晚期乳癌化療策略

轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）一般概況約6%的乳腺癌患者診斷時已經(jīng)存在遠處轉(zhuǎn)移，其5年生存率僅為21%。25-30%的早期乳腺癌將發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移目前認為不可治愈第一頁，共44頁。晚期乳腺癌治療模式的改變趨向“慢性病”治療模式MBC:治療目標和目的改善生活質(zhì)量延長生存期第二頁，共44頁。MBC的治療原則提倡多學科綜合治療，包括內(nèi)科、放療科、外科、影像科、姑息治療科和心理科。

個體化心理學、支持性和癥狀相關(guān)干預(yù)措施應(yīng)包含在MBC患者的常規(guī)處理中

第三頁，共44頁。年齡身體狀況患者的選擇MBC一線化療無疾病進展的間歇時間疾病狀況轉(zhuǎn)移部位腫瘤病理腫瘤負擔既往疾病e.g.糖尿病,心功能損傷既往輔助治療狀況蒽環(huán)類藥物的累計計量心臟損害狀況紫杉類藥物的使用狀況長期毒副反應(yīng)患者和腫瘤特征對MBC的

治療選擇起到?jīng)Q定作用既往輔助治療狀況蒽環(huán)類藥物的累計計量心臟損害狀況紫杉類藥物的使用狀況長期毒副反應(yīng)第四頁，共44頁。局部復發(fā)性乳腺癌的治療目標孤立的局部復發(fā)病灶：以治愈為目的（1）手術(shù)（2）對未接受過術(shù)后輔助放療的患者，推薦進行胸壁和區(qū)域淋巴結(jié)的根治性放療對不能手術(shù)的患者可行胸壁和區(qū)域淋巴結(jié)放療；或者全身化療，待病灶縮小后進行手術(shù)

2010年ESMO指南第五頁，共44頁。轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療模式DiagnosisofmetastaticbreastcancerDeterminationofsitesandextentofdiseaseAssessmentofHER2,hormonalreceptorstatus,disease-freeinterval,age,andmenopausalstatusNolife-threateningdiseaseHormone-responsiveHormone-unresponsive,orLife-threateningdisease1st-linehormonaltherapy1st-linechemotherapyResponseNoResponse2nd-linehormonaltherapy2nd-linechemotherapyProgressionProgressionProgressionProgression3rd-linehormonaltherapyResponseNoResponseNoResponse3rd-linechemotherapySupportivecare第六頁，共44頁。晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療ER陽性的腫瘤對化療相對不敏感；

新輔助中pCR率相對低；輔助獲益相對低與化療相比，內(nèi)分泌治療毒性低，可長期使用；疾病進展慢，無癥狀疾病，應(yīng)首先采取內(nèi)分泌治療單獨骨轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移第七頁，共44頁。NCCN指南晚期乳腺癌首選化療方案首選單藥蒽環(huán)類多柔比星表柔比星脂質(zhì)體多柔比星紫杉類紫杉醇多西他賽白蛋白結(jié)合的紫杉醇抗代謝類卡培他濱吉西他濱（健擇）其它抗微管類長春瑞濱Eribulin首選聯(lián)合用藥方案CMF(環(huán)磷酰胺/氨甲喋呤/氟尿嘧啶)CAF/FAC(氟尿嘧啶/多柔比星/環(huán)磷酰胺)FEC/CEF(環(huán)磷酰胺/表柔比星/氟尿嘧啶)AC(多柔比星/環(huán)磷酰胺)EC(表柔比星/環(huán)磷酰胺)AT(多柔比星/多西他賽，多柔比星/紫杉醇)XT(卡培他濱/多西他賽)GT(吉西他濱/紫杉醇)第八頁，共44頁。乳腺癌單藥一線治療效果___________________________________________________活性有效率（％）藥物_____________________________________________高度活性>40蒽環(huán)類、紫杉類藥物中度活性25－40環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、異環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤、米托蒽醌、絲裂霉素、長春瑞濱、順鉑、卡培他濱吉西他濱低度活性<25放線菌素D、卡鉑、足葉乙甙、去甲氧柔紅霉素、馬法蘭、長春地辛________________________________________________第九頁，共44頁。單藥序貫化療或同時聯(lián)合化療序貫單藥化療可用于轉(zhuǎn)移部位少、無重要器官轉(zhuǎn)移的無癥狀患者:優(yōu)先考慮的是耐受性和生活質(zhì)量。聯(lián)合化療適用于病變廣泛且有癥狀，需要使腫瘤迅速縮小的患者。第十頁，共44頁。蒽環(huán)類耐藥性乳腺癌的推薦化療方案多西他賽＋卡培他濱吉西他濱＋紫杉醇第十一頁，共44頁。紫杉類治療失敗乳腺癌的化療

