A第四講-新藥開發(fā)原理和方法(講授1)

第四講新藥開發(fā)原理

半個世紀(jì)之前，人們對在細(xì)胞水平和分子水平上的生命現(xiàn)象了解甚少，尋找新藥的方法多是基于經(jīng)驗(yàn)和嘗試，主要是通過大量化合物的篩選與偶然發(fā)現(xiàn)?？窟@種方法發(fā)現(xiàn)了大批治療藥物。但它的不可預(yù)見性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，發(fā)現(xiàn)新藥的成功率越來越低，促使人們發(fā)展具有較高預(yù)測性的更合理的研究方法。發(fā)現(xiàn)新藥的途徑…隨著生命科學(xué)的相關(guān)學(xué)科在上世紀(jì)后半期的迅速發(fā)展，定量構(gòu)效關(guān)系、合理藥物設(shè)計(jì)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、組合化學(xué)、高通量篩選等新技術(shù)、新方法不斷涌現(xiàn)，基因技術(shù)被應(yīng)用到新藥的研究之中，新藥設(shè)計(jì)學(xué)也應(yīng)運(yùn)而生。近十年來，新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，優(yōu)良的新藥不斷問世，為世界制藥工業(yè)帶來了勃勃生機(jī)。

藥物作用的生物學(xué)基礎(chǔ)根據(jù)藥物在分子水平上的作用方式，可把藥物分成兩種類型，即非特異性結(jié)構(gòu)藥物（StructurallyNonspecificDrug）和特異性結(jié)構(gòu)藥物（StructurallySpecificDrug）。非特異性結(jié)構(gòu)藥物的藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的關(guān)系較少，主要受藥物的理化性質(zhì)的影響。如全身麻醉藥（氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等），其作用主要受藥物的脂水（氣）分配系數(shù)的影響。特異性結(jié)構(gòu)藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)是藥物小分子與受體生物大分子的有效結(jié)合，這包括二者在立體空間上互補(bǔ)；在電荷分布上相匹配，通過各種鍵力的作用使二者相互結(jié)合，進(jìn)而引起受體生物大分子構(gòu)象的改變，觸發(fā)機(jī)體微環(huán)境產(chǎn)生與藥效有關(guān)的一系列生物化學(xué)反應(yīng)。

藥物的構(gòu)效關(guān)系、藥物作用方式

構(gòu)效關(guān)系（SAR）——藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系

藥物從給藥到產(chǎn)生藥效的過程可分為

藥劑相、藥物動力相和藥效相三個階段，藥物的結(jié)構(gòu)對每一相都產(chǎn)生重要影響，

1.非特異性結(jié)構(gòu)藥物

其藥理作用主要受藥物理化性質(zhì)的影響，與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系較小。一般認(rèn)為是通過物理化學(xué)過程起作用，稍改變其結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)，對藥理作用的影響不明顯。(404頁)

例如：全麻藥。

根據(jù)藥物的作用方式將藥物分成下列兩種類型2.特異性結(jié)構(gòu)藥物（多數(shù)藥物）

其藥理作用依賴于藥物特異的化學(xué)結(jié)構(gòu)及特異的空間結(jié)構(gòu)。

通常需與機(jī)體內(nèi)三維結(jié)構(gòu)的受體契合而產(chǎn)生藥理效應(yīng)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)稍加改變，就會直接影響其藥物活性（如：電子分布、分子構(gòu)型構(gòu)象等起著決定性的作用）。

例如：甾體激素、鎮(zhèn)痛藥等。

藥物結(jié)構(gòu)

決定

物理性質(zhì)結(jié)構(gòu)類型化學(xué)性質(zhì)立體結(jié)構(gòu)

影響決定

非特異性結(jié)構(gòu)藥物

特異性結(jié)構(gòu)藥物

生物活性

三.

