惡性腹腔積液形成機(jī)制及其診斷和治療

惡性腹腔積液形成機(jī)制及其診斷和治療第1頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四概述惡性腹腔積液的形成是一個復(fù)雜、多因素的過程，其形成機(jī)制目前尚不完全清楚。診斷、治療手段多種多樣，除腹腔穿刺引流外，靶向及生物免疫治療在惡性腹腔積液治療中起著越來越重要的作用。第2頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四概述惡性腹腔積液是晚期腫瘤患者嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，從診斷腹腔積液之日起中位生存期為5．7個月。1年生存率<10％。引起惡性腹腔積液的原發(fā)疾病以卵巢癌最常見，占30％～54％，其次為胃腸道腫瘤、還可由胰腺癌、肝癌、子宮癌等引起，腹腔外惡性腫瘤如乳腺癌、肺癌和淋巴瘤等也可引起惡性腹腔積液。第3頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四概述此外，有約20％患者的原發(fā)病灶不明。其形成機(jī)制目前尚不完全清楚，治療手段多種多樣，但總體療效有限。隨著對惡性腹腔積液病理生理機(jī)制的深入認(rèn)識，近年提出一些新的診療對策。第4頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四惡性腹腔積液形成機(jī)制受侵組織毛細(xì)血管通透性增加致組織液外滲、癌栓阻塞靜脈及淋巴管致組織液回流障礙腫瘤所致低蛋白血癥影響組織液回收導(dǎo)致腹腔積液的生成。第5頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四惡性腹腔積液形成機(jī)制免疫調(diào)節(jié)劑滲透誘導(dǎo)因子基因的異常表達(dá)在惡性腹腔積液形成中起重要作用如白細(xì)胞介素(IL)一2、腫瘤壞死因子(TNF)和干擾素(IFN)一儀以及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)等第6頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四惡性腹腔積液形成機(jī)制IL-2是一種T細(xì)胞源性淋巴因子，能引起T淋巴細(xì)胞增殖。其產(chǎn)生的淋巴因子激活殺傷細(xì)胞(LAK)，溶解腫瘤細(xì)胞。體內(nèi)給予LAK和高劑量IL-2能抑制腫瘤生長與轉(zhuǎn)移；第7頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四惡性腹腔積液形成機(jī)制同時在IL-2的級聯(lián)刺激下產(chǎn)生IFN-γ與TNF第8頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四惡性腹腔積液形成機(jī)制TNF通過自然殺傷細(xì)胞或刺激外周免疫系統(tǒng)發(fā)揮其直接的細(xì)胞毒作用。殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫激活效應(yīng)也可由鏈球菌所致抗體引起，該抗體也可使惡性腹腔積液減少。這些抗體激活細(xì)胞介導(dǎo)的免疫效應(yīng)并對惡性細(xì)胞有著直接的細(xì)胞毒作用。第9頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四惡性腹腔積液形成機(jī)制VEGF具有細(xì)胞趨化性，是惡性胸腹腔積液形成的關(guān)鍵介質(zhì)。VEGF刺激毛細(xì)血管生成并對血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生促有絲分裂和趨化作用。在增強(qiáng)血管通透性作用方面，VEGF所起的效應(yīng)是組胺的50000倍。第10頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四惡性腹腔積液形成機(jī)制大量研究證實腫瘤患者血清及胸腹腔積液中VEGF水平局域性升高，可能是VEGF與其受體相互作用，刺激癌細(xì)胞、間皮細(xì)胞分泌所致。腹腔積液VEGF升高，腫瘤細(xì)胞浸潤活性增加，促進(jìn)腹腔積液形成。第11頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四惡性腹腔積液形成機(jī)制基質(zhì)金屬蛋白酶

