川崎病診治的研究進(jìn)展

（優(yōu)選）川崎病診治的研究進(jìn)展現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四簡(jiǎn)介川崎?。↘awasakiDisease，KD）又稱皮膚粘膜淋巴綜合癥（mucocutaneouslymphnodesyndrome,MCLS），已取代風(fēng)濕熱成為發(fā)達(dá)國(guó)家兒童后天獲得性心臟疾病的首要原因病因尚不清楚的急性發(fā)熱性疾病主要病理改變?yōu)槿碇行?dòng)脈炎，其中以冠狀動(dòng)脈血管炎引起的冠狀動(dòng)脈瘤和冠狀動(dòng)脈狹窄最為嚴(yán)重，可導(dǎo)致缺血性心臟病、心肌梗死和猝死現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四流行病學(xué)資料全球分布，但具有一定地方性、流行性，而且有明確的種族差異,遺傳易感性在溫帶地區(qū)的冬春季，東南亞人群美國(guó)也有數(shù)據(jù)表明，特定種族差異的發(fā)生，發(fā)病率最高的為亞裔美國(guó)人，其次是黑人，西班牙裔和非西班牙裔白人

現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四流行病學(xué)資料

在日本有陽(yáng)性家族史的發(fā)病率正在增加兄弟姐妹的發(fā)病率高于人群中的發(fā)病10-15倍（在急性發(fā)病后1年內(nèi)發(fā)病的有2.1％）雙胞胎的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生≈13％現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四流行病學(xué)資料川崎病的發(fā)病年齡：

80%發(fā)生于6月-5歲，90%小于8歲,發(fā)病的平均年齡為2.3歲，其發(fā)病高峰在1-2歲各年齡組男性發(fā)病多于女性，男：女=1.2-1.7:１本病可以復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率約1％-3％現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四如何進(jìn)行川崎病的診斷？采用第三屆國(guó)際川崎病會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，包含6項(xiàng)主征。6條主征中有5條即可診斷。若僅有2-3條，經(jīng)二維超聲或心血管造影確認(rèn)有冠狀動(dòng)脈瘤(含冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張)，能除外其他疾病者，亦可診斷為KD，被稱為“不典型”或“不完全”型KD。

現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四Figure1.EvaluationofsuspectedincompleteKawasakidisease.NewburgerJWetal.Circulation2004;110:2747-2771Copyright?AmericanHeartAssociation現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四診斷標(biāo)準(zhǔn)注意：強(qiáng)調(diào)二維超聲檢查發(fā)現(xiàn)CAA的診斷價(jià)值。不完全型KD常見(jiàn)于<6月小嬰兒(亦可見(jiàn)于>8歲者)，臨床不典型因而易于漏診。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)不典型不等于輕癥，恰恰相反此型發(fā)生于高危人群，CAA發(fā)生率高，預(yù)后嚴(yán)重。一旦疑為川崎病時(shí)，應(yīng)盡早做超聲心動(dòng)圖檢查?，F(xiàn)在是8頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四實(shí)驗(yàn)室檢查急性期有白細(xì)胞增多和輕-中度貧血，發(fā)熱遷延和CAA形成的病例貧血更為明顯。急時(shí)相反應(yīng)物質(zhì)如血沉,c-反應(yīng)蛋白明顯增高而且是觀察疾病活動(dòng)程度的重要指標(biāo)，一般持續(xù)4-6周血小板計(jì)數(shù)在第二周開(kāi)始逐漸增高。

應(yīng)當(dāng)指出，KD病理過(guò)程有高凝狀態(tài)和血小板激活，但是臨床上頗多見(jiàn)到的把血小板計(jì)數(shù)當(dāng)作反映病情輕重甚至用藥停藥的指標(biāo)，這是沒(méi)有根據(jù)的。相反，血小板減少反而常常見(jiàn)于嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變或心肌梗塞?，F(xiàn)在是10頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四冠脈病變的診斷KD急性階段為自限性病程，因而決定本病的轉(zhuǎn)歸的問(wèn)題是是否發(fā)生心血管損害，以及這種損害的嚴(yán)重程度。KD心血管表現(xiàn)以亞急性期最為突出，但真正的損害從急性期即已開(kāi)始。

