抗組胺藥在治療過敏性疾病中的應(yīng)用張紅譽

抗組胺藥在治療過敏性疾病中的應(yīng)用張紅譽第1頁/共51頁SARS對變態(tài)反應(yīng)學(xué)的啟示

重疊圖片回眸變態(tài)反應(yīng)學(xué)的歷史第2頁/共51頁歷史背景19世紀(jì)末，多種傳染性疾病在歐洲大陸肆虐橫行當(dāng)時沒有有效的治療藥物血清療法廣泛使用經(jīng)血清療法治療后，許多人獲救，但有少數(shù)人出現(xiàn)了嚴(yán)重反應(yīng)，這一現(xiàn)象引起廣泛關(guān)注第3頁/共51頁

變態(tài)反應(yīng)的提出

奧地利醫(yī)師克萊門斯?馮?皮爾凱(ClemensvonPirquet)于1906年將這一現(xiàn)象稱為變態(tài)反應(yīng)（Allergy），希臘文中，Allos意為變化，ergon意為反應(yīng)，All…ergy意為“變化了的反應(yīng)”當(dāng)時免疫學(xué)還沒有問世

第4頁/共51頁對過敏認識的第一次飛躍二十世紀(jì)初，大量實驗證明組胺與過敏有密切關(guān)系，這是人類對過敏發(fā)病機制認識的第一次飛越至今，仍認為組胺是過敏反應(yīng)中最重要的化學(xué)介質(zhì)，但不是唯一的介質(zhì)第5頁/共51頁第一代抗組胺藥第一代抗組胺藥的出現(xiàn)是過敏病治療的里程碑特點：療效好、安全、價格低廉至今仍占有重要地位舉例：氯苯那敏（撲爾敏）、苯海拉明第6頁/共51頁第一代抗組胺藥的美中不足中樞抑制作用抗膽堿作用作用時間短，需多次給藥，不方便快速耐藥性（tachyphylaxis）第7頁/共51頁第二代抗組胺藥應(yīng)運而生經(jīng)濟飛速發(fā)展生活節(jié)奏的加快生活方式的改變有車族的人數(shù)呈幾何級數(shù)增長開發(fā)第二代抗組胺藥勢在必行上世紀(jì)70年代多種第二代抗組胺藥問世，80年代相繼進入我國第8頁/共51頁抗組胺藥選擇的依據(jù)以藥效動力學(xué)為依據(jù)用藥代動力學(xué)的為依據(jù)抗組胺藥副作用抗組胺藥的相互作用兒童用藥抗組胺藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類選擇抗組胺藥的十六條第9頁/共51頁以藥效動力學(xué)指導(dǎo)合理用藥第10頁/共51頁藥效動力學(xué)

藥效動力學(xué)（Pharmacodynamics）是研究藥物對機體的作用、作用機制和作用規(guī)律的一門科學(xué)第11頁/共51頁組胺

組胺是介導(dǎo)過敏反應(yīng)的重要介質(zhì)之一，主要存在于肥大細胞和嗜堿細胞的顆粒中除了過敏外，還有多種原因可引起肥大細胞脫顆粒第12頁/共51頁抗組胺藥的作用機制

抗組胺藥只能與組胺競爭H1受體，對H2受體則無作用，故嚴(yán)格地說應(yīng)稱為H1受體拮抗劑第13頁/共51頁抗組胺藥的其它抗過敏機制

拮抗白三烯的作用（如咪唑斯?。┮种普掣揭蜃踊蚣毎蜃拥谋磉_（如氯雷他定）抑制嗜酸性粒細胞的趨化和聚集（如西替利嗪）第14頁/共51頁以藥代動力學(xué)指導(dǎo)合理用藥第15頁/共51頁藥代動力學(xué)

藥代動力學(xué)（Pharmacokinitics）就是以時間為函數(shù)來研究藥物的吸收、分布、代謝、排泄規(guī)律的一門科學(xué)第16頁/共51頁藥代動力學(xué)指導(dǎo)合理用藥舉例