藥物設(shè)計(jì)

目的：提高尋找新藥的合理性，減少盲目性，加快新藥研究的步伐。

研究內(nèi)容：（1）開拓性研究——改進(jìn)現(xiàn)有的藥物或有效化合物。

（2）探索性研究——尋找新的先導(dǎo)化合物或設(shè)計(jì)新的分子結(jié)構(gòu)。構(gòu)效關(guān)系的研究是藥物設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。本節(jié)重點(diǎn)討論藥物結(jié)構(gòu)對藥效的影響。

化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系（一）藥物產(chǎn)生藥效的決定性因素

1.首先必須以一定的濃度（有效濃度）到達(dá)作用部位。

2.與作用部位的受體發(fā)生作用。

這兩個因素都與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系密切，是構(gòu)效關(guān)系研究的重要內(nèi)容。有的藥物體外試驗(yàn)具有強(qiáng)烈活性（符合受體要求），但體內(nèi)幾乎無效，說明其結(jié)構(gòu)并不一定具有轉(zhuǎn)運(yùn)過程所要求的最合適的理化參數(shù)，無法接近作用部位，故體內(nèi)幾乎無效(藥效與理化性質(zhì)有關(guān))。有的藥物雖易轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)作用部位，但與受體嵌和不良,同樣療效不佳(與結(jié)構(gòu)類型、立體結(jié)構(gòu)關(guān)系密切)。50左右%無效原因(二）理化性質(zhì)對藥效的影響

口服給藥時，藥物由胃腸道吸收，進(jìn)入血液。藥物在運(yùn)轉(zhuǎn)過程中，必須透過各種生物膜（如：人與細(xì)菌的細(xì)胞膜），才能到達(dá)作用部位或受體部位。藥物的藥代動力學(xué)（吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、代謝、排泄）會對藥物在受體部位的濃度產(chǎn)生直接影響，而藥代動力學(xué)性質(zhì)是由藥物的理化性質(zhì)決定的。藥物在作用部位達(dá)到有效濃度，是藥物與受體結(jié)合的基本條件。

以上的一系列過程均與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。

藥物結(jié)構(gòu)決定藥物的理化性質(zhì)，理化性質(zhì)影響藥物的有效濃度，從而影響活性（如：青霉素）。此外還與藥物的穩(wěn)定性、毒副作用關(guān)系也很密切。理化性質(zhì)中，對藥效影響較大的主要是溶解度、分配系數(shù)、解離度。

1.溶解度、脂水分配系數(shù)對藥效的影響藥物

一定水溶性一定水溶性（親水性）（親脂性）

擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)通過脂質(zhì)生物膜

血液或體液進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（至作用部位）

適宜、合適的P（脂水分配系數(shù)）必須具有

藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、擴(kuò)散進(jìn)入血液循環(huán)，達(dá)到有效濃度，需要一定的水溶性（親水性）。

通過各種脂性細(xì)胞膜與作用部位（受體、DNＡ、酶）結(jié)合生效，又需要有一定的脂溶性（親脂性）。所以：

藥物必須既具有一定的水溶性

又具有一定的只溶性

才能產(chǎn)生藥效，否則無效。

口服藥物

強(qiáng)親水性或強(qiáng)親脂性都將顯著降低藥效或無效。

例如：抗瘧藥血液循環(huán)需脂溶性紅細(xì)胞膜、瘧原蟲膜

瘧原蟲DNA

生長、繁殖

抗瘧藥效進(jìn)入穿過作用干擾產(chǎn)生需水溶性

例如：巴比妥類藥物名稱結(jié)構(gòu)離子型分子型

巴比妥酸

99.9%

（無效）

三乙基苯基巴比妥

100%

（無效）

苯巴比妥

50%50%

（離子型）（分子型）

有效例如：

抗精神失常藥

藥名R

脂溶性藥效異丙嗪H

鎮(zhèn)靜

氯丙嗪Cl

抗精神失常三氟丙嗪

CF3

強(qiáng)效抗精神失常

改變藥物的結(jié)構(gòu)（先導(dǎo)化合物的優(yōu)化），可改變其脂溶性（易透過血腦屏障達(dá)有效濃度），從而改變了藥物的作用，或影響了藥效的強(qiáng)弱。

RR（副作用）

分子的結(jié)構(gòu)取代基對脂水分配系數(shù)P影響：

基團(tuán)P值引入：羥基5~150倍

脂氨基2~100倍

鹵素原子4~20倍

甲基2~4倍羧基成甲酯2~4倍

2.