(matrixmetalloproteinases,MMPs）MMP不僅通過降解細(xì)胞外基質(zhì)而且通過一些信號功能來促進(jìn)腫瘤增長。MMP抑制凋亡，編碼血管的發(fā)生，調(diào)節(jié)自然免疫，促進(jìn)轉(zhuǎn)移與腫瘤生長。第12頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四惡性腹腔積液形成機(jī)制最終，間質(zhì)與免疫防御反應(yīng)降低，發(fā)生免疫逃逸，轉(zhuǎn)移灶表型改變，化學(xué)耐藥以及進(jìn)一步腫瘤擴(kuò)散。第13頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四惡性腹腔積液形成機(jī)制其最基本的作用還包括提高血管通透性，導(dǎo)致液體濾過增加。因此MMP也在惡性腹腔積液的形成中起重要作用第14頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四惡性腹腔積液形成機(jī)制顯然，惡性腹腔積液的形成是一個復(fù)雜的、多因素的過程。第15頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四惡性腹腔積液的診斷主訴腹脹B超CT大多數(shù)為血性腹水腹水中找到癌細(xì)胞檢測腹水中惡性細(xì)胞的產(chǎn)物第16頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四二、惡性腹腔積液的診斷1.端粒酶各類惡性腫瘤中幾乎都有端粒酶的異常高表達(dá)，而正常組織和體細(xì)胞均不能檢出端粒酶活性其敏感性60％～90％，明顯高于常規(guī)細(xì)胞學(xué)檢查(40％～65％)。特異性接近90％。第17頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四二、惡性腹腔積液的診斷2VEGFNascimento等，通過酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定32例惡性及31例良性腹腔積液VEGF，發(fā)現(xiàn)惡性腹腔積液中VEGF水平明顯高于良性。統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明此法可用于篩檢、區(qū)分良惡性腹腔積液。第18頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四二、惡性腹腔積液的診斷3糖類抗原糖類抗原(cA)是腫瘤表面的抗原，其在消化道腫瘤標(biāo)志物中較有代表意義的有cAl99、cAl25、CA50、CA242、cA724等。此類腫瘤標(biāo)記物特異性不高，一般不單獨用于腫瘤診斷，多與其他標(biāo)記物和輔助檢查聯(lián)合應(yīng)用。第19頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四二、惡性腹腔積液的診斷4鈣黏附素鈣黏附素(Cad)主要參與介導(dǎo)特定器官組織細(xì)胞間黏附。其表達(dá)減少為腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)灶的重要原因。第20頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四二、惡性腹腔積液的診斷5酪氨酸激酶受體EphB4EphB4是跨膜酪氨酸激酶受體大家族中的一員。在正常卵巢上皮幾乎無表達(dá)，但在86％的卵巢癌中表達(dá)，其表達(dá)與疾病分型和腹腔積液的出現(xiàn)有重要關(guān)系。EphB4過表達(dá)預(yù)示著低生存率。第21頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四二、惡性腹腔積液的診斷6免疫組化在腹腔積液中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞仍然是惡性積液診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。但腫瘤可以不將大量的惡性細(xì)胞釋放入腹腔積液，普遍認(rèn)為足以用于細(xì)胞學(xué)診斷的腹腔積液(>500m1)敏感性僅40％～60％。免疫組化染色聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢查可提高診斷的敏感性舊1。第22頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四二、惡性腹腔積液的診斷7.腹腔鏡對于女性患者，腹腔鏡檢查用于評估腹腔不明原因的腹腔積液，可選擇性地活檢標(biāo)本，明確原發(fā)灶的診斷，是較有價值的診斷手段。但對男性患者意義不大。第23頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四三、惡性腹腔積液的治療3．1常規(guī)治療3．1．1利尿劑：對惡性腹腔積液有效率僅約43％。通常首選安體舒通或可聯(lián)用速尿。3．1．2腹腔穿刺置管引流術(shù)：腹腔內(nèi)一次性置入PICC導(dǎo)管，可行多次放液，引流過程中如有不適可隨時調(diào)節(jié)速度或關(guān)閉引流系統(tǒng)，還可動態(tài)觀察腹腔積液控制情況。選擇合適時機(jī)應(yīng)用抗癌藥物，既安全又方便。第24頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四三、惡性腹腔積液的治療3．1．3腹腔靜脈分流術(shù)：包括LeVeen或Denver分流，可避免反復(fù)腹腔穿刺放液引起大量蛋白丟失，適用于反復(fù)放液仍不能控制癥狀及低蛋白血癥患者。3．1．4腹腔內(nèi)化療：腹腔內(nèi)化療比全身給藥濃度2．5～8倍，可延長藥物與腫瘤直接接觸時問，并不增加不良反應(yīng)。常用腹腔內(nèi)化療的藥物包括順鉑、卡鉑、氟尿嘧啶、絲裂霉素、噻替派、氨甲蝶呤等，第25頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四三、惡性腹腔積液的治療但哪種藥物對哪種腫瘤引起的積液最為有效以及最適給藥劑量、給藥間隔均缺乏大樣本、隨機(jī)對照研究。腹腔內(nèi)化療可發(fā)生藥物直接毒性作用引起的發(fā)熱、腹痛，長期應(yīng)用可引起腸黏連。第26頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四三、惡性腹腔積液的治療3．1．5腹腔內(nèi)放射性同位素治療：32P組織穿透力強(qiáng)(8mm)，且半衰期長(14d)，臨床多被采用。劑量為740MBq，多用于廣泛腹膜種植或腹腔積液細(xì)胞學(xué)陽性但無肉眼腫瘤者。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為腸壞死。第27頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四四、惡性腹腔積液的治療進(jìn)展