藥物的清除半衰期（t1/2β）對指導(dǎo)臨床用藥有重大意義，如確定給藥頻率阿伐斯丁1.5小時，故tid用藥特非那丁8小時，故bid用藥地氯他定17.3小時，故qd用藥咪唑斯汀8-16小時，故qd用藥皮膚試驗前需停藥4個半衰期第17頁/共51頁以藥代動力學(xué)指導(dǎo)合理用藥舉例了解代謝途徑：代謝成什么化合物？該代謝物有無抗組胺活性？氯雷他定--地氯雷他定特非那丁--非索那定依巴司汀--卡巴司汀藥物排泄：肝--膽--糞便腎--尿第18頁/共51頁

深入了解各種抗組胺藥

副作用并研究其對策第19頁/共51頁抗組胺藥常見的副作用l、中樞抑制作用2、抗膽堿作用3、心臟副作用4、體重增加第20頁/共51頁中樞抑制不僅是困倦中樞抑制的表現(xiàn)不僅是困倦，而是影響機體的認知功能認知功能就是獲得知識和利用知識的過程包括感覺、知覺、記憶、想像、思維、推理、語言等第21頁/共51頁中樞抑制的對策

對于駕駛員、高空作業(yè)、危險工種、精細工種、腦力勞動者應(yīng)避免使用傳統(tǒng)抗組胺藥對于新型抗組胺藥也同樣注意中樞抑制的問題（個體差異）第22頁/共51頁抗膽堿的副作用的對策

不能將抗膽堿作用簡單理解為口干、鼻干，對于以下患者更應(yīng)予以注意：患有閉角性青光眼患有前列腺增生的老年人對上述患者應(yīng)不用或盡量選用抗膽堿作用輕微的新型抗組胺藥物第23頁/共51頁心臟方面的副作用

某些抗組胺藥可引起嚴(yán)重的心面的副作用，即尖端扭轉(zhuǎn)性室速，見于下列情況：超量使用肝功不良藥物相互作用原有心臟病第24頁/共51頁心臟副作用的對策對有器質(zhì)性心臟病（特別是心律紊亂）的患者不使用某些抗組胺藥如：阿司米唑、特非那定對嚴(yán)重肝功能不全的患者不使用某些抗組胺藥不得超量用藥，有些抗組胺藥的劑量要調(diào)整，如特非那定的成人劑量能否改為30mgbid注意藥物相互作用第25頁/共51頁體重增加的副作用的對策

體重增加是抗組胺藥的另一種副作用，其中尤以息斯敏，賽庚定，酮替芬較為明顯對策：縮短療程第26頁/共51頁了解藥物的相互作用第27頁/共51頁藥物相互作用

藥物相互作用（DrugInteractions）是指一種藥物的作用由于其它藥物或化學(xué)物質(zhì)的存在而受到干擾，使藥物的療效降低或不良反應(yīng)增加第28頁/共51頁藥物相互作用舉例

特非那丁與紅霉素、酮康唑有藥物相互作用，不能同時使用紅霉素酮康唑特非那丁×第29頁/共51頁藥物相互作用舉例

除了阿司米唑特非那定外，其它許多抗組胺藥如：咪唑斯汀、依巴斯汀等，與紅霉素、酮康唑等合用時也可使血藥濃度升高，雖然沒有導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的報告，也建議不要合并使用第30頁/共51頁藥物相互作用的原因CYP3A4是一種最常見的藥物代謝酶某些抗組胺藥的代謝主要是通過CYP3A4酶進行的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、唑類抗生素是該藥物代謝酶的抑制劑由于這些抗組胺藥不能很好代謝，致使血藥濃度升高第31頁/共51頁兒童用藥的“雙重標(biāo)準(zhǔn)”傳統(tǒng)抗組胺藥物—老藥老要求“劑量—年齡”折算表也可按體重給藥新型抗組胺藥物—新藥新要求需提供兒童使用的臨床試驗資料誤區(qū)：老藥可用于兒童，新藥反而不能用第32頁/共51頁妊娠用藥：藥物對胎兒的影

