糖皮質(zhì)激素的應用課件

糖皮質(zhì)激素

在風濕性疾病中的應用

活動背景糖皮質(zhì)激素臨床使用的發(fā)展糖皮質(zhì)激素臨床使用的現(xiàn)狀和問題有關CHANGE活動ThomasAddison確定了腎上腺以及某些相關功能障礙的后果1855年第一個商品化的糖皮質(zhì)激素（可的松）上市1935年糖皮質(zhì)激素首次被用于一例29歲的類風濕關節(jié)炎的病人，并獲得意想不到的臨床療效1948年糖皮質(zhì)激素抗炎免疫抑制由于人們逐漸認識到糖皮質(zhì)激素具有抗炎、免疫抑制等多方面的作用，逐漸將其應用到更廣泛的臨床領域，而且不斷研發(fā)出新的糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素臨床使用的發(fā)展臨床上缺少有關糖皮質(zhì)激素使用的權威指南使用過于保守與濫用現(xiàn)象并存各個科室間缺乏有關激素使用的交流臨床應用中過分依賴于經(jīng)驗地域之間，不同級別醫(yī)院之間也存在著在認識上和臨床實踐中的巨大差異糖皮質(zhì)激素臨床使用的現(xiàn)狀和問題inCHANGECHANGEationalducationlucocorticoid在中華醫(yī)學會內(nèi)科學分會倡議和組織下“ＣＨＡＮＧＥ”活動在全國范圍內(nèi)全面展開CHANGE活動目標了解激素的作用原理，適應與禁忌癥了解常見疾病激素的用法、用量了解激素常見的不良反應及其處理了解不同激素的區(qū)別以內(nèi)科醫(yī)生為主的醫(yī)師CHANGE活動的目標人群從而改變臨床激素使用不規(guī)范的現(xiàn)狀CHANGE活動的核心要旨CHANGE項目核心專家組成員

組長：沈悌顧問：王海燕專家組成員：曾小峰劉又寧曾正陪趙明輝施光峰厲有名李大魁江濱授課內(nèi)容

A

糖皮質(zhì)激素的藥理學基礎、作用原理、適應征與禁忌癥

B糖皮質(zhì)激素應用中常見的藥物不良反應及對策

C不同糖皮質(zhì)激素的不同劑型和特點

D

各?？频膽?/p>

1．

糖皮質(zhì)激素在感染疾病中的合理應用

2．

糖皮質(zhì)激素在呼吸系統(tǒng)疾病中的合理應用

3．

糖皮質(zhì)激素在風濕免疫系統(tǒng)疾病中的合理應用

4．

糖皮質(zhì)激素在腎臟疾病中的合理應用

5.糖皮質(zhì)激素在消化疾病中的合理應用

6．

糖皮質(zhì)激素在內(nèi)分泌疾病中的合理應用

7．

糖皮質(zhì)激素在其他內(nèi)科疾病中（血液）的合理應用

CHANGE網(wǎng)絡教育中心糖皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)

GCs的分泌通過下丘腦（CRH）腦垂體（ACTH）

腎上腺皮質(zhì)(HPA軸)的調(diào)節(jié)。24小時的生物節(jié)律，凌晨血漿濃度高，到傍晚時該水平只剩1/4。腎上腺皮質(zhì)激素分類

按激素來源分類天然腎上腺糖皮質(zhì)激素氫化可的松（皮質(zhì)醇、可的松）人工合成并改變結構的腎上腺糖皮質(zhì)激素醋酸可的松(cortisoneacetate)

可的松(cortisone,考的松,皮質(zhì)素)

醋酸潑尼松(prednisoneacetate,強的松)

潑尼松龍(prednisolone,強的松龍,氫化潑尼松)

甲基潑尼松龍(methylprednisolone,甲基強的松龍,甲強龍)

曲安西龍(triamcinolone,去炎松)

曲安奈德(triamcinoloneacetonide,曲安縮松)

地塞米松(dexamethasone,氟美松)

倍他米松(betamethasone)

帕拉米松(paramethasone)