現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四心血管病變的特點(diǎn)冠狀動(dòng)脈損害(CAL)尤其是CAA形成是最重要的心血管損害。臨床上確證的冠狀動(dòng)脈損害發(fā)生率約15-36.1％甚至有報(bào)告高達(dá)42%。Suzuki在起病平均2年1個(gè)月后大宗病例冠狀動(dòng)脈造影檢查，仍發(fā)現(xiàn)CAL遺留率23.8%。一般掌握未經(jīng)特殊治療者CAA發(fā)生率在20％左右?，F(xiàn)在是12頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四心血管病變的特點(diǎn)冠狀動(dòng)脈炎多致冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，其中一部分發(fā)展為CAA，是KD最嚴(yán)重的并發(fā)癥。急性期后，炎癥消失，動(dòng)脈瘤消退或冠狀動(dòng)脈瘤持續(xù)存在（巨大CAA易發(fā)生血栓），部分病例發(fā)展成為冠狀動(dòng)脈狹窄、閉塞，導(dǎo)致缺血性心臟病或心肌梗死，并可引發(fā)猝死。

現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四心血管病變的特點(diǎn)CAA的臨床表現(xiàn)常無(wú)心血管系統(tǒng)癥狀和體征，胸部X線和心電圖無(wú)特異性改變。目前診斷CAA的方法有冠狀動(dòng)脈造影、二維超聲心動(dòng)圖及電子束CT。現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四超聲心動(dòng)圖檢查方案入院時(shí)，第1周末，病程第28天各作一次，如無(wú)條件多次檢查，則第28天單次檢查發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤的幾率最大。病后2年內(nèi)，最好能有定期復(fù)查。

現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四二維超聲心動(dòng)圖

冠狀動(dòng)脈異常的標(biāo)準(zhǔn)日本川崎病研究委員會(huì)規(guī)定有3項(xiàng)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張5歲以內(nèi)兒童至少為3mm，5歲以上為4mm冠狀動(dòng)脈內(nèi)至少為比鄰段的1.5倍冠狀動(dòng)脈腔明顯不規(guī)則國(guó)內(nèi)尚無(wú)統(tǒng)一的2DE診斷標(biāo)準(zhǔn)。較多采用的是按年齡分段的冠脈擴(kuò)張標(biāo)準(zhǔn):<3歲冠脈>2.5mm,3-9歲冠脈>3.0mm,>9歲>3.5mm現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四國(guó)內(nèi)應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)自Kato分級(jí)(1986)

冠A內(nèi)徑/主A內(nèi)徑

冠A內(nèi)徑一級(jí)(正常)<2.5mm<3.0mm

二級(jí)(擴(kuò)張)>0.16<0.303-4mm

三級(jí)(動(dòng)脈瘤)>0.30主干4-8mmLAD或旋支≥3mm

四級(jí)≥0.60

>8.0mm

現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四二維超聲心動(dòng)圖

冠狀動(dòng)脈異常的標(biāo)準(zhǔn)

在疾病的急性期，冠狀動(dòng)脈異常包括缺乏逐漸變細(xì)，血管周圍的亮度，也可以提示心室功能下降，輕度瓣膜關(guān)閉不全，心包積液的超聲心動(dòng)圖現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生的高危因素

KD發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤的高危因素一直是研究的熱點(diǎn)，一般認(rèn)為符合以下條件者最易發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤年幼男孩，尤其<1歲者熱程長(zhǎng)，尤其是>2周者急性時(shí)相反應(yīng)(SR，CRP)強(qiáng)，或正?；舆tKoren指出，其中最具預(yù)測(cè)價(jià)值的是發(fā)熱時(shí)間的長(zhǎng)短。此外，發(fā)熱退而復(fù)升(間歇48小時(shí)以上)、心律失常、血小板減少、貧血、低白蛋白血癥都是高危因素?，F(xiàn)在是19頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生的高危因素2006年Kobayashi等提出了最新的KD并發(fā)CAL的高危評(píng)分體系①血鈉≤133mmol／L（２分）；②谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）≥100U／L（２分）；③外周血中性粒細(xì)胞％≥80％（２分）；④IVIG開(kāi)始治療時(shí)間在病程４天內(nèi)（２分）；⑤Ｃ反應(yīng)蛋白（ＣＲＰ）≥１００ｍｇ／Ｌ（１分）；⑥血小板計(jì)數(shù)≤３００×１０９／Ｌ（１分）；⑦年齡≤１歲（１分），總分為１１分，０－３分為低危組，４分以上則為ＫＤ并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害的高危人群，７分以上為極高危人群現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四冠狀動(dòng)脈造影術(shù)指征

