yàn)——不能選用大小鼠，因?yàn)樾?大鼠氣管及支氣管腺不發(fā)達(dá)。計(jì)劃生育研究——常選用小鼠和大鼠。因繁殖力強(qiáng)，性周期和妊娠期短，生長(zhǎng)快。如常用小鼠做抗生育、抗著床、抗早孕、抗排卵等實(shí)驗(yàn)應(yīng)用上的首選動(dòng)物。精選課件心血管病研究——豬(辛克萊小型豬/廣西巴馬小型豬/歐米尼豬)。豬冠狀動(dòng)脈，在解剖學(xué)、血液動(dòng)力學(xué)上與人類相似。對(duì)高膽固醇食物的反應(yīng)與人一樣，很容易出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的典型病灶。實(shí)驗(yàn)外科學(xué)研究——犬(比格犬/華北犬/西北犬/狼犬)。內(nèi)臟與人相似，比例近似。臨床醫(yī)生在研究新的手術(shù)或麻醉方法時(shí)往往選用犬來(lái)做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，取得經(jīng)驗(yàn)和技巧后用于臨床。如心血管外科，腦外科，斷肢再植，器官和組織移植等。行為學(xué)和精神病及神經(jīng)生物學(xué)研究——獼猴。制造和鑒定脊髓灰質(zhì)炎疫苗——獼猴是唯一的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。精選課件4．選用不同種屬品系實(shí)驗(yàn)動(dòng)物某些特殊反應(yīng)，使適合于不同研究目的的需要腫瘤研究——常選用近交系小鼠，如AKR小鼠白血病發(fā)生率可達(dá)90％；C3H小鼠乳腺癌發(fā)病率達(dá)97％，而不選用C57BL等小鼠，因其乳腺癌發(fā)病率極低(＜5％)。發(fā)熱、解熱和檢查致熱源實(shí)驗(yàn)——適宜選用兔做實(shí)驗(yàn)，因?qū)俸銣貏?dòng)物，對(duì)致熱物質(zhì)反應(yīng)敏感。高血壓病研究——選用SHR大鼠，因自發(fā)性高血壓，心血管疾病發(fā)病率高，對(duì)降壓藥物有反應(yīng)。耳科學(xué)研究——豚鼠聽神經(jīng)對(duì)聲波特別是700～2000Hz的純音最敏感，常用于聽覺(jué)和內(nèi)耳疾病的研究。免疫學(xué)研究——豚鼠易引起變態(tài)反應(yīng)，產(chǎn)生大量補(bǔ)體，是過(guò)敏性休克和變態(tài)反應(yīng)研究的首選動(dòng)物。精選課件5．實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種屬、品系的選擇如果實(shí)驗(yàn)結(jié)論只針對(duì)某一品系則使用一個(gè)品系。如果實(shí)驗(yàn)結(jié)論針對(duì)整個(gè)物種在內(nèi)的一般性研究則使用多個(gè)不同來(lái)源的品種、品系。一般對(duì)多物種進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，應(yīng)先選小型動(dòng)物，再推廣到大型物種；要求只能建立在對(duì)多個(gè)物種進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，才能推廣到人類，也稱動(dòng)物實(shí)驗(yàn)外推。常用順序時(shí)小鼠、大鼠、兔、犬、猴。精選課件6．遵守動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的一般規(guī)則

