兒童抗生素相關(guān)性腸炎的診治策略

兒童抗生素相關(guān)性腸炎的診治策略抗生素相關(guān)性腹瀉AntibioticAssociatedDiarrhea，簡稱AAD應(yīng)用抗菌藥物后繼發(fā)的腹瀉抗菌藥物相關(guān)性腹瀉或抗生素性腸炎2020/11/32抗生素相關(guān)性腹瀉臨床診斷近期曾應(yīng)用或正在應(yīng)用抗生素，出現(xiàn)腹瀉，可伴大便性狀改變?nèi)缢畼颖?、血便、粘液膿血便或見斑塊條索狀偽膜，可合并下列情況之一:

1.發(fā)熱≥38℃。

2.腹痛或腹部壓痛、反跳痛。

3.周圍血白細胞升高。2020/11/33抗生素相關(guān)性腹瀉病原學(xué)診斷臨床診斷基礎(chǔ)上，符合下述三條之一即可診斷。

1.大便涂片有菌群失調(diào)或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)有意義的優(yōu)勢菌群。

2.如情況許可時作纖維結(jié)腸鏡檢查見腸壁充血、水腫、出血，或見到2mm-20mm灰黃(白)色斑塊偽膜。

3.細菌毒素測定證實。說明：1.急性腹瀉次數(shù)≥3次/24小時。2.應(yīng)排除慢性腸炎急性發(fā)作或急性胃腸道感染及非感染性原因所致的腹瀉。2020/11/34NosocomialdiarrheaAntibiotic-associateddiarrhea(3%to30%ofptsonantibiotics)CDAD(20%to30%ofA-AD)2020/11/35兒童AAD患病率2020/11/36兒科病房AAD危險因素分析

—吳芝蘭.兒科藥學(xué)雜志2008,14:17-192005年1月-2008年1月因感染性疾病住院患兒納入病例數(shù)1924例年齡1月—15歲男998，女926危重296，普通16282020/11/37兒科病房AAD危險因素分析

—吳芝蘭.兒科藥學(xué)雜志2008,14:17-19患病率：9.36%(180/1924)危重患者35.1%(104/296)普通患者4.70%(76/1628)180例AAD患者中:1月~6月68例(37.8%)~1歲89例(49.4%)~3歲15例(8.3%)~6歲5例(2.8%)~15歲3例(1.7%)87.2%2020/11/38兒科病房AAD危險因素分析

—吳芝蘭.兒科藥學(xué)雜志2008,14:17-19

2020/11/39兒科病房AAD危險因素分析

—吳芝蘭.兒科藥學(xué)雜志2008,14:17-192020/11/310兒科門診AAD患病率——Turcketal.JPGN2003;37:22-62020/11/311AAD臨床表現(xiàn)抗生素應(yīng)用史發(fā)病可在抗菌藥物應(yīng)用4～10天出現(xiàn)癥狀1／3的患者在抗生素已經(jīng)停用，甚至停用1～2周后發(fā)病腹瀉大便次數(shù)增多，大便性狀改變2020/11/312導(dǎo)致AAD病原體艱難梭菌（ClostridiumDifficile)金黃色葡萄球菌克雷伯桿菌產(chǎn)氣莢膜桿菌白色念珠菌？2020/11/313CD生物學(xué)特性革蘭氏染色陽性芽孢桿菌能運動或不能運動，運動性菌株為周毛菌。芽胞為卵圓形，位于菌體次極端在環(huán)境中廣泛存在專性厭氧菌，常規(guī)的厭氧培養(yǎng)法不易生長生長溫度25℃~45℃，最適溫度30℃~37℃對氨芐西林、頭孢菌素、林可霉素、克林霉素、紅霉素、四環(huán)素耐藥2020/11/314艱難梭菌相關(guān)性腹瀉

（ClostridiumDifficileAssiciatedDiarrea,CDAD）由艱難梭菌感染引起占AAD20%-30%導(dǎo)致結(jié)腸炎是醫(yī)院內(nèi)感染腹瀉的主要原因嚴(yán)重者導(dǎo)致偽膜性腸炎和中毒性巨結(jié)腸McFarland,NEJM1989;Bartlett,ClinInfectDis19922020/11/315幾個名詞的定義Antibiotic-associateddiarrheaC.difficileisonlyonecauseClostridiumdifficile-associateddiarrheadiarrhea+positivestooltestClostridiumdifficilecolitisunderlyingpathologicprocessPseudomembranouscolitisendoscopicdemonstrationofexudativelesionsToxicmegacolonradiologicandsurgicaldiagnosis2020/11/316AnnualCDADratesforhospitalswith>500beds(NNIS1987–2001)2020/11/317出院病人中發(fā)生CDAD者McDonald,EmergInfectDis20062020/11/318臨床表現(xiàn)和并發(fā)癥無癥狀攜帶者腹瀉（輕—中）偽膜性腸炎(結(jié)腸鏡檢查)中毒性巨結(jié)腸（放射影像學(xué)）腸穿孔、腹膜炎敗血癥、中毒性腸麻痹2020/11/319CD攜帶者新生兒—1歲健康兒童：15%-70%正常成人：<3%住院患者：10%-20%（尤其是應(yīng)用抗生素者)大多致病的菌株是外源性醫(yī)院環(huán)境護工手2020/11/320CD相關(guān)性腹瀉2020/11/321偽膜性腸炎結(jié)腸鏡表現(xiàn)2020/11/322中毒性巨結(jié)腸2020/11/323腹膜炎2020/11/324CDAD的發(fā)病時間>80%抗生素應(yīng)用時（尤其是應(yīng)用4-5天）<20%停用抗生素后多為4周內(nèi)，最長12周2020/11/325醫(yī)院內(nèi)感染CDAD