解離度對藥物的影響有機(jī)藥物多為弱酸或弱堿，在體液中部分解離，以離子型和分子型混存于體液中且存在動態(tài)平衡。

藥物以脂溶性的分子通過生物膜，在膜內(nèi)解離成離子，以離子型起作用。（1）穿過生物膜需要脂溶性的分子型。（2）與受體結(jié)合、相互作用需要離子型。（3）吸收、分布和保持有效濃度，需混合型。

例如：磺胺藥的解離常數(shù)與制菌強(qiáng)度有關(guān)（1）解離常數(shù)在6.5~7.2之間，抗菌活性最強(qiáng)。

（2）抗菌活性最強(qiáng)具有適宜的分子、離子比。

事實(shí)上，許多較好的磺胺藥（SD、SMZ等）的解離常數(shù)均在6~7.4之間。

磺胺藥物的制菌作用是離子和分子的總效應(yīng)。

例如：巴比妥類藥物藥名解離常數(shù)分子型%藥效

無取代類巴比妥酸4.120.052無效單取代5-苯基巴比妥3.750.022無效乙基巴比妥7.050.00+

苯巴比妥7.450+

丙烯巴比妥7.766.61

異戊巴比妥7.975.97+

戊巴比妥8.079.92+

己瑣巴比妥8.490.00+

1，3，5-三乙基

-5-苯基巴比妥0.0100.00無效5，5-雙取代類五取代類一、藥物作用的生物靶點(diǎn)能夠與藥物分子結(jié)合并產(chǎn)生藥理效應(yīng)的生物大分子現(xiàn)通稱為藥物作用的生物靶點(diǎn)。這些靶點(diǎn)的種類主要有受體、酶、離子通道和核酸，存在于機(jī)體靶器官細(xì)胞膜上或細(xì)胞漿內(nèi)。就目前上市的藥物來說，以受體為作用靶點(diǎn)的藥物約占52%；以酶為作用靶點(diǎn)的藥物約占22%；以離子通道為作用靶點(diǎn)的藥物約占6%；以核酸為作用靶點(diǎn)的藥物約占3％；其余17％藥物的作用靶點(diǎn)尚不清楚。

1.以受體為靶點(diǎn)藥物與受體結(jié)合才能產(chǎn)生藥效。理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性。選擇性要求藥物對某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)定的功效。特異性是指藥物對疾病的某一生理、生化過程有特定的作用，此即要求藥物僅與疾病治療相關(guān)聯(lián)的受體或受體亞型產(chǎn)生結(jié)合?，F(xiàn)已有幾百種作用于受體的新藥問世，其中絕大多數(shù)是GPCR（G-蛋白偶聯(lián)的受體）的激動劑或拮抗劑。例如，治療高血壓的血管緊張素II受體拮抗劑洛沙坦、依普沙坦，中樞鎮(zhèn)痛的阿片受體激動劑丁丙諾啡、布托啡諾，a-受體激動劑阿芬他尼等。

G-蛋白偶聯(lián)受體（G-proteincross-linkedreceptor）G蛋白偶聯(lián)型受體－G蛋白－腺苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑示意圖G蛋白偶聯(lián)型受體－G蛋白－腺苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑示意圖近年來，受體的亞型及新受體不斷被發(fā)現(xiàn)和克隆表達(dá)，有關(guān)它們的生化、生理、藥理性質(zhì)也相繼被闡明，為新藥的設(shè)計(jì)和研究提供了更準(zhǔn)確的靶點(diǎn)和理論基礎(chǔ)和降低藥物毒副作用作出了很大的貢獻(xiàn)?，F(xiàn)已知道，腎上腺能受體有a1、a2、bl、b2、b3亞型，多巴胺受體有Dl、D2、D3、D4、D5亞型，阿片受體有m、k、s、d、e亞型等。孤兒受體(orphanreceptor)是近年來提出的一種新概念，是指其編碼基因與某一類受體家族成員的編碼有同源性，但目前在體內(nèi)還沒有發(fā)現(xiàn)其相應(yīng)的配基。2.以酶為靶點(diǎn)：

由于酶催化生成或滅活一些生理反應(yīng)的介質(zhì)和調(diào)控劑，因此，酶構(gòu)成了一類重要的藥物作用靶點(diǎn)。酶抑制劑通過抑制某些代謝過程，降低酶促反應(yīng)產(chǎn)物的濃度而發(fā)揮其藥理作用。理想的酶抑制劑藥物，應(yīng)該對靶酶有高度親和力和特異性。近年來，基于細(xì)胞代謝理論的指導(dǎo)，合理設(shè)計(jì)的酶抑制劑類藥物發(fā)展較快，目前世界上銷售量最大的20個藥物中有近一半為酶抑制劑類藥物。

