動脈粥樣硬化與他汀治療詳解演示文稿

動脈粥樣硬化與他汀治療詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有47頁\編輯于星期四優(yōu)選動脈粥樣硬化與他汀治療現(xiàn)在是2頁\一共有47頁\編輯于星期四動脈粥樣硬化--慢性進(jìn)展性的疾病ModifiedfromPepine,CJ,AmJCard,1998急性心肌梗死缺血性中風(fēng)/短暫性腦缺血不穩(wěn)定心絞痛泡沫細(xì)胞脂質(zhì)條紋中間階段損傷動脈粥樣化纖維斑塊復(fù)合病變破裂

從十幾歲開始

從30歲開始

從40歲開始

主要為脂肪積聚平滑肌細(xì)胞和膠原栓塞出血內(nèi)皮功能不全周圍血管疾病心臟猝死穩(wěn)定性心絞痛無臨床癥狀極高危現(xiàn)在是3頁\一共有47頁\編輯于星期四NaghaviMetal.Circulation2003;108:1664大脂質(zhì)核薄纖維帽最常見的不穩(wěn)定斑塊的特征：纖維帽薄、脂質(zhì)核大、大量巨噬細(xì)胞浸潤平滑肌細(xì)胞稀少、無明顯管腔狹窄不穩(wěn)定斑塊的特征現(xiàn)在是4頁\一共有47頁\編輯于星期四‘穩(wěn)定’

斑塊‘不穩(wěn)定’斑塊血管造影所見無明顯差異血管造影無法預(yù)測斑塊破裂！現(xiàn)在是5頁\一共有47頁\編輯于星期四IVUS=

血管內(nèi)超聲血管造影照片IVUS幾乎沒有動脈粥樣硬化病變動脈粥樣硬化病變未顯示有動脈粥樣硬化病變NissenS,YockP.Circulation2001;103:604–616IVUS可探測到血管造影

顯示“正?！钡闹鄻佑不∽儸F(xiàn)在是6頁\一共有47頁\編輯于星期四VulnerablePlaque“ActiveVolcano”Thrombotic

effectACSCalcifiedPlaque“DormantVolcano”Hemodynamic

effectStableAnginaClinicalPresentationsofCoronaryDisease現(xiàn)在是7頁\一共有47頁\編輯于星期四ACS--動脈粥樣硬化的“冰山一角”AdaptedfromGoldsteinJA.JAmCollCardiol.2002;39:1464-1467.PresenceofMultipleCoronaryPlaques多個病變VascularInflammation血管炎癥PersistentHyperreactivePlatelets持續(xù)的血小板過度反應(yīng)ClinicalSubclinicalAcutePlaqueRuptureACS(UA/NSTEMI/STEMI)現(xiàn)在是8頁\一共有47頁\編輯于星期四LDL顆粒的致動脈粥樣硬化作用黏附分子單核細(xì)胞內(nèi)膜血管腔內(nèi)皮細(xì)胞LDLLDLMCP-1巨噬細(xì)胞MODIFIEDLDL細(xì)胞因子泡沫細(xì)胞細(xì)胞增殖基質(zhì)降解生長因子金屬蛋白酶現(xiàn)在是9頁\一共有47頁\編輯于星期四LDL水平越高，斑塊進(jìn)展越迅速P&MCSA:斑塊+中膜(P&M)橫斷面面積(CSA)Cirulation2003;108:2757-2762回歸分析預(yù)測LDL=75mg/dl時,P&MCSA不增加r=0.43p<0.05n=60現(xiàn)在是10頁\一共有47頁\編輯于星期四HDL抑制動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展黏附分子單核細(xì)胞血管腔內(nèi)皮細(xì)胞LDLLDLMCP-1巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子泡沫細(xì)胞HDL促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)MODIFIEDLDLHDL抑制LDL的氧化HDL抑制黏附因子的表達(dá)apoA1現(xiàn)在是11頁\一共有47頁\編輯于星期四他汀藥物調(diào)脂治療效果Circulation.2000;101:207-213.他汀類藥(mg)脂質(zhì)和脂蛋白水平的改變阿托伐辛伐洛伐普伐氟伐TCLDL-CHDL-CTG…10202040-22%-27%4-8%-10-15%1020404080-27%-34%4-8%-10-20%204080……-32%-41%4-8%-15-25%4080………-37%-48%4-8%-20-30%80…………-42%-55%4-8%-25-35%現(xiàn)在是12頁\一共有47頁\編輯于星期四他汀治療獲益的機(jī)制---多效性ExpertOpin.Investig.Drugs(2006)15(10):1151-1159改善內(nèi)皮功能穩(wěn)定斑塊抗炎抑制血小板聚集/抗凝現(xiàn)在是13頁\一共有47頁\編輯于星期四不穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊無動脈粥樣硬化的動脈內(nèi)膜中膜外膜管腔巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞纖維帽“易損”斑塊脂質(zhì)群纖維帽薄脂質(zhì)群大炎性細(xì)胞多平滑肌細(xì)胞少纖維帽厚脂質(zhì)群小炎性細(xì)胞少細(xì)胞外間質(zhì)增加↓血管緊張素Ⅱ↓胰島素抵抗？↓氧化應(yīng)激？↓血壓現(xiàn)在是14頁\一共有47頁\編輯于星期四PI=placebo;Rx=treatmentMeanLDL-Clevelatfollow-up(mol/L)他汀類藥物的里程碑研究0510152025302.32.83.33.94.44.95.4%withCHDeventCARE-RxLIPID-Rx4S-RxCARE-PILIPID-PI4S-PI2°Prevention1°PreventionWOSCOPS-PIWOSCOPS-RxAFCAPS/TexCAPS-RxAFCAPS/TexCAPS-PIHPS-PlHPS-RxGREACE-PlGREACE-RxASCOT-PlASCOT-Rx現(xiàn)在是15頁\一共有47頁\編輯于星期四4S：辛伐他汀對冠脈事件和