無標準方案推薦；可以考慮的藥物有卡培他濱、長春瑞濱、吉西他濱和鉑類；可以采取單藥或聯(lián)合化療；兩個聯(lián)合化療方案失敗患者，盡量選用單藥化療。

第十二頁，共44頁。新型的化療藥物第十三頁，共44頁。IxabepilonepluscapecitabinedemonstratessuperiorefficacytocapecitabinealoneinMBCresistanttoanthracyclinesandtaxanesJClinOncol25:5210-5217第十四頁，共44頁。第十五頁，共44頁。第十六頁，共44頁。三陰性乳腺癌患者的治療策略哪些化療藥物對這類腫瘤最有效？以鉑類為基礎(chǔ)的方案？紫杉類藥物？靶向治療？貝伐單抗（Avastin）PARP抑制劑第十七頁，共44頁。尚無FDA批準的專門治療藥物晚期TNBC的治療選擇有限多數(shù)患者已在輔助治療時用過蒽環(huán)類、紫杉類和環(huán)磷酰胺轉(zhuǎn)移性TNBC化療的PFS≤4個月**KassamF,etal.ClinBreastCancer.2009;9:29-33.TNBC：目前的治療策略第十八頁，共44頁。TNBC的靶向治療靶標原理治療DNADNA畸變(BRCA1突變)和其后的DNA修復通路障礙使用可導致DNA斷裂的化療藥物，如鉑類、拓撲異構(gòu)酶I和II抑制劑PARP1BRCA1功能障礙PARP抑制劑EGFR過表達(50%-70%)Cetuximab,erlotinibc-kit過表達(31%)imatinib,sunitinibSrc過表達dasatinibmTORPTEN功能障礙everolimus第十九頁，共44頁?？偨Y(jié)孤立的局部復發(fā)病灶以治愈為目的MBC以姑息治療為目標，提倡多學科綜合治療對不同亞型的MBC應(yīng)采用不同的治療策略綜合治療、個體化和靶向治療是未來的研究方向第二十頁，共44頁。晚期乳腺癌的維持治療第二十一頁，共44頁。延長化療時間可以提高MBC一線治療的生存Meta分析：11項一線治療MBC的隨機對照臨床試驗（n=2,269)

延長化療時間可以改善患者OS及PFSPFS:HR0.66,95%CI0.61-0.72;p<0.001OS:HR0.92,95%CI0.84-0.99;p=0.046GennariAetal.ESMO2010Abst2760.第二十二頁，共44頁。單藥維持治療是一種延長化療時間的有效方法

聯(lián)合化療有效的患者，如果因為不良反應(yīng)不能繼續(xù)耐受聯(lián)合化療者，可以考慮原先聯(lián)合方案中其中一個單藥進行維持治療，以盡量延長疾病控制時間?！稄桶l(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌化學治療基本原則》中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會中華醫(yī)學雜志,2011,91(2):73-75.第二十三頁，共44頁。MBC維持治療的策略MBC患者一線化療4-6周期CRPRSD2-3線化療使用其中高效、低毒、方便的藥物進行維持治療維持療效PD.中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會,復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌化學治療基本原則,中華醫(yī)學雜志,2011,91(2):73-75.2.Sánchez-Mu?ozA,etal.Maintenancetreatmentinmetastaticbreastcancer,ExpertRevAnticancerTher.2008,8(12):1907-12.第二十四頁，共44頁。MBC：一線+維持提高生存獲益降低死亡風險改善生活質(zhì)量一線治療獲生存受益+維持治療鞏固療效第二十五頁，共44頁。NCCN指南：MBC的化療選擇AdaptedfromNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology,BreastCancerV.1.2009,

CardosoF,CastiglioneM.ESMOguidelines.AnnOncol2009;20(Suppl.4):iv15–8

其它有效藥物CisplatinCarboplatinEtoposide(p.o.)VinblastineFUcontinuousinfusionIxabepilone+Capecitabine推薦的單藥化療DoxorubicinEpirubicinPegylatedliposomal

doxorubicinPaclitaxelDocetaxelCapecitabineVinorelbineGemcitabineAlbumin-boundpaclitaxel推薦的聯(lián)合化療方案CAF/FACFECACECATCMFXTGT聯(lián)用lapatinib的推薦藥物Capecitabine

聯(lián)用Herceptin的推薦藥物Paclitaxel±carboplatinDocetaxelCapecitabine

Vinorelbine聯(lián)用Avastin的推薦藥物Paclitaxel第二十六頁，共44頁。XelodamaybetheoptimalchoiceformaintenancetreatmentofMBCXelodaAnthra-cyclineTaxol[2]Vinorel-bineGemcita-bineEffectiveRR25-35%formonotherapy＋－SafetyWithoutseverecardiactoxicityorhematologicaltoxicitywhenlongtermadministration＋－－－－ConvenientOralinsteadofIV＋－－－－第二十七頁，共44頁。ML25241

Arandomizednon-inferioritystudyoffirstlinecapecitabineplusdocetacel(XT)vscapecitabineplusvinorelbine(XN)followedbycapecitabine(N)maintenancetreatmentinMBC:Firstreportonsafetyandefficacyofonecapecitabinemaintenancestudy

第二十八頁，共44頁。StudyDesign:Randomized,openlabel,singlecenterphaseIIIstudy

BingheXu,etal.2011SABCSAbstract:P5-19-12PreviouslyuntreatedpatientswithMBC（n=103）Capecitabine:

