藥物動力學在臨床藥學中應(yīng)用

本章內(nèi)容可參考

《臨床藥物動力學》相關(guān)專著第一頁，共124頁。臨床藥學臨床藥學是研究藥物治療的合理性的有效性的藥學學科。開展臨床藥學的實際意義，就是確保病人用藥安全有效、提高醫(yī)療水平，使醫(yī)院藥學與臨床密切結(jié)合，達到合理用藥的目的。

第二頁，共124頁。臨床藥學發(fā)展背景近年來，藥學界處于“知識爆炸”的局面，使不少臨床醫(yī)生自嘆不及電腦的信息儲存與輸出能力。據(jù)統(tǒng)計，1951~1976年這25年間，國外正式上市的原料藥有3400種之多。僅1961~1973年就研制了1017種新藥。在我國，經(jīng)常流通于市場的藥物制劑大約為2萬種。一般說，多數(shù)醫(yī)生只熟悉本科用藥。然而，從世界上已上市的原料藥來看，僅抗微生物感染的藥物就有512種；心血管藥有80余種之多，事實上，一種疾病往往需要多種藥物聯(lián)合使用才能奏效，而患者又常常同時患有幾種疾病，一個醫(yī)生只熟悉本科藥物是不能適應(yīng)臨床治療需要的。第三頁，共124頁。臨床藥學的發(fā)展-以美國為例臨床藥學起源于美國，當時由于藥物的不良反應(yīng)及藥源性的損害給許多患者帶來了痛苦和沉重的負擔，20世紀50～60年代，美國首先建立了臨床藥學這一新興學科。1957年開始實行Pharm．D．（藥學博士）專業(yè)教育課程。1967年提出“臨床藥學專業(yè)”學員需在臨床實習1997年7月l4日美國藥學教育委員會決定：2000年6月1日起全面實施Pharm．D．專業(yè)教育第四頁，共124頁。我國臨床藥學的發(fā)展1987年，國家衛(wèi)生部批準了12家重點醫(yī)院作為全國臨床藥學試點單位；1991年，國家衛(wèi)生部首次規(guī)定了三級醫(yī)院必須開展臨床藥學工作，并作為醫(yī)院考核指標之一；2006年《衛(wèi)生部臨床藥師在職培訓與考核標準(試行)》出臺，在全國指定了19家醫(yī)院作為臨床藥師培訓基地并提出了培訓模式。2007年衛(wèi)生部明確指出，將42家醫(yī)院作為試點，開展藥師制的試點工作，臨床藥師數(shù)量原則上三級醫(yī)院不少于5名，二級醫(yī)院不少于3名。

第五頁，共124頁。臨床藥師臨床藥學主要以培養(yǎng)臨床藥師為目的。臨床藥師以其藥學知識與醫(yī)師一起為患者提供和設(shè)計最安全、最合理的用藥方案，即幫助醫(yī)生合理用藥。

在美國一些大的醫(yī)療中心，普遍設(shè)有臨床藥學服務(wù)機構(gòu)，一名或幾名醫(yī)師必須配一名臨床藥師共同工作，醫(yī)療機構(gòu)若無臨床藥師的加入就不允許開業(yè)。

第六頁，共124頁。臨床藥學教育從20世紀80年代初期開始，我國已陸續(xù)開展了多種形式的臨床藥師教育。在學歷教育方面，原華西醫(yī)科大學藥學院和大連醫(yī)學院（現(xiàn)在的大連醫(yī)科大學）分別試辦了5年制本科臨床藥學專業(yè)。盡管有些工作未能延續(xù)，但為后來臨床藥學專業(yè)課程設(shè)置和臨床藥師的培養(yǎng)提供了探索性的經(jīng)驗。目前國內(nèi)已初步建立了學歷教育與在職藥師繼續(xù)教育雙軌并行的教育及培養(yǎng)模式。