3．2．1抗VEGF靶向治療：特異阻斷VEGF的生物學(xué)作用，均可抑制腹腔積液形成或增長。積液中凋亡細(xì)胞數(shù)增加，VEGF顯著減少。證明針對VEGF為靶點的治療可能是治療惡性腹腔積液的有效途徑，尚需進(jìn)一步臨床證明。第28頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四四、惡性腹腔積液的治療進(jìn)展

3．2．2MMP抑制劑：第1代MMP抑制劑巴馬司他

(batimastat)600～1050mg／m2治療23例惡性腹腔積液，16例治療后4周內(nèi)不需穿刺放液，5例生存達(dá)16周，腹腔積液未增長，7例6周內(nèi)死亡者腹腔積液未增多。第2代MMP抑制劑馬立馬司他(marimastat)生物利用度有所升高，但缺乏相應(yīng)臨床數(shù)據(jù)。第29頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四四、惡性腹腔積液的治療進(jìn)展

上述結(jié)果提示抑制MMP活性對治療惡性腹腔積液確有一定療效，值得進(jìn)一步研究。第30頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四四、惡性腹腔積液的治療進(jìn)展

3．2．3免疫治療：①沙培林(0K．432)：溶血鏈球菌凍干制劑，為一種非特異性免疫增強(qiáng)劑，是一種經(jīng)熱處理的Su株鏈球菌制劑?？烧T導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，而殺傷腫瘤細(xì)胞及減少腹腔積液產(chǎn)生¨此外還具有直接抗腫瘤作用，能抑制腫瘤細(xì)胞DNA、RNA合成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。第31頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四四、惡性腹腔積液的治療進(jìn)展

②IFN-α：腹腔注射可提高腹腔內(nèi)自然殺傷細(xì)胞活性。但對惡性腹腔積液的療效不甚明確。常見不良反應(yīng)：有發(fā)熱、腹痛等，無明顯骨髓抑制作用。第32頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四四、惡性腹腔積液的治療進(jìn)展

③TNF：是一種有效的惡性腹腔積液姑息治療方法。但機(jī)制尚不清楚，患者反應(yīng)可能與自然殺傷細(xì)胞活性及可溶性TNF受體有關(guān)。國內(nèi)使用劑量多為每次1．5×107IU，每周2～3次腹腔注射。不良反應(yīng)包括發(fā)熱、腹痛等。第33頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四四、惡性腹腔積液的治療進(jìn)展

④removab(catu-maxomab)：鼠雜合性單克隆抗體，有兩處不同的抗原結(jié)合點：一支臂識別并結(jié)合T細(xì)胞，另一支與多種上皮癌癥中過度表達(dá)的上皮細(xì)胞黏附分子(EpCAM)結(jié)合。對腫瘤細(xì)胞生成強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。第34頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四四、惡性腹腔積液的治療進(jìn)展

不良反應(yīng)包括發(fā)熱、惡心、嘔吐，大多可逆。單抗有望成為卵巢癌腹腔積液患者治療選擇之一。第35頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四結(jié)語

目前，臨床采用的治療惡性腹腔積液方法頗多，但缺乏大樣本、隨機(jī)、對照研究，總體療效有限，各有優(yōu)缺點?；A(chǔ)及臨床