1000mg/m2，BID，D1-14vinorelbine:

25mg/m2，IV，D1,8,Q3W(n=47)

Capecitabine:

1000mg/m2，BID,D1-14,Q3W（n=42，75.0%）

UntilPDorunacceptabletoxicity,ordeathforotherreasonscapecitabine:

1000mg/m2，BID，D1-14Docetaxel:

75mg/m2，IV，D1，Q3W(n=56)Capecitabine:

1000mg/m2，BID,D1-14,Q3W（n=31，66.0%）6

cycles6cyclesRCR/PR/SDCR/PR/SDPrimaryendpoint:PFSSecondendpoints:RR,OS,safety第二十九頁，共44頁。ML25241publicationProtocoldesignInterimanalysisFullpublication第三十頁，共44頁。ML25241interimanalysis:PFS*BingheXu,etal.2011SABCSAbstract:P5-19-12PFSP=0.1888Month*Presently,thenumberofpatientsenrolledineachgroupislessthan50,sodataofeffectivenesshastobeimprovedinthefinalreport.第三十一頁，共44頁。ML25241interimanalysis:ORR*BingheXu,etal.2011SABCSAbstract:P5-19-12P=0.158ORR%*Presently,thenumberofpatientsenrolledineachgroupislessthan60,sodataofeffectivenesshastobeimprovedinthefinalreport.第三十二頁，共44頁。ML25241interimanalysis:CBR*BingheXu,etal.2011SABCSAbstract:P5-19-12P=0.216Clinicalbenefitrate（%）*Presently,thenumberofpatientsenrolledineachgroupislessthan60,sodataofeffectivenesshastobeimprovedinthefinalreport.第三十三頁，共44頁。ML25241interimanalysis:

ThemainadverseeventsBingheXu,etal.2011SABCSAbstract:P5-19-12Incidence%Incidenceofhand-footsyndromeandstomatitiswerehigherinTX-XarmcomparedwithNX-XarmIncidenceofneutropeniaandgastrointestinalreactionweresimilarinbotharmsP=0.425P=0.009P=0.076P=0.030第三十四頁，共44頁。ML25241interimanalysis:

ProportionofdiscontinuedtreatmentduetoadverseeventsBingheXu,etal.2011SABCSAbstract:P5-19-12patients%P=0.039Maincauseofdrugwithdrawalordecrement:hand-footsyndrome.第三十五頁，共44頁。Discussionand

Conclusion

NXandTXhavesimilarefficacyindifferentpreviousstudiesforMBCfirst-linetreatmentTherearenoclinicalstudytodirectlycomparethetworegimensinsamestudy,especiallyfollowedbycapecitabinemaintenancetreatmentOurpreliminarystudyresultsfoundthattheNXandTXregimenshavesimilarefficacybutdifferenttoxicityEitherregimencanbeusedasfront-linetreatmentofMBCBingheXu,etal.2011SABCSAbstract:P5-19-12第三十六頁，共44頁。以卡培他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療續(xù)貫卡培他濱單藥維持

一線治療晚期乳腺癌中有關(guān)卡培他濱維持劑量的

前瞻性、多中心、隨機、III期臨床研究

中國抗癌協(xié)會(CACA)發(fā)起的純公益性學術(shù)調(diào)研項目

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授牽頭全國超過10個城市、超過30家醫(yī)院合作

第三十七頁，共44頁。背景知識目前臨床推薦卡培他濱維持治療MBC給藥方案為1,000mg/m2b.i.d,d1-14,q21d(間斷給藥方案)；這個給藥方案在一定比例的人群中產(chǎn)生了不能接受的副作用，部分患者因為毒性而終止治療，可能影響了維持治療的效果；因此，MBC維持治療中替代的給藥方案需要進行前瞻、隨機的評價；我們設(shè)計了這個隨機、前瞻性III期臨床實驗，來探討是否持續(xù)給藥方案能在保持療效的情況下降低副反應(yīng)的嚴重程度第三十八頁，共44頁。晚期乳腺癌維持治療劑量研究項目CRPRSDMBC具有可測量病灶含卡培他濱方案一線化療（TX、NX）隨機分組卡培他濱間斷給藥：1,000mg/m2bid,d1-14,q3w卡培他濱持續(xù)給藥：500mgtid,d1-21,q3w入選標準PD二線治療分層因素：一線療效一線方案年齡標記物研究：VEGF、PDGF等基因多態(tài)性：藥物代謝基因和靶基因（TS、CES2等）維持治療第三十九頁，共44頁。入組標準經(jīng)病理學證實為浸潤性乳腺癌，為不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病。依據(jù)RECIST1.1版的標準，要求病人至少具有一個可測量病灶作為靶病灶。預(yù)期壽命至少12周KPS≥70晚期乳腺癌一線化療患者（允許既往使用過包括一種蒽環(huán)類藥物在內(nèi)的輔助/新輔助化療）若激素受體陽性，則允許使用激素治療早期或轉(zhuǎn)移性疾病，但進入試驗時必須停止該激素治療若HER2受體陽性，則允許使用曲妥珠單抗治療