第七頁，共124頁。第一節(jié)給藥方案設(shè)計

其主要內(nèi)容包括：用藥品種、給藥途徑、給藥劑量、給藥間隔、療程及不良反應(yīng)的防范等。其基本要求使血藥濃度保持在治療窗之內(nèi)。特別對于治療指數(shù)窄，個體差異大的藥物，極易引起中毒，合理的治療方案尤其重要。有時候需要針對患者制定給藥方案，即個體化用藥。

第八頁，共124頁。二、臨床最佳給藥方案需要個體化給藥的藥物治療指數(shù)窄（如地高辛），在治療劑量即表現(xiàn)為非線性藥物動力學藥物（如苯妥英鈉）等。給藥方案個體化：即臨床最佳給藥方案，是根據(jù)患者具體病情設(shè)計，達到安全、有效、經(jīng)濟，及產(chǎn)生最佳療效又不引起不良反應(yīng)。并非所有藥物都需要給藥方案個體化。

如青霉素、頭孢等藥物，安全范圍寬。第九頁，共124頁。三、制定給藥方案步驟將設(shè)計的方案應(yīng)用于病人，觀察療效和反應(yīng)，進行劑量調(diào)整，最終獲得最佳給藥方案。根據(jù)治療目的和藥物的性質(zhì)，選擇最佳給藥途經(jīng)和劑型。根據(jù)藥物治療指數(shù)和半衰期，確定最佳給藥間隔（τ）。根據(jù)有效血藥濃度范圍，計算最適給藥劑量（負荷劑量X0*和維持劑量X0

）。第十頁，共124頁。第二節(jié)臨床給藥方案設(shè)計的方法第十一頁，共124頁。一、根據(jù)半衰期確定給藥方案藥物的半衰期在臨床給藥方案的設(shè)計中具有重要的指導意義。單劑量給藥時，通過4~5個半衰期藥物在體內(nèi)基本消除完。重復給藥時，通過4~5個半衰期可達穩(wěn)態(tài)。所以可根據(jù)半衰期來制定給藥方案，特別是給藥間隔。第十二頁，共124頁。藥物半衰期的長短：超快速處置類藥物：<1h快速處置類藥物：1~4h中速處置類藥物：4～8h慢速處置類藥物：>8h第十三頁，共124頁。第十四頁，共124頁。第十五頁，共124頁。第十六頁，共124頁。給藥間隔：＝t1/21.中速處置類藥物（4～8h）給藥方案：首劑量：X0*＝2X0第十七頁，共124頁。2.快速處置類藥物治療窗寬：如青霉素(1～10U/ml

）可適當加大給藥劑量、延長給藥間隔。但必須保證給藥間隔末期的血藥濃度仍能保持有效血藥濃度水平。治療窗窄：采用靜脈滴注方法(如利多卡因, 2～5ug/ml

）。半衰期短，給藥間隔相應(yīng)縮短。第十八頁，共124頁。3.慢速處置類藥物如按半衰期給藥，則血藥濃度波動較大。給藥間隔小于半衰期、多次分量給藥，以減小血藥波動。第十九頁，共124頁。

總之，該方法中給藥間隔根據(jù)半衰期長短制定，同時考慮病人的方便和依從性。第二十頁，共124頁。生物半衰期的變動對于每一種具體藥物來說，半衰期不是絕對不變的。下列情況下會變動：劑量效應(yīng)：劑量增大，引起非線性藥物動力學尿液pH：如尿液pH為5.3時，偽麻黃堿t1/2為5h，pH為8時，偽麻黃堿t1/2為13h。個體差異：遺傳因素，服藥方法（飲水量、食物、機體活動、煙酒嗜好）等年齡：老年人，新生兒藥物相互作用：丙磺舒阻礙青霉素從腎小管的分泌生理與疾病因素：妊娠婦女、肝腎功能不好

所以，根據(jù)半衰期來設(shè)計給藥方案，應(yīng)注意半衰期可能發(fā)生變化。第二十一頁，共124頁。二、根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度制定給藥方案第二十二頁，共124頁。根據(jù)以下公式：