（1）年齡、體重應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康膩?lái)選擇適齡動(dòng)物。一般實(shí)驗(yàn)均用成年動(dòng)物進(jìn)行；幼齡動(dòng)物一般較成年動(dòng)物敏感；老年動(dòng)物的代謝活動(dòng)及各種機(jī)能低下，反應(yīng)遲鈍，除了作老年醫(yī)學(xué)研究外，其它專業(yè)很少應(yīng)用。同一實(shí)驗(yàn)所選動(dòng)物年齡應(yīng)一致，體重大致相近，一般不應(yīng)相差10%。精選課件（2）性別不同性別動(dòng)物對(duì)同一實(shí)驗(yàn)處理（如藥物、刺激等）的感受性常有差異，在實(shí)驗(yàn)研究中如無(wú)特殊要求，一般宜選用雌雄各半做實(shí)驗(yàn)。（3）生理狀態(tài)與健康情況動(dòng)物的不同生理狀態(tài)如懷孕、授乳時(shí)對(duì)外界刺激的反應(yīng)常有所改變，在一般研究中應(yīng)從實(shí)驗(yàn)組中刪除；必須選用健康動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。（4）實(shí)驗(yàn)季節(jié)和晝夜過(guò)程不同季節(jié)和不同晝夜，動(dòng)物機(jī)體反應(yīng)性會(huì)有一定改變，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇中也應(yīng)予以注意。精選課件（5）實(shí)驗(yàn)的重復(fù)與肯定由于不同種動(dòng)物有不同的功能和代謝特點(diǎn)，所以在肯定一個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果時(shí)，往往采用兩種以上動(dòng)物進(jìn)行比較觀察，尤其將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果推斷到人的實(shí)驗(yàn)時(shí)應(yīng)該慎重。例如，所選的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如一種為嚙齒類動(dòng)物，另一種應(yīng)該為非嚙齒類動(dòng)物。常用的序列是小鼠、大鼠、狗或猴。精選課件2.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物要求合格的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物應(yīng)是品系明確，健康無(wú)疾病，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)良好，對(duì)藥效學(xué)研究反映敏感。一般實(shí)驗(yàn)多選用成年動(dòng)物，但也可根據(jù)研究需要．選用不同年齡的。某些藥效學(xué)研究需選擇在一定藥理反應(yīng)指標(biāo)范圍內(nèi)的動(dòng)物，以避免別、遺傳狀態(tài)、飼養(yǎng)條件等因素直接影響藥效評(píng)價(jià)的結(jié)果。多數(shù)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)選用雄性動(dòng)物是基于雌性動(dòng)物的性周期可能對(duì)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的影響。精選課件3.觀察指標(biāo)應(yīng)選用客觀、靈敏、準(zhǔn)定量或半定量測(cè)定方法。盡量將主觀判斷的指標(biāo)轉(zhuǎn)變成定量或半定量模型。某些藥物在觀察主要指標(biāo)的同時(shí)，也觀察其他相關(guān)的藥理指標(biāo)。精選課件4.劑量選擇從無(wú)效刑量開始，直到達(dá)到最大效應(yīng)的濃度。體外實(shí)驗(yàn)要求測(cè)出ED50，或有體內(nèi)實(shí)驗(yàn)不少于三個(gè)劑量。研究過(guò)程中不能因?yàn)樽非笞罴询熜ФS意提高劑量。精選課件5.給藥途徑盡量采用擬推薦臨床應(yīng)用的給藥方法。如該方法在動(dòng)物上無(wú)法實(shí)施時(shí)，應(yīng)予說(shuō)明，改用其他方法。精選課件二、一般藥理學(xué)研究目的和意義研究?jī)?nèi)容及方法精選課件研究目的和意義一般藥理學(xué)是研究新藥主要藥效作用以外的廣泛藥理作用，主要是對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等的影響。有助于較全面地了解新藥對(duì)機(jī)體重要生理功能的影響。精選課件研究?jī)?nèi)容及方法給藥途徑及劑量(1)低劑量參照ED50,以此為基礎(chǔ)設(shè)置2-3個(gè)劑量組.(2)注意設(shè)置對(duì)照組.

精選課件研究?jī)?nèi)容及方法觀察指標(biāo)(1)神經(jīng)精神系統(tǒng)(2)心血管系統(tǒng)(3)呼吸系統(tǒng)

精選課件復(fù)方藥理學(xué)兩個(gè)以上藥物組成的制劑復(fù)方組成應(yīng)注意依據(jù)和合理性藥物間無(wú)配伍禁忌精選課件第三節(jié)藥效學(xué)研究基本技術(shù)要求研究人員實(shí)驗(yàn)藥物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)儀器實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)紀(jì)錄精選課件第三節(jié)藥效學(xué)評(píng)價(jià)及統(tǒng)計(jì)統(tǒng)計(jì)處理要點(diǎn)計(jì)數(shù)資料的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)量資料的統(tǒng)計(jì)分析精選課件統(tǒng)計(jì)處理要點(diǎn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

隨機(jī)分組,應(yīng)具備:

陰性對(duì)照組(空白對(duì)照組)

陽(yáng)性對(duì)照組實(shí)驗(yàn)藥物的不同劑量組精選課件統(tǒng)計(jì)處理要點(diǎn)數(shù)據(jù)

應(yīng)詳盡紀(jì)錄原始數(shù)據(jù)備查.

盡可能保留和收集更完整的數(shù)據(jù)精選課件統(tǒng)計(jì)處理要點(diǎn)圖表

（1）圖、表格、三線表（2）表示數(shù)據(jù)有沒(méi)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：

*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001。aP≤0.05,bP≤0.01,cP≤0.001精選課件計(jì)數(shù)資料的統(tǒng)計(jì)分析（1）用陽(yáng)性/陰性表示：只觀察結(jié)果不考慮程度（2）常用卡方檢驗(yàn)、等級(jí)秩和檢驗(yàn)或Radit分析。精選課件計(jì)量資料的統(tǒng)計(jì)分析（1）用具體的數(shù)值表示：均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（2）兩兩比較小樣本用t檢驗(yàn)，大樣本用u檢驗(yàn)（3）組間比較用方差分析（先做齊性檢驗(yàn)）精選課件常用的統(tǒng)計(jì)軟件（1）SPSS軟件：StatisticalPackagefortheSocialSciences，即“社會(huì)科學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件包”。（2）SAS軟件：STATISTICALANALYSISSYSTEM（3）Stata：ComputerResourceCenter精選課件常用的統(tǒng)計(jì)軟件（4）SPLM：StatisticalProgramforLinearModelling