氟西奈德(fluocinoloneacetonide,氟輕松,膚輕松)等

與糖皮質(zhì)激素受體結合的能力強于天然氫化可的松，如曲安西龍、倍他米松、地塞米松分別較氫化可的松強2、5、7倍糖皮質(zhì)激素的生理效應糖代謝蛋白質(zhì)代謝脂肪代謝水鹽代謝對鈣的影響糖皮質(zhì)激素的生理效應-蛋白質(zhì)代謝使肝外組織蛋白質(zhì)分解代謝加強，蛋白質(zhì)合成抑制，血清中氨基酸含量和尿中氮排出增加，造成負氮平衡。大量長期應用會造成生長緩慢、肌肉消瘦、創(chuàng)傷難愈、皮膚變薄等。蛋白質(zhì)分解代謝同化作用負氮平衡糖皮質(zhì)激素抑制蛋白合成的作用多出現(xiàn)在長期大量應用時，在兒童及創(chuàng)傷病人表現(xiàn)得尤為明顯，能使生長發(fā)育延遲、肌萎縮、骨質(zhì)疏松和傷口愈合不良。糖皮質(zhì)激素的生理效應-脂肪代謝—大劑量長期應用會升高血漿膽固醇，激活四肢皮下的脂酶，分解的脂肪重新分布在臉、上胸、頸背、腹及臀部，形成水牛背、滿月臉的向心性肥胖。糖皮質(zhì)激素的生理效應-水鹽代謝糖皮質(zhì)激素的藥理作用抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用疾病的炎癥介質(zhì)糖皮質(zhì)激素的作用皮質(zhì)激素受體熱休克蛋白90核膜mRNAnGRENF-κB、AP-1+GRE激素反應靶基因X細胞因子誘導型一氧化氮

合成酶環(huán)氧酶－2(COX-2)磷脂酶A2NK2-受體內(nèi)皮素-1粘附分子脂皮素-1-受體內(nèi)核酶中性肽鏈內(nèi)切酶GCSGRE

糖皮質(zhì)激素

反應分子抗炎作用-機制AP=ActivedProtein激活蛋白皮質(zhì)類固醇的作用機理大劑量GC快速起效的生化效應Anewhypothesisofmodularglucocorticoidactions.Steriodtreatmentofrheumaticdiseasesrevisted.ArthritisRheum1998;41:761-7FrankButtgereit研究小組于1998年提出了一項新的假說認為大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療時，短期內(nèi)即產(chǎn)生顯著療效的機制為：大量的GC溶解于細胞膜、線粒體膜等雙層脂質(zhì)膜中，影響膜的理化性質(zhì)及膜內(nèi)離子通道蛋白的功能，抑制Ca2+離子的跨膜轉(zhuǎn)運，降低胞漿中Ca2+

濃度，從而阻斷免疫細胞的活化和功能的維持這個假說已為許多后續(xù)研究所證實大劑量糖皮質(zhì)激素和低親和力受體生理及應激濃度GC的作用由GRH介導(GRH的Kd為10-8

10-9

M)病理情況下(如創(chuàng)傷、休克、多臟器功能衰竭等危重病人)GRH減少，靶細胞對GC反應性降低。但臨床大劑量GC沖擊治療往往有效GR嚴重減少降至低于正常一半時，須通過GRL才能滿足機體的需要，血漿GC應達到10-6mol/L數(shù)量級，因此須給予大劑量GC

當TA濃度<100nmol/L時，特異結合有飽和趨勢；當TA濃度>100nmol/L時，特異結合又有顯著增加Scatchard圖呈上凹曲線，可分解為高、低親合力兩類結合部位大鼠肝胞液存在

低親和力糖皮質(zhì)激素結合位點腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應證利用激素的抗炎、免疫抑制作用治療多種疾病自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、原發(fā)性干燥綜合征、多發(fā)性肌病/皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥和系統(tǒng)性血管炎、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、重癥肌無力等疾病的最基本治療自身免疫相關性疾病風濕熱、風濕性心肌炎、風濕性關節(jié)炎、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、自身免疫性肝病、炎性腸病和淀粉樣變等疾病過敏性疾病急性蕁麻疹、血管性水腫、過敏性鼻炎/枯草熱、花粉癥、血清病、支氣管哮喘、外源性變應性肺泡炎以及過敏性休克等腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應證器官移植排異反應異體器官移植后免疫排斥反應的預防及治療異基因造血干細胞移植后的移植物抗宿主病的預防及治療嚴重感染或炎性反應嚴重細菌性疾病如中毒性細菌性痢疾、暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治療同時，進行輔助治療病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、嚴重急性呼吸綜合征(SARS)，作為輔助治療感染性疾病在使用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物治療時，都要注意嚴格掌握適應證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應證預防某些炎性反應后遺癥早期應用可預防某些炎性反應后遺癥的發(fā)生，如組織粘連、瘢痕攣縮等抗休克廣泛用于各種類型的休克，尤其是感染性休克，可補充性應用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物治療血液系統(tǒng)疾病特發(fā)性血小板減少性紫癜、免疫性溶血及再生障礙性貧血、粒細胞減少癥等作為聯(lián)合化療，用于淋巴細胞腫瘤如急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應證內(nèi)分泌性疾病補充或替代治療治療原發(fā)性或繼發(fā)性(垂體性)腎上腺皮質(zhì)功能減退癥生理劑量氫化可的松或可的松作替代或補充治療增加劑量可作為腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的危象治療治療合成腎上腺糖皮質(zhì)激素所需酶系缺陷而致的疾病各型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥

21-羥化酶、17-羥化酶、11-羥化酶缺陷腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應證內(nèi)分泌性疾病診斷試驗用藥大、小劑量地塞米松抑制試驗用于庫欣綜合征(皮質(zhì)醇增多癥)的診斷、病因診斷和鑒別診斷地塞米松-醛固酮抑制試驗：用于糖皮質(zhì)激素可治療性醛固酮增多癥的鑒別診斷

甲狀腺疾病治療甲狀腺危象、嚴重的Graves’眼病、亞急性非化膿性甲狀腺炎高鈣血癥腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應證眼病虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等非特異性眼炎皮膚疾病重癥藥物性皮炎、藥物熱、皮炎、濕疹等多種皮膚疾患腎臟疾病新月體性腎小球腎炎、腎病綜合征等其他疾病結節(jié)病、腦水腫、高鈣血癥、潰瘍性結腸炎、特發(fā)性肺纖維化等；局部封閉可治療肌肉和關節(jié)勞損等腎上腺鹽皮質(zhì)激素類藥物適應證重癥原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥除用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物替代治療外，在有嚴重鹽皮質(zhì)激素效應不足如低鈉血癥時需加用腎上腺鹽皮質(zhì)激素類藥物如去氧皮質(zhì)酮或氟氫可的松進行聯(lián)合治療。低腎素性低醛固酮綜合征自主神經(jīng)病變所致的體位性低血壓應用糖皮質(zhì)激素的風濕性疾病所有自身免疫性疾病和炎性疾病均可用糖皮質(zhì)激素來控制疾病活動，常見的有：

系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性血管炎肌炎/皮肌炎類風濕關節(jié)炎其他風濕性疾病……..糖皮質(zhì)激素用法小量 <7.5mg/日 強的松/甲潑尼龍 維持治療中量 7.5mg-30mg/日 強的松/甲潑尼龍 癥狀較輕大量 >30mg/日 強的松/甲潑尼龍 疾病活動期沖擊量>1000mg/日 甲潑尼龍 病情危重糖皮質(zhì)激素用法晨一次服；隔日給；每周3-5日間歇給；必要時每日分次給全身局部注意事項：正確使用可發(fā)揮療效，濫用帶來危害大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法1970年，廣泛應用于異體腎移植患者，以抑制急性排斥反應后應用于SLE或血管炎嚴重并發(fā)癥一般使用甲基強的松龍（MEP）MEP1g/d×3d，臨床反應可持續(xù)4～12周大劑量糖皮質(zhì)激素在SLE中的應用靜脈沖擊(IV)MEP適應征適用于有器官和/或危及生命臨床表現(xiàn)的SLE，如:神經(jīng)－精神狼瘡肺出血嚴重血液疾患心肌病變血管炎急性腎功能損害等SLEIVMEP快速抑制免疫和炎癥反應(1)一項雙盲、安慰劑對照研究，25例活動性SLE患者在常規(guī)接受口服強的松的基礎上應用IVMEP沖擊治療，隨訪6個月與安慰劑組相比，IVMEP沖擊后前2周全身癥狀明顯改善，但1月后即無差別；治療組低補體血癥快速緩解，其他實驗室指標無差別Adoubleblind,placebocontrolledtrialofintravenousmethylprednisoloneinsystemiclupuserythematosus.AnnRheumDis.1988;47:496SLE

IVMEP快速抑制免疫和炎癥反應(2)不良反應輕微，兩組間發(fā)生率無差別結論:IVMEP在常規(guī)口服激素劑量的基礎上抑制活動性SLE的免疫和炎癥反應，相對安全，但作用不持久