美國FDA的分類A類：在動物試驗和有對照的臨床研究中，無危害跡象B類：動物試驗無影響，但不能提供有對照的臨床研究結(jié)果C類：動物試驗有致畸、胚胎死亡，尚無臨床資料D類：臨床研究證實，對胎兒肯定有影響，但孕婦用藥后絕對有益，如挽救其生命X類：對胎兒有危害，對孕婦也無益

第33頁/共51頁

妊娠B類的抗組胺藥

西替利嗪左西替利嗪氯雷他定

苯海拉明氯苯那敏賽庚定第34頁/共51頁妊娠C類抗組胺藥氯馬斯汀異丙嗪地氯他定奧洛他定特非那定阿斯米唑依匹斯汀氮卓斯汀吡嘧斯特鉀酮替酚曲普利定第35頁/共51頁抗組胺藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類

第36頁/共51頁

抗組胺藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類抗組胺藥可分為1、單乙醇胺類：如苯海拉明2、烷基胺類：如撲爾敏3、乙二胺類：如派力苯4、吩噻嗪類：如異丙嗪、美喹他嗪5、哌嗪類：如羥嗪、去氯羥嗪、西替利嗪、左西替利嗪6、哌啶類：如賽庚啶、開瑞坦、依巴斯汀第37頁/共51頁傳統(tǒng)的抗組胺藥化學(xué)結(jié)構(gòu)分類

R-X-C-C-N(CH3)2R-帶有苯環(huán)

X-由氧、碳、氮三類元素組成如X為氧則為單乙醇胺類如X為碳則為烷基胺類如X為氮則為乙二胺類第38頁/共51頁哌嗪類（piperazine）羥嗪西替利嗪左西替利嗪哌嗪環(huán)哌嗪環(huán)哌嗪環(huán)第39頁/共51頁吩噻嗪類（phenothiazine）吩噻嗪環(huán)異丙嗪美喹他嗪第40頁/共51頁哌啶類（pipcridine）非索非那定賽庚啶氯雷他定地氯雷他定咪唑斯汀依巴斯汀第41頁/共51頁了解化學(xué)結(jié)構(gòu)的用途了解藥物與藥物之間的關(guān)系，來龍去脈羥嗪--去氯羥嗪羥嗪--西替利嗪--左西替利嗪合并用藥：不同類合并使用替代：美喹他嗪--異丙嗪第42頁/共51頁新型抗組胺藥的研發(fā)趨勢新化合物：特非那定衍生物：曲普利定--阿化司汀代謝物：氯雷他定--地氯他定旋光異構(gòu)體：西替利嗪—左西替利嗪緩釋技術(shù)的應(yīng)用：咪唑斯汀劑型或劑量改變：外用、兒童用藥第43頁/共51頁

臨床醫(yī)師選擇抗組胺藥應(yīng)

注意的十六條注意事項第44頁/共51頁選擇抗組胺藥的十六條注意事項1、是否為組胺介導(dǎo)的過敏性疾病？是否有指征？2、疾病的緩急？急癥用起效快，半衰期短的3、計劃的療程？長期用某些抗組胺藥體重會增加4、從事何種工作？是否為危險工種、精細工種、腦力勞動、是否開車第45頁/共51頁5、有無心臟疾患？心電圖是否正常？有無心律紊亂

QT是否延長？6、有無電解質(zhì)紊亂？有無低血鉀？7、肝功能是否正常？所用藥物是否在肝中進行首關(guān)代謝？有幾條代謝途徑？8、腎功能是否正常？藥物是否從尿中排出？選擇抗組胺藥的十六條注意事項第46頁/共51頁選擇抗組胺藥的十六條注意事項9、是否合并其它疾?。ㄈ玳]角型青光眼、前列腺良性增生）10、是否合并哮喘？痰液是否粘稠不易咳出？11、是否因其它疾病正在應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如紅霉素）及唑類抗真菌藥（如酮康唑）？12、有無藥物過敏史？同類化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗組胺藥可有交叉過敏反應(yīng)？第47頁/共51頁選擇抗組胺藥的十六條注意事項13、是否正值