侵入性的冠狀動(dòng)脈造影術(shù)在本病的研究和臨床上仍有難以代替的價(jià)值。由于冠狀動(dòng)脈造影的損傷性，近年多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)在臨床癥狀和2DE發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上確定冠造術(shù)指征：2DE正?；蛐⌒虲AA，其遠(yuǎn)側(cè)段血管正常，不必做冠造巨大CAA或多發(fā)者建議在病後6-12月冠造，有提示冠狀動(dòng)脈缺血的癥狀、運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(+)或/和心肌梗塞的證據(jù)者肯定應(yīng)做冠造檢查現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四Figure4.CoronaryangiogramdemonstratinggiantaneurysmoftheLADwithobstructionandgiantaneurysmoftheRCAwithareaofseverenarrowingin6-year-oldboy.NewburgerJWetal.Circulation2004;110:2747-2771Copyright?AmericanHeartAssociation現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四心電圖檢查冠狀動(dòng)脈閉塞的直接后果常為心肌梗塞。KD心肌梗塞發(fā)生率約1.5-1.9%，男性多見(jiàn)，其癥狀比成人相對(duì)輕為其特點(diǎn)，同時(shí)也造成診斷容易失誤。ECG是檢出心肌梗塞的主要工具?，F(xiàn)在是23頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四如何治療川崎病？用藥以抗炎、抗血栓為主。目前主要使用的藥物為口服阿司匹林和靜脈丙種球蛋白(IVIG)?，F(xiàn)在是24頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四如何治療川崎?。堪⑺酒チ郑?/p>

急性期用量未統(tǒng)一，30-100mg/kgd，q8h-q6h;

熱退后（48-72小時(shí)）阿司匹林劑量減至3-5mg·kg-1·d-1單劑給藥停藥指征：血小板、CPR、ESR及連續(xù)兩次隨訪周期心臟超聲提示冠脈正常注意：長(zhǎng)期服用阿司匹林治療的兒童應(yīng)該每年接受流感疫苗注射，避免服用布洛芬現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四川崎病的治療2.

大劑量靜脈丙種球蛋白(IVIG)近年更大單次劑量2g/kg.d用藥(仍合用阿司匹林)，療效更佳，已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案?，F(xiàn)在是26頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四IVIG療法的適應(yīng)癥參照日本川崎病研究組建議，采用原田計(jì)分法，在發(fā)病7天以內(nèi)觀察，每項(xiàng)1分，4分以上為IVIG療法的適應(yīng)癥，WBC>12×109/L血小板<350×109/LCRP>40mg/LHct<0.35血漿白蛋白<35ｇ/L年齡≤12月男性現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四IVIG治療應(yīng)注意

IVIG應(yīng)在起病10日內(nèi)給予，一般而言若已出現(xiàn)蛻皮、熱退已數(shù)日的病人不再IVIG。如果病人10天以后仍然持續(xù)發(fā)熱，IVIG仍然應(yīng)當(dāng)考慮，因?yàn)榘l(fā)熱本身是CAL的危險(xiǎn)因素現(xiàn)。近來(lái)有報(bào)道顯示，此類病人應(yīng)用IVIG后能降低炎癥反應(yīng)，但不能預(yù)防CAL的發(fā)生?，F(xiàn)在是28頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四IVIG治療應(yīng)注意