近年來，酶抑制劑研究比較活躍的領(lǐng)域有：降壓藥的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑，腎素抑制劑，調(diào)血脂藥HMG-CoA還原酶抑制劑非甾體抗炎藥物中的環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑，抗腫瘤藥物中的芳構(gòu)化酶抑制劑抗前列腺增生治療藥中的5a-還原酶抑制劑等一氧化氮(NO)作為生物體內(nèi)的重要信使分子和效應(yīng)分子，在心血管、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)方面具有重要的生理功能。但過量產(chǎn)生或釋放時能介導(dǎo)多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。一氧化氮合成酶(NOS)抑制劑可阻止NO過量生成。NO以及有關(guān)的NOS抑制劑的研究已成為近年來生物醫(yī)學(xué)和藥學(xué)研究的前沿領(lǐng)域之一。3.以離子通道為靶點(diǎn)：

帶電荷的離子由離子通道出入細(xì)胞，不斷運(yùn)動、傳輸信息，構(gòu)成了生命過程的重要組成部分，保持著生物體中細(xì)胞與細(xì)胞間的有效聯(lián)系。離子通道的阻滯劑和激活劑調(diào)節(jié)離子進(jìn)出細(xì)胞的量，進(jìn)而調(diào)節(jié)相應(yīng)的生理功能，可用于疾病的治療。K+,Cl-

ChannelcurrentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+OutsideNa+insideMembrance這方面的研究近年來進(jìn)展較快。如：

作用于Na+通道的藥物有奎尼丁、美西律、普羅帕酮等。作用于Ca2+通道的藥物有二氫吡啶類、苯烴胺類和硫氮雜卓類等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平

作用于K+通道的藥物主要為K+-ATP酶的激活劑和拮抗劑，如治療II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲為K+通道的拮抗劑；而尼可地爾和吡那地爾為K+通道的激活劑，主要用于高血壓、心絞痛的治療。

III類抗心律失常藥物多為K+通道拮抗劑，主要藥物有胺碘酮、索他洛爾等。

4.以核酸為靶點(diǎn)：

人們普遍認(rèn)為腫瘤的癌變是由于基因突變導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)和細(xì)胞無限增殖所引起的。因此，可將癌基因作為藥物設(shè)計(jì)的靶，利用反義技術(shù)(antisensetechnology)抑制癌細(xì)胞增殖。以已知的抗腫瘤藥物為先導(dǎo)，以DNA為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的抗癌藥物也正在開展。

二、藥物作用的體內(nèi)過程藥物在體內(nèi)發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵與其在作用部位的濃度和與生物靶點(diǎn)相互作用（阻斷或刺激）的能力有關(guān)。藥物的作用必須考慮影響藥物療效的兩個基本因素，一個是藥物到達(dá)作用部位的濃度，以藥物作用的動力學(xué)時相（pharmacokineticphase）來描述。另一個重要因素是藥物與生物靶點(diǎn)的特異性結(jié)合，以藥物作用的藥效學(xué)時相（pharmcodynamicphase）來闡述。1.動力學(xué)時相：

對于一個藥物來說，除了必須考慮它與生物靶點(diǎn)的相互作用之外，還要考慮它在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除(ADME)。藥物的結(jié)構(gòu)決定其物理化學(xué)性質(zhì)，理化性質(zhì)又決定其在體內(nèi)的藥物動力學(xué)過程。一個藥物結(jié)構(gòu)改變而引起療效的差異，很可能與影響其體內(nèi)動力學(xué)過程有關(guān)。

吸收(absorption）分布(distribution)代謝(metabolism)排泄(excretion)

2．藥效學(xué)時相：

結(jié)構(gòu)特異性藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)是藥物有機(jī)小分子經(jīng)吸收、分布到達(dá)其作用的生物靶點(diǎn)后，與受體生物大分子相互作用的結(jié)果。藥物與受體分子結(jié)合形成復(fù)合物，進(jìn)而引起受體構(gòu)象的改變，觸發(fā)機(jī)體微環(huán)境產(chǎn)生與藥效有關(guān)的一系列生理效應(yīng)。