（5）Epi-Info5.01：2000年7月份美國(guó)疾病控制中心推出了適用于Windows95/98及NT（6）Statistica精選課件第五節(jié)新藥藥效學(xué)的研究思路與進(jìn)展抗腫瘤藥物抗病毒藥物:HBV,HIV抗糖尿病藥物抗老年癡呆藥物自學(xué)精選課件<新藥研究與開發(fā)>作業(yè)布置查文獻(xiàn)尋找當(dāng)今新藥研究的熱點(diǎn)設(shè)計(jì)出新藥的研究方向和方法完成課題計(jì)劃書按照新藥研究的一般過(guò)程完成新藥藥效學(xué)研究精選課件藥學(xué)院學(xué)生課題申請(qǐng)書填寫要求每位同學(xué)按照要求認(rèn)真填寫在資料查新的基礎(chǔ)上進(jìn)行本標(biāo)書水平作為本學(xué)科期末考核成績(jī)記載在案其中可行性強(qiáng)的課題將作為藥學(xué)院學(xué)生的畢業(yè)課題給于資助和指導(dǎo)精選課件SPSSSPSS是軟件英文名稱的首字母縮寫，原意為StatisticalPackagefortheSocialSciences，即“社會(huì)科學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件包”。最近，伴隨SPSS產(chǎn)品服務(wù)領(lǐng)域的擴(kuò)大和服務(wù)深度的增加，SPSS公司已決定將軟件的英文全稱更改為StatisticalProductandServiceSolutions，意為“統(tǒng)計(jì)產(chǎn)品與服務(wù)解決方案”，標(biāo)志著SPSS的戰(zhàn)略方向正在作出重大調(diào)整。

20世紀(jì)60年代末，美國(guó)斯坦福大學(xué)的3位研究生研制開發(fā)了最早的統(tǒng)計(jì)分析軟件SPSS，同時(shí)成立了SPSS公司，并于1975年在芝加哥組建了SPSS總部。1984年SPSS總部首先推出了世界第一個(gè)統(tǒng)計(jì)分析軟件微機(jī)版本SPSS/PC+，開創(chuàng)了SPSS微機(jī)系列產(chǎn)品的開發(fā)方向，極大地拓展了它的應(yīng)用范圍，并使其能很快地應(yīng)用于自然科學(xué)、技術(shù)科學(xué)、社會(huì)科學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域，世界上許多有影響的報(bào)刊雜志紛紛就SPSS的自動(dòng)統(tǒng)計(jì)繪圖、數(shù)據(jù)的深入分析、使用方便、功能齊全等方面給予了高度的評(píng)價(jià)與稱贊。迄今SPSS軟件已有30余年的成長(zhǎng)歷史。全球約有25萬(wàn)家產(chǎn)品用戶，它們分布于通訊、醫(yī)療、銀行、證券、保險(xiǎn)、制造、商業(yè)、市場(chǎng)研究、科研教育等多個(gè)領(lǐng)域和行業(yè)，是世界上應(yīng)用最廣泛的專業(yè)統(tǒng)計(jì)軟件。

精選課件SPSSSPSS最突出的特點(diǎn)就是操作界面極為友好，輸出結(jié)果美觀漂亮（從國(guó)外的角度看）.。它使用Windows的窗口方式展示各種管理和分析數(shù)據(jù)方法的功能，使用對(duì)話框展示出各種功能選擇項(xiàng)，只要掌握一定的Windows操作技能，粗通統(tǒng)計(jì)分析原理，就可以使用該軟件為特定的科研工作服務(wù)。是非專業(yè)統(tǒng)計(jì)人員的首選統(tǒng)計(jì)軟件。在眾多用戶對(duì)國(guó)際常用統(tǒng)計(jì)軟件SAS、BMDP、GLIM、GENSTAT、EPILOG、MiniTab的總體印象分的統(tǒng)計(jì)中，其諸項(xiàng)功能均獲得最高分。SPSS采用類似EXCEL表格的方式輸入(見上圖)與管理數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)接口較為通用，能方便地從其他數(shù)據(jù)庫(kù)中讀入數(shù)據(jù)。其統(tǒng)計(jì)過(guò)程包括了常用的、較為成熟的統(tǒng)計(jì)過(guò)程，完全可以滿足非統(tǒng)計(jì)專業(yè)人士的工作需要。對(duì)于熟悉老版本編程運(yùn)行方式的用戶，SPSS還特別設(shè)計(jì)了語(yǔ)法生成窗口，用戶只需在菜單中選好各個(gè)選項(xiàng)，然后按“粘貼”按鈕就可以自動(dòng)生成標(biāo)準(zhǔn)的SPSS程序。極大地方便了中、