當給藥間隔和給藥劑量改變時，只要保持給藥速度FX0/的比值不變，則不會改變。但給藥后的和會隨著X0和的變化而改變。單室模型第二十三頁，共124頁。根據(jù)以下公式：二室模型第二十四頁，共124頁。例：某藥F為0.9，t1/2為1h，V為0.26L/kg。求：1.若患者每6h給藥一次，劑量為7.5mg/kg，求平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度。2.若保持平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度4.5ug/ml，每6小時給藥一次，求給藥劑量X0.3.若給藥劑量X0為500mg，體重為70kg的患者，要維持平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度4ug/ml,求給藥周期。第二十五頁，共124頁。三、根據(jù)Cmaxss和Cminss制定給藥方案1、藥物治療指數(shù)（TI）

是指無不良反應(yīng)的最大血藥濃度和有效最小濃度之比。通常將MTC定為Cmaxss，MEC定為Cminss。MTC和MEC之間的血藥濃度范圍也稱為治療窗。第二十六頁，共124頁。對于治療指數(shù)較大，血藥濃度允許有較大波動的藥物，可按穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度和最小血藥濃度等來設(shè)計給藥方案。第二十七頁，共124頁。2、多劑量靜脈注射給藥方案的設(shè)計第二十八頁，共124頁。

所以可根據(jù)藥物的治療指數(shù)和半衰期計算給藥間隔。如果藥物的治療指數(shù)為2，則給藥間隔不應(yīng)超過半衰期。所以，對于半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物，多采用靜滴給藥。第二十九頁，共124頁。求X0：所以可根據(jù)藥物的治療指數(shù)和半衰期計算給藥間隔。第三十頁，共124頁。3、多劑量血管外給藥方案的設(shè)計(p228,10-56式）(p229,10-59式）兩式相除得：第三十一頁，共124頁。

所以，如已知穩(wěn)態(tài)達峰時間與k，即可求得使血藥濃度維持在Cmaxss和Cminss之間所必須的給藥時間間隔。第三十二頁，共124頁。4、靜脈滴注給藥方案設(shè)計

對于半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物，常采用靜滴給藥，較單次靜脈注射應(yīng)用更廣。（1）恒速靜脈滴注根據(jù)所希望的穩(wěn)態(tài)血藥濃度可求出滴注速度k0一室二室第三十三頁，共124頁。（2）靜脈注射與靜脈滴注同時進行首劑量滴注速度從而可求出首劑量X0*，滴注速度k0。血藥濃度時間關(guān)系為：第三十四頁，共124頁。（3）先靜脈注射后靜脈滴注血藥濃度時間關(guān)系為：第三十五頁，共124頁。（4）間歇性靜脈滴注滴注停止一段時間，停止一段時間，又滴注一段時間。其中，T為滴注時間，τ為給藥間隔。第三十六頁，共124頁。四、非線性藥物動力學給藥方案的設(shè)計具有非線性藥物動力學特征的藥物當多次給藥達到穩(wěn)態(tài)時，給藥速率等于藥物消除的速度。給藥速率達穩(wěn)態(tài)時藥物消除速度第三十七頁，共124頁。靜脈滴注給藥第三十八頁，共124頁。多劑量靜脈注射給藥第三十九頁，共124頁。多劑量血管外給藥第四十頁，共124頁。例題一位體重80kg的男性癲癇患者，每日給予苯妥英鈉300mg治療，穩(wěn)態(tài)血藥濃度8mg/L,癲癇癥狀不能控制，當劑量增加到每日350mg，穩(wěn)態(tài)血藥濃度20mg/L,此時出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。計算：1.計算該患者的Vm和Km。2.如如欲達到穩(wěn)態(tài)濃度15mg/L，應(yīng)如何調(diào)整劑量。第四十一頁，共124頁。第三節(jié)治療藥物監(jiān)測與個體化給藥第四十二頁，共124頁。藥物的藥理效應(yīng)與血藥濃度的相關(guān)性，較之與藥物劑量的相關(guān)性要好?；蛘哒f，血藥濃度更能直接反映藥物的藥理效應(yīng)。第四十三頁，共124頁。一、影響血藥濃度的因素劑型因素生物因素第四十四頁，共124頁。二、治療藥物監(jiān)測（TDM）是以藥物動力學理論為指導，利用現(xiàn)代分析技術(shù)和電子計算機，測定患者血液或者其他體液中藥物濃度，用于藥物治療的指導與評價。是最近二十多年來在治療醫(yī)學領(lǐng)域內(nèi)崛起的一門新的邊緣學科。