近年已陸續(xù)報(bào)道IVIG不能退燒的病例(詳后)，而且使用IVIG也不能完全預(yù)防CAL的發(fā)生，后者的發(fā)生率仍有2-4%,有人認(rèn)為一過(guò)性冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張仍達(dá)到10%。使用IGIV后發(fā)生CAL的危險(xiǎn)因素包括發(fā)熱時(shí)間長(zhǎng)、CRP、WBC（尤其中性粒細(xì)胞）不降,常伴有血小板減少和血漿白蛋白減少（尤其小于30g/L）血Hb和IgG低、IgA高。近年也有報(bào)道使用IVIG治療川崎病后，部分患兒出現(xiàn)免疫性溶血性貧血、皮疹?，F(xiàn)在是29頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四川崎病的治療3.皮質(zhì)激素已有若干研究支持激素加ASA治療KD安全有效，并可減少CAA的發(fā)生。

最初曾使用皮質(zhì)激素，自Kato氏報(bào)道激素治療組CAA發(fā)生率比對(duì)照增高3倍，已無(wú)人再單獨(dú)使用激素治療KD。（排除甲/乙肝，結(jié)核）現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四川崎病的治療4.其他藥物治療抗氧化藥物：常用有維生素E20-30mg.kg-1.d-1口服。也有人用脂質(zhì)體超氧化物歧化酶在急性期治療KD。其他抗凝和溶纖維蛋白藥物：對(duì)于特別嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈損害，尤其是有一支以上大的冠狀動(dòng)脈血栓閉塞的證據(jù)者，除使用阿司比林外應(yīng)加用雙香豆素口服或肝素皮下注射。急性心肌梗塞應(yīng)及時(shí)靜脈點(diǎn)滴尿激酶(至少2000u.kg-1.小時(shí)-1)或肝素(300-400u.kg-1.d-1),參照凝血時(shí)間調(diào)整劑量現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四川崎病的治療4.其他藥物治療阿昔單抗：血小板糖蛋白IIb/IIIa受體抑制劑,調(diào)節(jié)血管重構(gòu)烏司他?。褐行粤＜?xì)胞彈性蛋白酶抑制己酮可可堿，英夫利昔單抗（infliximab）：抗TNF-α，該藥物作用機(jī)制是通過(guò)阻斷腫瘤壞死因子，從而抑制人體的免疫反應(yīng)，減少由于自身免疫而造成的自身組織損傷環(huán)孢素A，環(huán)磷酰胺：免疫調(diào)節(jié)血漿置換：去除引起血管炎的物質(zhì)現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四川崎病的治療血小板糖蛋白IIb/IIIa受體抑制劑：有報(bào)道Abciximab用于KD后大型冠狀動(dòng)脈瘤4-6月，治療組比對(duì)照組CAA縮小快，68%消散，好于對(duì)照組的35%心源性休克可用硝普鈉和多巴胺，心律失常選用相應(yīng)藥物。有人指出，KD嬰兒如果激惹特別嚴(yán)重，在排除饑餓、無(wú)菌腦膜炎后應(yīng)考慮心絞痛，可試用舌下含化硝酸甘油或硝酸甘油油膏外敷現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四川崎病的治療5.大劑量丙種球蛋白治療無(wú)反應(yīng)病例的對(duì)策近年發(fā)現(xiàn)，有相當(dāng)一部分（10-20%）病例對(duì)足量IVIG反應(yīng)不佳，表現(xiàn)為KD發(fā)病3-9天內(nèi)，大劑量IVIG治療后仍發(fā)燒>38C持續(xù)48-72小時(shí)和CRP等檢查未改善者，稱為“無(wú)反應(yīng)者”(nonresponder)或“耐藥”

(resistance，refractory)。表現(xiàn)為發(fā)熱不退、CRP、WBC（尤其中性粒細(xì)胞）不降,常伴有血小板減少和血漿白蛋白減少（尤其小于30g/L）?，F(xiàn)在是34頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四川崎病的治療

大劑量丙種球蛋白治療無(wú)反應(yīng)病例的對(duì)策一、首先是重復(fù)2g/kgIVIG，但第二劑IVIG后仍有半數(shù)病例不退燒，而且這種病例CAA發(fā)生率高(據(jù)Kato報(bào)告達(dá)71%)。