三、藥物一受體相互作用的化學(xué)本質(zhì)藥物分子和受體的結(jié)合，除靜電相互作用外，主要是通過各種化學(xué)鍵連接，形成藥物-受體復(fù)合物，其中共價鍵的鍵能很大，結(jié)合是不可逆的。下面討論藥物與受體間可能產(chǎn)生的幾種化學(xué)鍵的情況。生長因子和受體…1．共價鍵結(jié)合：

這是藥物和受體間可以產(chǎn)生的最強(qiáng)的結(jié)合鍵，它難以形成，但一旦形成也不易斷裂。某些有機(jī)磷殺蟲藥、膽堿酯酶抑制劑和烷化劑類抗腫瘤藥都是通過與其作用的生物受體間形成共價鍵結(jié)合而發(fā)揮作用的。具有高張力的四元環(huán)內(nèi)酯或內(nèi)酰胺類藥物如β-內(nèi)酰胺類抗生素也是同樣的情況。青霉素的抗菌作用就是由于它能和細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成中的轉(zhuǎn)肽酶生成共價鍵，從而使轉(zhuǎn)肽酶失活。2．非共價鍵的相互作用：

化療藥物和受體之間生成鍵能較大的不可逆的共價鍵，保持藥物與生物靶點(diǎn)的持久性結(jié)合，對于殺滅病原微生物和腫瘤細(xì)胞往往是理想的。而對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物來說，藥物和受體間持久作用是非常有害的，人們希望其藥理作用只在較短時間內(nèi)持續(xù)。藥物和相應(yīng)受體間的結(jié)合通常建立在離子鍵或更弱的結(jié)合力上，這些力對于形成的藥物和受體復(fù)合物來說已足夠牢固和穩(wěn)定，使其不太易于從作用部位除去。

帶有電荷的蛋白多肽鏈

…藥物-受體之間形成的這種離子鍵的結(jié)合，是非共價鍵中最強(qiáng)的一種，是藥物受體復(fù)合物形成過程中的第一個結(jié)合點(diǎn)。其他尚有多種非共價鍵形式，在藥物-受體相互作用過程中起著重要的作用。受體大多是蛋白質(zhì)。若一個藥物分子結(jié)構(gòu)中的電荷分布正好與其特定受體區(qū)域相適應(yīng)，那么藥物的正電荷（或部分正電荷）與受體的負(fù)電荷（或部分負(fù)電荷）產(chǎn)生靜電引力。藥物的負(fù)電荷（或部分負(fù)電荷）與受體的正電荷（或部分正電荷）產(chǎn)生靜電引力。當(dāng)接近到一定程度時，分子的其余部分還能與受體通過分子間普遍存在的范德華引力相互吸引，這樣藥物與受體就結(jié)合形成復(fù)合物。

局部麻醉藥分子與受體相互作用模型…

四、藥物與受體相互作用的立體效應(yīng)由蛋白質(zhì)組成的受體，有一定的三維空間結(jié)構(gòu)。在藥物與受體的各原子或基團(tuán)間相互作用時，作用的原子或基團(tuán)間的距離對于相互的引力有重要的影響。藥物中官能團(tuán)間的距離，手征性中心及取代基空間排列的改變，均能強(qiáng)烈地影響藥物受體復(fù)合物的互補(bǔ)性，從而影響藥物和受體的結(jié)合。由于受體和藥物都是三維實(shí)體，也導(dǎo)致了藥物的立體異構(gòu)，即幾何異構(gòu)和光學(xué)異構(gòu)對藥物活性有較大的影響。幾何異構(gòu)是由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的。幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生理活性都有較大的差異，如順、反式已烯雌酚的例子。光學(xué)異構(gòu)分子中存在手性中心，兩個對映體除了將偏振光向不同的方向旋轉(zhuǎn)外，有著相同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。但其生理活性則有不同的情況。有些藥物光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗瘧活性。但在很多藥物中，左旋體和右旋體的生物活性并不相同，例如D-（-）-異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑，比L-（+）-異丙基腎上腺素強(qiáng)800倍。藥物中光學(xué)異構(gòu)體生理活性的差異反映了藥物與受體結(jié)合時的較高的立體要求。一般認(rèn)為，這類藥物需要通過三點(diǎn)與受體結(jié)合，如圖12-8中D-（-）腎上腺素通過下列三個基團(tuán)與受體在三點(diǎn)結(jié)合：1）氨基；2）苯環(huán)及其二個酚羥基；3）側(cè)鏈上的醇羥基。而L-異構(gòu)體只能有兩點(diǎn)結(jié)合。有一些藥物，左旋體和右旋體的生物活性類型都不一樣，如扎考必利（Zacopride）是通過拮抗5-HT3受體而起作用，為一類新型的抗精神病藥。深入地研究證明，（R）-異構(gòu)體為5-HT3受體的拮抗劑，而（S）-異構(gòu)體則為5-HT3受體的激動劑。