目的是實現(xiàn)給藥方案的個體化，提高療效，減少不良反應(yīng)。

將臨床用藥從傳統(tǒng)的經(jīng)驗模式提高到比較科學的水平。第四十五頁，共124頁。（一）分析技術(shù)常用的分析方法有光譜法：紫外、熒光色譜法：HPLC、HPLC-MS等免疫分析：分析蛋白質(zhì)類由于藥物在體內(nèi)的含量甚微，現(xiàn)代分析技術(shù)的發(fā)展是開展TDM的先決條件。目前TDM快速測定儀常采用免疫分析法。血藥濃度分析技術(shù)和臨床藥理學是TDM的兩個重要組成部分。第四十六頁，共124頁。二、需進行治療藥物監(jiān)測（TDM的臨床指征）

臨床上并不是所有藥物都需要進行檢測，一般下列情況需要治療指數(shù)窄、毒性強的藥物

如強心甙類：地高辛治療濃度1-2ng/ml，

中毒濃度2.4ng/ml奎尼丁治療濃度3-6ug/ml、中毒濃度10ug/ml

氨基糖苷類個體間血藥濃度差異大的藥物如三環(huán)類抗抑郁藥第四十七頁，共124頁。在治療劑量范圍內(nèi)，有非線性藥物動力學特征，：如苯妥英鈉治療癲癇，血藥濃度范圍5~20ug/ml，20~30ug/ml出現(xiàn)眼球震顫30~40ug/ml出現(xiàn)運動失調(diào)10~18ug/ml已有非線性動力學特征

生物利用度增加10%，Css增加60%。第四十八頁，共124頁。肝腎功能損害的病人如氨基糖苷類具有腎毒性，同時主要經(jīng)腎排泄。長期用藥的病人，依從性不好，醫(yī)療差錯或事故鑒定的依據(jù)。治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分普魯卡因胺治療心律失常時，過量也會引起心律失常；

苯妥英鈉中毒引起的抽搐與癲癇發(fā)作不易區(qū)別。如：某癲癇患者，連續(xù)服用苯妥英鈉，仍不能控制癲癇癥狀，經(jīng)測定，其血藥濃度達到40ug/ml，而其有效濃度范圍為5~20ug/ml，所以，其已經(jīng)中毒。合并用藥，藥物間可能發(fā)生相互作用。第四十九頁，共124頁。治療藥物監(jiān)測的舉例如：抗心律失常藥普魯卡因胺有效藥物濃度為4~10ug/ml，>12ug/ml時毒性作用明顯增加，>16ug/ml時可能致死。

60年代以前采用固定劑量（每天2~3g，一天3~4次)，常產(chǎn)生不良反應(yīng)或中毒。70年代后開展TDM以來，實現(xiàn)給藥方案個體化第五十頁，共124頁。四、治療藥物監(jiān)測在個體化給藥中的作用1、TDM幫助制定給藥方案

TDM的核心是個體化給藥，即初期的試用給藥方案和以后的調(diào)整給藥方案。2、TDM幫助調(diào)整給藥劑量通過TDM測定血藥濃度，調(diào)整劑量。真正做到給藥方案個體化。