無癥狀攜帶者常見2020/11/3262020/11/327胡云建.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報.2008;30(5):618-621長期使用抗生素腸道正常菌群平衡被破壞艱難梭菌過度生長毒素A（腸毒素）毒素B（細胞毒素）CDAD發(fā)病機制2020/11/3282020/11/329PathogenicityLocustcdDtcdBtcdEtcdAtcdCcdtAcdtBBinarytoxinSpigagliaPandMastrantonioP.JClinMicrobiol.2002Sep;40(9):3470-5.MacCannellDR,etal.JClinMicrobiol2006;44:2147-52CD主要致病因子2020/11/330CD致病因子腸毒素:toxinA(TcdA)細胞毒素:toxinB(TcdB)Binarytoxin(CDT)編碼在不同基因:cdtAcdtB阻斷肌動蛋白合成而誘導(dǎo)細胞死亡，介導(dǎo)毒素與細胞結(jié)合對白細胞有趨化作用腸壁炎癥滲出出血壞死動物無顯著致病作用是人類的腸毒素直接破壞腸壁細胞2020/11/331胡云建.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報.2008;30(5):618-621長期使用抗生素腸道正常菌群平衡被破壞艱難梭菌過度生長毒素A（腸毒素）毒素B（細胞毒素）對白細胞有趨化作用，引起腸壁炎癥、滲出、出血及壞死

直接破壞腸壁細胞，導(dǎo)致偽膜形成CDADCDAD發(fā)病機制2020/11/332CDAD腸黏膜2020/11/333CDAD病理特征2020/11/334CD新菌株高毒力菌株:

限制性內(nèi)切酶分型：BI、PFGE分型：NAPI、PCR核糖體分型：027、毒素分型：Ⅲ(B1／NAPI／027／毒素Ⅲ型)tcdC基因缺失，毒素A和毒素B高表達，產(chǎn)毒性增加16、23倍Binarytoxin對氟喹酮高度耐藥Warny,Lancet20052020/11/335CDAD天然免疫反應(yīng)毒素激活吞噬細胞多形核白細胞和巨噬細胞激活NF-kB和有絲分裂原激活蛋白（MAP）激酶信號細胞因子（IL-8,IL-1?）IL-8啟動子SNP與CDAD癥狀相關(guān)動物實驗：anti-CD18mAb對毒素介導(dǎo)黏膜損傷有保護作用2020/11/336CDAD:適應(yīng)性免疫反應(yīng)人群中60%具有高水平血清CD毒素-IgG和結(jié)腸抗CD毒素-IgA動物實驗顯示抗毒素免疫具有保護作用機體免疫反應(yīng)是CD感染臨床預(yù)后的關(guān)鍵因素2020/11/337無癥狀攜帶者血清抗毒素A抗體IgG水平Kyne,etal.NEMJ2000,342:3902020/11/338毒素A抗體IgG水平與CDAD復(fù)發(fā)Kyne,etal.Lancet20012020/11/339CDAD的診斷本病可發(fā)生于任何年齡特別在應(yīng)用抗生素過程中如果出現(xiàn)非特異性腹瀉、腹脹、腹痛、發(fā)熱、白細胞升高等現(xiàn)象，應(yīng)高度懷疑CDAD可能及時進行糞便細菌培養(yǎng)，C.difficile毒素鑒定及結(jié)腸鏡檢查可明確診斷2020/11/340CDAD的診斷方法內(nèi)鏡（偽膜性結(jié)腸炎）糞培養(yǎng)（CCFA）細胞培養(yǎng)毒素試驗毒素測定（EIA）毒素基因檢測（PCR）2020/11/341各種診斷方法的臨床意義2020/11/342CDAD治療策略2020/11/343CDAD抗生素治療萬古霉素適用于中－重度病人，療程7～14天，2～4天后癥狀可消失甲硝唑，療程7～14天2020/11/3442020/11/345CDAD復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)率20%(5%to66%)導(dǎo)致復(fù)發(fā)的危險因素既往復(fù)發(fā)次數(shù)應(yīng)用額外的抗生素一些特定菌株感染治療4周后毒素持續(xù)陽性2020/11/346復(fù)發(fā)性CDAD的治療

—MonaganT,etal.Gut2008,57:850-8602020/11/347CDAD治療策略2020/11/348研究方法：蒙脫石散稀釋液（1ml）1：21：41：81：161：321：641：1281：256+37℃孵化1h離心取上清用ELISA法對毒素進行測定含毒素的無菌上清液（1ml）結(jié)果判定：根據(jù)顏色反應(yīng)強度推斷毒素的存在情況，分值在0-4+之間，分值越大，說明毒素濃度越高思密達對艱難梭菌毒素的吸附作用WeeseJS,CoteNM,deGannesRV.EquineVetJ.2003Nov;35(7):638-412020/11/349研究結(jié)果：蒙脫石散稀釋度1:2到1:16時可完全吸附艱難梭菌毒素；稀釋到1:256仍存在部分吸附作用1:21:41:81:161:321:641:1281:256對照組稀釋度012345ELISA反應(yīng)強度WeeseJS,CoteNM,deGannesRV.EquineVetJ.2003Nov;35(7):638-41思密達對艱難梭菌毒素的吸附作用2020/11/350

腸通透性試驗（IPT）：尿中乳果糖與甘露醇的比率(L/M)反映腸黏膜通透性的改變，L/M比值增大，說明腸黏膜遭