Adoubleblind,placebocontrolledtrialofintravenousmethylprednisoloneinsystemiclupuserythematosus.AnnRheumDis.1988;47:496SLEIVMEP在SLE中的療效IVMEP具有明顯的抗炎癥和免疫抑制作用靜脈沖擊MEP會快速抑制SLE患者的免疫反應，在2周內(nèi)臨床癥狀改善、抗dsDNA下降、C3水平回升這些作用在臨床試驗中被證實對SLE，尤其LN有效SLEMEP及CTX靜脈沖擊聯(lián)合治療血管炎8例血管炎患者，外周神經(jīng)系統(tǒng)受累接受MEP1g/d/3d+CTX1g/1d5例病情改善，2例無變化，1例死亡在病程短、接受3-4次沖擊治療的患者療效好

Intravenoustherapywithmethylprednisoloneandcyclophosphamideinvasculitisofperipheralnervoussystem.Evaluationof8patients.ArqNeuropsiquiatr.1998;56:274MEP沖擊治療的不良反應IVMEP出現(xiàn)的不良反應：大多數(shù)為感染低白蛋白血癥的患者發(fā)生嚴重感染的風險大標準用法1g/d×3d可引起嚴重感染并發(fā)癥

Intravenouspulsesofmethypredisoloneforsystemiclupuserythematosus.SeminArthritisRheum.2003;32:370靜脈沖擊(IV)MEP適應證風濕性疾病只有在危重或難治性的情況下才選用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法。！糖皮質(zhì)激素在RA中的應用

1.DMARDs

2.免疫抑制劑3.激素4.免疫凈化

5.生物制劑<1980s

>1980s

NSAIDs無效時用

多不用不規(guī)范不規(guī)范，適應證不明確，忽視DMARDs無早期，聯(lián)合(MTX、SSZ、HCQ）早期選用，個體化小劑量，掌握適應證嚴格掌握適應證，強調(diào)并用DMARDsEtanercept,Infliximab等類風濕關節(jié)炎治療策略的轉(zhuǎn)變歷史回顧RA上個世紀50年代，糖皮質(zhì)激素被大量應用于治療RA，但長期20mg-40mg/d可引起嚴重的不良反應，此后受到了冷落

80年代，作用被重新評價歷史回顧1995年，Kirwan認為潑尼松7.5mg/d對于早期活動性RA，可作為輔助性治療手段，能延緩關節(jié)破壞的放射學進程，具有疾病控制作用2002年，ACR大會上展開了對治療RA是否應用糖皮質(zhì)激素的爭議Theeffectofglucocorticoidsonjointdestructioninrheumatoidarthritis.TheArthritisandRheumatismCouncilLow-DoseGlucocorticoidStudyGroup.NEnglJMed.1995;333:142

RA2002年ACR修訂的RA治療指南改變/增加DMARDs起用MTXMTX其他單一DMARD聯(lián)合用藥MTX反應欠佳聯(lián)合用藥其他單劑生物制劑單劑聯(lián)合用藥

早期確定RA的診斷記錄疾病活動指標評估預后

病人教育3個月內(nèi)開始DMARDs視情況使用NSAIDs

可局部或口服小劑量激素≤10mg理療/體療定期評估疾病活動性療效好病情改善療效差(≥3個月)多種DMARD治療失敗癥狀性或結構性關節(jié)破壞手術中華醫(yī)學會風濕病學分會(2003年)強的松10mg/d或等效的其他GCs

迅速減輕多數(shù)患者的關節(jié)炎急性發(fā)作

可用于伴有器官受累者小劑量潑尼松/甲潑尼龍治療RA安全、有效

治療RA每天劑量不應超過10mg/d與其他DMARD合用建議同時服用鈣劑和維生素D，并用雙能X線吸收法(DEXA)監(jiān)測骨密度RA早期、大劑量、短期使用糖皮質(zhì)激素一些學者主張?zhí)瞧べ|(zhì)激素應早期、大劑量和短期使用：1997年Boers等研究表明潑尼松最初劑量為60mg/d，在6周內(nèi)6次減量至7.5mg/d維持至28周后開始減量，35周時停用療效明顯、快且顯著改善多數(shù)癥狀較重的早期活動性RA患者RARandomisedcomparisonofcombinedstep-downprednisolone,metho-trexateandsulphasazinewithsulphasalazinealoneinearlyrheumatoidarthritis.Lancet.1997;350:309-18早期、大劑量、短期使用糖皮質(zhì)激素RA潑尼松最初的劑量及其使用時機對其后來產(chǎn)生的臨床效果是非常關鍵，包括大劑量潑尼松在內(nèi)的聯(lián)合治療方法對早期RA患者損傷的抑制作用可持續(xù)多年，在隨訪中表現(xiàn)出關節(jié)破壞進展明顯緩慢Randomisedcomparisonofcombinedstep-downprednisolone,metho-trexateandsulphasazinewithsulphasalazinealoneinearlyrheumatoidarthritis.Lancet.1997;350:309-18窗口期是否需要大劑量激素？但大劑量糖皮質(zhì)激素帶來的問題是患者死亡率增高、不良反應突出，患者的耐受性差