心肌血管重建術(shù)的影響舒降之顯著降低主要冠脈事件的危險舒降之顯著降低心臟血管重建術(shù)的危險34%P<0.0000137%P<0.00001AmJCardiol1995;76:64C-68C.Lancet1994;344:1383-89現(xiàn)在是16頁\一共有47頁\編輯于星期四20,536名高?；颊哒訦eartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22;

MRC/BHFHeartProtectionStudyCollaborativeGroupEurHeartJ1999;20:725-741;

HPSGroupcommunication.心臟保護(hù)研究(HPS)冠心病

7,414糖尿病

2,912其它血管疾病

3,1681,9811,0703,991周圍血管疾病=6,748中風(fēng)=3,280總?cè)藬?shù)=5,963治療中的高血壓患者=8,457現(xiàn)在是17頁\一共有47頁\編輯于星期四HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.心臟保護(hù)研究（HPS)

舒降之40mgn=20536隨訪5年

舒降之

安慰劑

更好

更好降低17%,

p<0.0001p=NS降低13%,

p=0.0003

死亡原因 血管事件

冠脈

其他血管非血管事件所有原因0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4危險性比值和95%可信區(qū)間現(xiàn)在是18頁\一共有47頁\編輯于星期四HPS研究中：

舒降之40mg對高危患者風(fēng)險和獲益肌病*：5.8人/10000人主要心血管事件減少700-1000人/10000人減少主要心血管事件：發(fā)生肌病*120-172:1*MusclesymptomswithCK>10xULN現(xiàn)在是19頁\一共有47頁\編輯于星期四0共24個月 120hr4497穩(wěn)定的NSTE和STE患者P4

mo舒降之20mg/d舒降之40mg/dx1個月然后80mg/d40mg1月

0月4月 延遲的保守治療早期強(qiáng)化治療隨機(jī)分組22322265穩(wěn)定平均時間=84hrA-Z研究：再次肯定辛伐他汀強(qiáng)化治療對急性冠脈綜合征的益處

Z期研究設(shè)計現(xiàn)在是20頁\一共有47頁\編輯于星期四ATOZ：辛伐他汀20mg、40mg、80mg都能顯著降低LDL-C的水平deLemosJA,BlazingMA,WiviottSD,etalJAMA.2004;292:1307-1316.現(xiàn)在是21頁\一共有47頁\編輯于星期四A-Z研究：再次肯定辛伐他汀強(qiáng)化治療對急性冠脈綜合征的益處

主要終點(diǎn)風(fēng)險降低11%

014812162024隨機(jī)分組后月份05101520KM比率(%)延遲保守治療比率=16.7%早期強(qiáng)化治療比率=14.4%m733p180PrimKM1dsAug.17,2004HR0.89p值=0.14CI0.76–1.04652主要事件現(xiàn)在是22頁\一共有47頁\編輯于星期四deLemosJA,BlazingMA,WiviottSD,etalJAMA.2004;292:1307-1316.A-Z研究表明：主要聯(lián)合終點(diǎn)條件性分析RRO.75HR0.75現(xiàn)在是23頁\一共有47頁\編輯于星期四JACC2008;51(15):1512-15242008年ACC/ADA共識：為防治動脈粥樣硬化,