給某一患者制訂合理的給藥方案時，需要在不同時間抽血樣，繪制C-t曲線，獲得藥動學參數(shù)，但這是不可行的。第五十一頁，共124頁。

(1)Rischel一點法多次給藥當血藥濃度達穩(wěn)態(tài)時，采血測定血藥濃度，若此濃度與目標濃度相差較大，可根據(jù)下式對原有的給藥方案進行調(diào)整。（P250，10-59式）

按照調(diào)整劑量多次給藥后，經(jīng)過5-6個半衰期，又達到穩(wěn)態(tài)，再測定濃度，再進行調(diào)整，如此反復，最后達到較為理想的血藥濃度。第五十二頁，共124頁。使用Rischel一點法，應(yīng)注意1、前提條件是血藥濃度與劑量成線性關(guān)系2、采血必須是血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后，通常在下一次給藥前采血，即偏谷濃度第五十三頁，共124頁。(2)重復一點法給予第一個試驗劑量，在消除相的某一個時間點t1取一個血液樣本，測定血藥濃度C1.給予第二個相同的實驗劑量，相隔同樣的時間t2,再取一個血樣，測定血藥濃度C2.求出患者消除速率常數(shù)求出消除速率常數(shù).第五十四頁，共124頁。重復一點法，應(yīng)注意1、給藥之前藥物在體內(nèi)沒有殘留2、適用于靜脈給藥、靜脈滴注和血管外給藥（但須在消除相取血）。第五十五頁，共124頁。第四節(jié)患者給藥方案調(diào)整腎功能減退患者的給藥方案調(diào)整肝功能減退患者的給藥方案調(diào)整第五十六頁，共124頁。一、腎病患者對藥物處置的影響1.吸收和生物利用度慢性尿毒癥患者常出現(xiàn)胃腸功能紊亂和胃腸壁水腫等，藥物吸收減少，生物利用度降低。腎衰竭患者會出現(xiàn)惡心嘔吐等癥狀，吸收減少。第五十七頁，共124頁。2、分布尿毒癥患者常伴發(fā)低白蛋白血癥，可供結(jié)合的血清白蛋白數(shù)目減少，游離藥物相應(yīng)增加。腎移植患者，酸性糖蛋白的濃度為腎功能正常者的3倍，堿性藥物（如利多卡因）的結(jié)合型藥物明顯增加。慢性尿毒癥患者常伴發(fā)全身水腫，藥物分布受到影響。

第五十八頁，共124頁。3、代謝腎臟是僅次于肝臟的代謝器官。尿毒癥患者CYP含量減少，活性降低，Ⅰ相反應(yīng)速度減慢,Ⅱ相反應(yīng)多屬正常。腎功能不全可能代償性增加肝代謝，如頭孢哌酮和阿托品是經(jīng)肝和腎雙消除的藥物，可因腎消除減慢而代償性增加肝代謝。第五十九頁，共124頁。4、排泄腎功能不全時，主要經(jīng)腎消除的藥物消除變慢，半衰期延長，血藥濃度增加，藥理作用增強，甚至產(chǎn)生毒性反應(yīng)。第六十頁，共124頁。

總體來說，腎功能不全時，藥物的半衰期延長。第六十一頁，共124頁。腎功能損害程度的評估肌酐（creatinine）是內(nèi)源性小分子物質(zhì)，每日體內(nèi)產(chǎn)生的肌酐，幾乎全部隨尿排出。腎在單位時間內(nèi)，把若干毫升血漿中的肌酐全部清除出去，稱為肌酐清除率（CLcr）。正常人的肌酐清除率處于某一范圍（90-120ml/min），其大小可反應(yīng)腎功能正常與否，臨床上常將其作為評估腎功能損害程度的重要指標。第六十二頁，共124頁?？捎孟铝蟹椒ㄇ笏慵◆宄?.試驗法