再次IVIG仍無(wú)反應(yīng)病例如何處理尚無(wú)確定意見(jiàn)，但是報(bào)道建議采用甲基強(qiáng)地松龍沖擊療法(30mg/kg.d在1-2小時(shí)內(nèi)靜滴，1-3日)，臨床有效，冠狀動(dòng)脈病變停止進(jìn)展現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四川崎病的治療

大劑量丙種球蛋白治療無(wú)反應(yīng)病例的對(duì)策二、同時(shí)采用激素加IVIG

三、IVIG（2g/kg）加infliximab(5mg/kg)四、其他：血漿置換、免疫抑制劑(環(huán)孢素A)

現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四川崎病的治療目前在川崎病急性期治療方案的meta分析ASA+IVIG（標(biāo)準(zhǔn)治療）ASA+IVIG+激素ASA+激素ASA+IVIG+infliximab現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四恢復(fù)期的處置IVIG使用后，非經(jīng)口的減毒活菌苗如麻疹、腮腺炎、水痘、風(fēng)疹的預(yù)防接種應(yīng)延遲至6-11月之后。此間若接觸水痘，口服阿司匹林應(yīng)考慮暫停而代之以潘生丁之類?，F(xiàn)在是38頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四KD風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和管理指南

美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)規(guī)定了一系列原則風(fēng)險(xiǎn)水平I：指的是無(wú)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張及瘤形成，沒(méi)有任何限制的活動(dòng)。抗血小板治療（即阿司匹林）六到八周后，通過(guò)超聲檢查冠狀動(dòng)脈成像正常。停藥指針：CRP、ESR和PLT正常，Echo顯示冠狀動(dòng)脈無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。隨訪：1、2、3、6和12個(gè)月，以后每半年到年隨訪1次至發(fā)病后兩年。咨詢有關(guān)心血管疾病的危險(xiǎn)因素，因?yàn)榭赡荛L(zhǎng)期血管內(nèi)皮功能障礙，建議每隔五年做無(wú)創(chuàng)性心臟的測(cè)試?，F(xiàn)在是39頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四分級(jí)管理風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別II：是短暫的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或輕度擴(kuò)張，內(nèi)經(jīng)﹤4mm，發(fā)病后八周內(nèi)恢復(fù)。治療方法是類似的風(fēng)險(xiǎn)水平I，阿司匹林用至冠狀動(dòng)脈恢復(fù)正常后3個(gè)月左右。隨訪：兩年之內(nèi)同前，其后每隔三至五年隨訪一次。10歲以后可行多巴酚丁胺激發(fā)實(shí)驗(yàn)，運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，以確定少年時(shí)期可否參加劇烈活動(dòng)?，F(xiàn)在是40頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四分級(jí)管理風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別III：涉及小到中等冠狀動(dòng)脈瘤（3至8毫米）。病人持續(xù)接受抗血小板治療，低劑量的阿斯匹林口服劑量同前，至少要等到瘤消退。體力活動(dòng)僅限于前八周，應(yīng)避免碰撞和高沖擊運(yùn)動(dòng)，禁止劇烈運(yùn)動(dòng)。10歲以內(nèi)兒童不限制活動(dòng)，但10歲以后或參加任何競(jìng)技體育之前，行多巴酚丁胺激發(fā)實(shí)驗(yàn)，運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，測(cè)試大約每隔一兩年。建議每年由小兒心臟超聲心動(dòng)圖和心電圖，必要時(shí)冠狀動(dòng)脈造影。現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四分級(jí)管理風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別IV：

風(fēng)險(xiǎn)大，即發(fā)病1個(gè)月內(nèi)冠狀動(dòng)脈瘤﹥8mm或多個(gè)復(fù)雜的動(dòng)脈瘤但冠狀動(dòng)脈無(wú)狹窄或梗阻。需長(zhǎng)期抗血小板治療，巨大動(dòng)脈瘤患者增加warfarin或低分子量肝素保持凝血酶原時(shí)間比對(duì)照長(zhǎng)1.2-1.5倍。隨訪：住院期間超聲密切觀察血栓形成情況，出院后1-3個(gè)月隨訪1次，必要時(shí)冠狀動(dòng)脈造影?，F(xiàn)在是42