除了藥物受體對藥物的光學(xué)活性有選擇性外，由于生物膜、血漿和組織上的受體蛋白和酶，對藥物進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布和排泄過程，均有立體選擇性地優(yōu)先通過與結(jié)合的情況，可導(dǎo)致藥效上的差別。胃腸道對D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗壞血酸等有立體選擇性，可優(yōu)先吸收，主動轉(zhuǎn)運(yùn)。在藥物代謝過程中代謝酶對藥物的立體選擇性也可導(dǎo)致代謝差異，代謝酶多為光學(xué)活性的大分子。可導(dǎo)致代謝速率和藥效、毒性的差異。原理講授完畢附錄資料：不需要的自行刪除兒科疑難病例討論病例資料一般情況患兒，男，8月，因“發(fā)熱1天”由門診擬“上呼吸道感染”于2013年2月17日

收入院。病例資料現(xiàn)病史：

患兒于昨夜無明顯誘因下于家中出現(xiàn)發(fā)熱，體溫39.2℃左右，無咳嗽，無鼻塞，自服“小兒柴桂顆粒”后仍有發(fā)熱，且喂藥后患兒嘔吐1次，非噴射性，嘔出胃內(nèi)容物，無腹瀉，無面色發(fā)紺，無抽搐，即來我院就診。

病來患兒精神偏軟，胃納一般，夜寐欠安，大小便無殊。病例資料個人史、既往史及家族史:未見明顯異常情況。病例資料體格檢查：T

39.7℃，P

122次/分

,R

28次/分，Wt

10kg，神清，精神尚可，前囟未閉，1.0cm*1.0cm，平坦，氣尚平，三凹征陰性，全身未見皮疹，淺表淋巴結(jié)未及腫大，鞏膜無黃染，外耳道無異常分泌物，鼻不塞，咽紅，雙側(cè)扁桃未見腫大，頸軟，無抵抗，兩肺呼吸音粗，未及明顯干濕性啰音，心率122次/分,律齊，未及明顯病理性雜音，腹平軟，未及包塊，肝脾肋下未及，脊椎及四肢無關(guān)節(jié)紅腫疼痛，活動自如，神經(jīng)系統(tǒng)檢查病理征未引出。病例資料入院前輔助檢查：（2013-02-17我院）血常規(guī)+CRP示W(wǎng)BC20.6G/L,N55.3%,L39.47%,HB109g/L，PLT385G/L

，CRP19MG/L。

病例資料初步診斷

急性上呼吸道感染33.47106.615121CRP(mg/L)

41091199352PLT(10^9/L)0.2360.2610.3070.318HCT

8089104105HGB(g/L)2.993.373.894.01RBC(10^12/L)

36.937.924.830.2LY%54.859.974.760.4NE%

22.211.813.624.3WBC(10^9/L)2.252.222.192.17

日期BRT+CRP輔助檢查

日期BRT+CRP2.262.273.043.053.07WBC(10^9/L)14.114.317.918.410.5NE%51.72738.942.623.1LY%33.953.839.839.362.8RBC(10^12/L)2.812.712.822.932.99HGB(g/L)7773787979HCT0.2240.210.2260.2340.238PLT(10^9/L)410535814818683CRP(mg/L)19.721722.4918.32<1輔助檢查

日期ESR2.172.222.263.10ESR(mm/h)143393101

日期肝功能2.172.232.263.053.10TP(60.0-8