理論上所有人應(yīng)控制LDL-C在50mg/dL

動物和人體的飲食和藥物干預(yù)試驗(yàn)顯示，LDL-C降低的幅度與動脈粥樣硬化病變的穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)有關(guān)，這進(jìn)一步支持了LDL-C“低一點(diǎn)，好一些”的觀點(diǎn)，特別是在已經(jīng)明確CVD的患者中。理論上，所有人都應(yīng)該將LDL-C維持在50mg/dL的“新生兒”水平，以預(yù)防動脈粥樣硬化，CVD患者也應(yīng)該控制在類似低的水平。BrunzellJD,etal.JAmCollCardiol.2008;51(15):1512-24現(xiàn)在是24頁\一共有47頁\編輯于星期四2007年《WHO心血管病預(yù)防指南》推薦：

他汀治療需長期堅持，如有可能，終身服用現(xiàn)在是25頁\一共有47頁\編輯于星期四他汀藥物在粥樣硬化斑塊

逆轉(zhuǎn)的證據(jù)現(xiàn)在是26頁\一共有47頁\編輯于星期四辛伐他汀治療逆轉(zhuǎn)冠狀動脈粥樣硬化

IVUS研究開放,非安慰劑控制的系列觀察40例男性患者,有高脂血癥,缺血性心臟病,沒有血管重建史用IVUS觀察基線,3個月低脂飲食后,辛伐他汀40mg治療12個月后辛伐他汀40mg;增加到80mg(如果1或3個月的40mg治療不能使TC<5.0mmol/dl,LDL-C<3.0mmol/dl)12個月后：IVUS斑塊+中膜體積顯著下降6.3%

LisetteO.Jensen,etal.Circulation2004110:265-270現(xiàn)在是27頁\一共有47頁\編輯于星期四患者冠心病史TC>190(5.0)LDL>115(3.0)冠脈病變<50%

男性舒降之40mg治療12個月(2例未達(dá)標(biāo)增80mg/d)，LDL-C降低>42.6%主要終點(diǎn):冠脈內(nèi)超聲檢測斑塊體積的變化12個月飲食t3個月

LisetteO.Jensen,etal.Circulation2004110:265-270辛伐他汀40mg逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化進(jìn)展

舒降之IVUS研究現(xiàn)在是28頁\一共有47頁\編輯于星期四辛伐他汀減少動脈粥樣硬化斑塊體積

IVUS測定冠脈斑塊體積(mm3)舒降之40mg12個月基線飲食3個月504030**p<0.01vs.基線6.3%

LisetteO.Jensen,etal.Circulation2004110:265-270現(xiàn)在是29頁\一共有47頁\編輯于星期四辛伐他汀促進(jìn)實(shí)施冠脈支架手術(shù)患者的斑塊逆轉(zhuǎn)－IVUS隨機(jī)研究開放式，隨機(jī)的單中心研究。比較辛伐他汀40mg組與未治療組入選患者:71名18-75歲，冠脈造影確定主冠狀動脈狹窄率>50%和擇期進(jìn)行血管再通術(shù)的患者觀察方法:血管造影,IVUS隨訪12個月12個月后,辛伐他汀組支架外周斑塊顯著逆轉(zhuǎn).非支架處中間斑塊顯著逆轉(zhuǎn).主要危險事件顯著減少AmHeartJournal2005;149:520-6現(xiàn)在是30頁\一共有47頁\編輯于星期四辛伐他汀促進(jìn)實(shí)施冠脈支架手術(shù)患者的斑塊逆轉(zhuǎn)－IVUS隨機(jī)研究Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6現(xiàn)在是31頁\一共有47頁\編輯于星期四辛伐他汀促進(jìn)實(shí)施冠脈支架手術(shù)患者的斑塊逆轉(zhuǎn)－IVUS隨機(jī)研究MLA:最小支架處內(nèi)腔面積;IHV:內(nèi)皮增生體積;IH:內(nèi)皮增生;PSPV:支架外周斑塊體積;PSP:支架外周斑塊;NSPV:非支架處斑塊體積;NSP:非支架處斑塊Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6現(xiàn)在是32頁\一共有47頁\編輯于星期四辛伐他汀促進(jìn)實(shí)施冠脈支架手術(shù)患者的斑塊逆轉(zhuǎn)－IVUS隨機(jī)研究由辛伐他汀治療導(dǎo)致的斑塊逆轉(zhuǎn)不能僅僅通過降脂作用來解釋.事實(shí)上本項研究的入選患者血脂水平趨于正常,通過治療,他們的總膽固醇和LDL-C沒有極大幅度的降低辛伐他汀,除了它的降脂作用,還有很多生物多樣性,如保護(hù)內(nèi)皮功能,抗炎作用,抑制平滑肌細(xì)胞擴(kuò)展等有其它研究證明藥物支架對于術(shù)前已經(jīng)存在于支架外周的動脈粥樣斑塊沒有明顯作用Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6現(xiàn)在是33頁\一共有47頁\編輯于星期四高分辨率MRI觀察不同劑量