直接測定肌酐清除率CLcr。通過收集患者尿液，測定排泄到尿液中的肌酐總量，進行計算。該法費時費力，也不能及時擬定給藥方案。第六十三頁，共124頁。

臨床上常用血清肌酐濃度（Serumcreatinineconcentration，Scr）、患者年齡、體重和性別來估算肌酐清除率。

對于女性，采用男性肌酐清除率的85%，兒童也有專門計算公式。肌酐清除率的計算2.計算法第六十四頁，共124頁。腎功能損害程度與肌酐清除率、血清肌酐濃度的關(guān)系

腎功能減退

正常輕度中度重度CLcr（ml/min）90-12050-8010-50<10Scr（umol/L)53-106133-177177-442>442第六十五頁，共124頁。二、腎功能減退患者的給藥方案調(diào)整常用的調(diào)整方法劑量不變，給藥間隔延長。給藥間隔不變，劑量降低。同時延長給藥間隔和降低劑量。第六十六頁，共124頁。1.根據(jù)肌酐清除率（CLcr）調(diào)整給藥方案腎臟疾病調(diào)整給藥方案需先了解腎臟功能，欲了解腎臟功能需先獲得患者肌酐清除率。第六十七頁，共124頁。案例

患者，男，60歲，體重70kg，尿毒癥，維持血液透析時間2年，近期因并發(fā)嚴重肺部感染，應(yīng)用常規(guī)頭孢他啶抗感染，治療5天后，患者出現(xiàn)精神癥狀，檢測患者血肌酐為320umol/L。推測可能是患者因腎功能衰竭不能排泄常用量的頭孢他啶，導致藥物蓄積而誘發(fā)精神癥狀。問：腎功能不全患者怎樣調(diào)整頭孢他啶給藥方案？第六十八頁，共124頁。分析本案例血清肌酐濃度高，病人腎功能損害頭孢他啶90%經(jīng)腎排泄頭孢他啶排泄障礙，血藥濃度身高，尿毒癥患者血腦屏障受損。引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。第六十九頁，共124頁。需對頭孢他啶劑量進行調(diào)整，調(diào)整方案ScrCLcr由肌酐清除率調(diào)整劑量第七十頁，共124頁。根據(jù)血清肌酐濃度估算肌酐清除率第七十一頁，共124頁。頭孢他啶他啶安全范圍大，藥物本身沒有腎毒性，可根據(jù)肌酐清除率粗調(diào)劑量CLcr（ml/min）調(diào)節(jié)給藥間隔給藥間隔（h）50-908-1210-5012-24<1024-48本案例中，頭孢他啶給藥間隔可改為24h一次。第七十二頁，共124頁。許多藥物可以從藥物手冊或藥品說明書查到肌酐清除率調(diào)整給藥劑量表。

如頭孢美唑鈉常規(guī)給藥方案為X0=1000mg，給藥間隔12h。腎功能損害患者給藥方案的調(diào)整如下表：CLcr（ml/min）調(diào)節(jié)給藥間隔調(diào)節(jié)劑量用量（mg）給藥間隔（h）用量（mg）給藥間隔（h）>6010001210001230-601000245001210-3010004825012<10100012010012第七十三頁，共124頁。實際工作中常根據(jù)藥物手冊或藥品說明書所提供的—根據(jù)肌酐清除率調(diào)整給藥劑量表進行調(diào)整。第七十四頁，共124頁。2.根據(jù)藥物清除率（CL）和消除速率常數(shù)（k）設(shè)計給藥方案第七十五頁，共124頁。臨床治療時，希望腎功能減退患者和腎功能正?；颊叩钠骄€(wěn)態(tài)血藥濃度相同，則若腎功能減退與F和V無關(guān)，則第七十六頁，共124頁。若給藥間隔不變，則所以，可根據(jù)腎功能減退后的k（r）調(diào)整給藥劑量，即給藥劑量降低。若給藥劑量不變，則所以，可根據(jù)腎功能減退后的k（r）調(diào)整給藥間隔。即給藥間隔延長。第七十七頁，共124頁。若應(yīng)用清除率計算，如果給藥間隔不變，則所以，可根據(jù)腎功能減退后的CL（r）調(diào)整給藥劑量，即給藥劑量降低。若給藥劑量不變，則所以，可根據(jù)腎功能減退后的CL（r）調(diào)整給藥間隔。即給藥間隔延長。第七十八頁，共124頁。所以，調(diào)整給藥方案之前，首先應(yīng)獲得患者的k或者CL.怎么獲得k呢？第七十九頁，共124頁。Wagner法肌酐清除率與腎功能減退患者消除速率常數(shù)成線性關(guān)系，其基本公式為：