有研究表明10-20%的患者才需要服用潑尼松10mg/d以上的劑量

因而是否所有服用糖皮質(zhì)激素的患者都需要在“窗口期”應用大劑量激素治療，尚需進一步的臨床試驗RAGoedkoop-Ruitermanetal.Arthritis&Rheum2005;52:3381-90BeSt1年后BeSt試驗隨訪的臨床和影像學結果P=0.004forgroup1versusgroup3P=0.001forgroup1versusgroup4Pnotsignificant(NS)forothercomparisons?P<0.05，groups1and2versusgroups3and4?P<0.05，group1versusgroups3and41年后BeSt試驗隨訪的臨床和影像學結果?P<0.05，groups1and2versusgroups3and4§P<0.05，group1versusgroups3and4，group2versusgroup4國內(nèi)資料－北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科病歷選擇：

1999年1月至2003年3月門診就診及隨訪RA患者300例分組：初治選擇了慢作用藥物227例(75.66%)非激素組138例激素組89例中華全科雜志2005；4：153~155激素組與非激素組療效比較近期療效激素組和非激素組療效比較

X2=22.75P=0.000有顯著性差異起效時間行t檢驗

t=7.011p=0.000

有顯著性差異遠期療效兩組X線進展X2=0.001P=0.981無顯著性差異初治療激素劑量近期療效比較行X2檢驗

X2=3.797P=0.434無顯著性差異。遠期療效比較行X2檢驗

X2=0.159P=0.924無顯著性差異。糖皮質(zhì)激素療程的遠期療效比較

X2=7.037P=0.071無顯著性差異糖皮質(zhì)激素是雙刃劍糖皮質(zhì)激素是最強大的抗炎藥和免疫抑制劑，臨床上應用最多的藥物之一正是由于其強大的免疫抑制作用，在改變病理過程的同時也會導致副作用目前自身免疫性疾病患者生存期明顯延長，只有少數(shù)患者死于原發(fā)病，而多數(shù)死于長期、大劑量藥物使用后的并發(fā)癥其中包括糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素用法用法療效副作用

小劑量每日一次++中劑量隔日+++中或大劑量(每日一次)++++分次給/日++++++靜脈沖擊++++++++常用糖皮質(zhì)激素的比較甲強龍/美卓樂

療效與安全性出色結合的糖皮質(zhì)激素與強的松比較，甲強龍/美卓樂

免疫抑制/抗炎作用更強甲強龍/美卓樂受體親和力更高，免疫抑制作用/抗炎作用均強于強的松*數(shù)據(jù)來源一項體外研究結果

LanghofEetal.Int.J.Immunopharmac.1987;9:469-473.李家泰等。臨床藥理學。人民衛(wèi)生出版社，第二版，第1039頁WeissmannGetal.corticosteroidsinthe21stcentury.P9-11?數(shù)據(jù)為強的松龍；強的松免疫抑制作用為0抗炎作用是強的松的125%

常用糖皮質(zhì)激素藥動學特性比較血漿17-羥類固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period中效激素－甲潑尼龍激素長期治療副作用Cushing's：代謝病糖尿病高血壓高血脂骨質(zhì)疏松癥水/鈉潴留男性化嚴重CNS疾患<8mg/d時偶見如有此?。簩е聝?nèi)分泌失調(diào)罕見罕見<8mg/d時少見合成GCS無此作用8mg/d時罕見少見，除非是有潛質(zhì)者激素長期治療副作用消化道疾患細菌感染病毒感染腎上腺分泌不足生長延緩骨質(zhì)疏松白內(nèi)障動脈硬化比NSAID少遲發(fā)性加重連續(xù)治療時易發(fā)：最好采用ADT療法ADT使用時少有16mg/天時可能發(fā)生治療時間延長時有爭論性An