辛伐他汀對大動脈斑塊消退的作用51名高脂血癥患者，隨機(jī)雙盲分入辛伐他汀20mg/80mg組每6個月行MRI，觀察不同劑量辛伐他汀對無癥狀頸動脈與主動脈血管壁面積(VWA)的影響，觀察期為18個月兩種劑量治療方案均可以顯著逆轉(zhuǎn)動脈斑塊，VWA變化與LDL-C降幅相關(guān)明顯Cortietal.,JACC46（1）:106-12,2005現(xiàn)在是34頁\一共有47頁\編輯于星期四ICAinternalcarotidartery;IJVinternaljugularveinCortietal.,JACC46（1）:106-12,2005高分辨率MRI觀察不同劑量

辛伐他汀對大動脈斑塊消退的作用基線24個月現(xiàn)在是35頁\一共有47頁\編輯于星期四辛伐他汀顯著減輕大血管管壁面積LDL-C>100mg/dLLDL-C100mg/dLLDL-C>100mg/dLLDL-C100mg/dLn=19n=34n=24n=11p=0.027p=0.36AortaCarotid%ChangeinVesselWallAreaCortietal.,JACC46（1）:106-12,2005MRI%%%%%現(xiàn)在是36頁\一共有47頁\編輯于星期四研究設(shè)計：153例家族性高膽固醇血癥的患者舒降之80mg治療2年觀察頸動脈與股動脈IMT(內(nèi)膜-中膜厚度)的變化ArchInternMed(163)1837-1841-44.4%ASAP的后續(xù)研究：大劑量舒降之(80mg)的IMT消退研究現(xiàn)在是37頁\一共有47頁\編輯于星期四ASAP的后續(xù)研究:大劑量舒降之(80mg)的IMT消退研究P<0.001PernetteRetal.ArchInternMed(163)1837-1841P<0.001P<0.001現(xiàn)在是38頁\一共有47頁\編輯于星期四有創(chuàng)無創(chuàng)QCAIVUSMRIIMT?舒降之一致的證據(jù)充分證據(jù)顯示辛伐他汀逆轉(zhuǎn)斑塊全面保護(hù)血管改善患者預(yù)后現(xiàn)在是39頁\一共有47頁\編輯于星期四SANDS研究依折麥布＋辛伐他汀與單用他汀對2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化的作用JAmCollCardiol2008;52:

現(xiàn)在是40頁\一共有47頁\編輯于星期四499例DM患者，無CVD>40歲SBP>130,LDL>100常規(guī)治療目標(biāo)LDL-C<100;SBP<130non-HDL-C<130N=247強(qiáng)化治療目標(biāo)LDL-C<70;SBP<115non-HDL-C<100,N=252(依折麥布69，無依折麥布154)

治療前、治療后18個月、3年采用頸動脈和心臟超聲測定CVD主要終點(diǎn)：治療前后CIMT的變化研究設(shè)計SANDS研究現(xiàn)在是41頁\一共有47頁\編輯于星期四強(qiáng)化治療顯著降低血脂-40-35-30-25-20-15-10-505TCLDL-CHDL-CNon-HDLmg/dL標(biāo)準(zhǔn)治療E＋強(qiáng)化治療E－強(qiáng)化治療*******P<0.0001,與標(biāo)準(zhǔn)治療相比FlegJLetal.JAmCollCardiol2008;availableat:.SANDS研究現(xiàn)在是42頁\一共有47頁\編輯于星期四強(qiáng)化治療顯著減小cIMT0.039-0.025-0.012-0.045-0.04-0.035-0.03-0.025-0.02-0.015-0.01-0.0050標(biāo)準(zhǔn)治療E＋強(qiáng)化治療E－強(qiáng)化治療CIMT變化(mm)***P<0.001,與標(biāo)準(zhǔn)治療相比FlegJLetal.JAmCollCardiol2008;availableat:.SANDS研究現(xiàn)在是43頁\一共有47頁\編輯于星期四總結(jié)藥物支架對于術(shù)前已經(jīng)存在于支架外周的的動脈粥樣斑塊沒有明顯作用斑塊逆轉(zhuǎn)不能僅僅通過降脂作用來解釋辛伐他汀,除了降脂作用,還有生物多樣性：如保護(hù)內(nèi)皮功能,抗炎作用,抑制平滑肌細(xì)胞擴(kuò)展等辛伐他汀40mg逆轉(zhuǎn)冠狀動脈粥樣斑塊,改善