其中，k（r)為患者的消除速率常數(shù)，a為非腎消除速率常數(shù)，b為比例常數(shù)，第八十頁，共124頁。分析本案例萬古霉素給藥一段時間后，腎功能下降（萬古霉素有腎毒性所致）。同時，萬古霉素90%以原形經(jīng)腎排出。所以，應(yīng)對其調(diào)整劑量第八十一頁，共124頁。第八十二頁，共124頁。方法一：調(diào)整劑量第八十三頁，共124頁。方法二：調(diào)整給藥間隔第八十四頁，共124頁。3.Giusti－Hayton法假設(shè)腎功能減退患者的腎清除速率常數(shù)與正常人的腎清除速率常數(shù)之比等于腎功能減退患者的肌酐清除率和正常人的肌酐清除率之比。則第八十五頁，共124頁。因為所以兩邊除以正常人的消除速率常數(shù)k，得第八十六頁，共124頁。令fe為藥物以原形從腎排泄分數(shù)。為藥物由非腎途徑清除的分數(shù)。第八十七頁，共124頁。

可由腎功能減退患者的腎排泄分數(shù)和肌酐清除率計算，調(diào)整劑量。第八十八頁，共124頁。方法一：調(diào)整劑量方法二：調(diào)整給藥間隔第八十九頁，共124頁。根據(jù)該方法進行劑量調(diào)整的前提是知道藥物的腎排泄分數(shù)fe（查文獻）。測定患者的肌酐清除率CLcr(r)。第九十頁，共124頁。具體方法：該法適用條件：缺乏藥物藥動學參數(shù)。4、Ritschel一點法1.給予患者一個試驗劑量2.在消除相取一個血樣，測定血藥濃度（Cx）度和血清肌酐濃度（Scr）3.以血清肌酐濃度（Scr）換算出患者肌酐清除率CL（r）4.以患者肌酐清除率換算出患者消除速率常數(shù)K（r）5.根據(jù)患者血藥濃（Cx）和消除速率常數(shù)K（r）估算Cminss第九十一頁，共124頁。即ScrCLcr調(diào)整劑量k（r）第九十二頁，共124頁。由于一點法計算穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度公式(P242，式10-20）

根據(jù)患者血清肌酐濃度換算出肌酐清除率，再由肌酐清除率求出消除速率常數(shù)k第九十三頁，共124頁。用下式計算給藥劑量第九十四頁，共124頁。5、重復一點法

步驟：給予第一個實驗劑量，在消除相的某一個時間點t1取一個血液樣本，測定血藥濃度C1.求出患者消除速率常數(shù)求出消除速率常數(shù)后，再計算穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度調(diào)整劑量給予第二個相同的實驗劑量，相隔同樣的時間t2,再取一個血樣，測定血藥濃度C2.第九十五頁，共124頁。三、腎功能減退患者的臨床用藥原則熟悉藥物的藥動學特點，尤其注意藥物的腎排泄和腎毒性，避免使用腎毒性藥物，如氨基糖苷類。一般腎排泄率低于30%的藥物，無需調(diào)整給藥方案，除非安全范圍比較窄。正確判斷腎功能損害程度。腎損害時避免使用腎排泄率高的藥物，盡量使用以肝代謝為主的藥物。必要時監(jiān)測血藥濃度進行個體化給藥。第九十六頁，共124頁。二、肝功能改變患者的給藥方案調(diào)整第九十七頁，共124頁。1.肝功能改變對藥物動力學的影響肝代謝能力下降：藥物代謝酶P450含量和活性降低，肝血流量降低。血漿蛋白結(jié)合率降低：是由血漿蛋白濃度降低引起。親水性藥物分布容積增大：肝硬化大量腹水時細胞外液量增加

總體上講，肝具有相當大的代償能力，肝功能嚴重損害后，藥物代謝受到影響，半衰期延長。膽汁排泄減慢：膽汁淤積。第九十八頁，共124頁。所以，肝功能不全患者的藥物劑量進行調(diào)整是很有必要的，尤其是主要通過肝臟生物轉(zhuǎn)化的藥物。第九十九頁，共124頁。2.肝功能改變患者劑量調(diào)整因此目前缺乏合理的肝功能指標來估計肝臟疾病對藥物肝清除率的影響，也沒有簡單的公式來計算。使患者的劑量調(diào)整異常困難。藥物主要經(jīng)肝消除，且導致毒性反應(yīng)，需盡量避免使用該藥物，如利福平、氯霉素。主要經(jīng)腎臟消除的藥物，肝功能減退時無需調(diào)整劑量，如慶大霉素和萬古霉素。應(yīng)注意以下幾點：第一百頁，共124頁。第五節(jié)特殊人群的藥物動力學第一百零一頁，共124頁。一、老年人藥物動力學老年人用藥品種多，用藥時間長，機體對藥物處置能力下降。研究表明，老年人藥物不良反應(yīng)多由藥動學原因引起，少數(shù)屬于藥效學原因。第一百零二頁，共124頁。一、老年人藥物動力學的變化（一）吸收胃壁細胞功能減退，胃酸缺乏和胃pH升高。胃排空速率減慢。胃腸運動減慢，吸收面積較少。心輸出量減少，造成胃血流量和肝血流量降低（降低40~50%）。

總體來講，老年人體內(nèi)藥物的生物利用度可能降低。第一百零三頁，共124頁。（二）分布機體組成成分變化：水分較年輕人下降10%左右，脂肪組織增加，肌肉組織減少。

所以，親水性藥物（如乙醇）體內(nèi)分布容積減少，親脂性藥物（如利多卡因）體內(nèi)分布容積增大。血漿蛋白濃度下降15~20%，藥物表觀分布容積增加，作用增強。如：嗎啡對老年人鎮(zhèn)痛效果較好。

總體來講，老年人體液總?cè)萘繙p少，表觀分布容積減少，血藥濃度升高，應(yīng)降低劑量。第一百零四頁，共124頁。（三）代謝肝臟變化：功能性肝細胞數(shù)量減少，肝重量減輕，肝微粒體酶活性降低，肝血流量減少。結(jié)果：藥物代謝緩慢，半衰期延長。據(jù)報道，肝臟對藥物清除能力，65歲老人較25歲年輕人下降40~45%。

因此，老年人應(yīng)用須經(jīng)肝代謝的藥物（如氯霉素、利福平、普萘洛爾等），應(yīng)考慮代謝減慢造成的血藥濃度偏高，不良反應(yīng)的發(fā)生。第一百零五頁，共124頁。（四）排泄腎臟變化：腎功能降低，心輸出量降低，腎血流量減少。結(jié)果：藥物消除緩慢，半衰期延長。第一百零六頁，共124頁。（一）胎兒

胎兒各器官處于發(fā)育完善階段吸收：大多數(shù)藥物可經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運到胎兒體內(nèi)。二、妊娠期藥物動力學的變化胎盤臍靜脈血肝臟全身第一百零七頁，共124頁。分布：

體內(nèi)水分高（親水性藥物表觀分布容積大），脂肪含量低。血漿蛋白含量低。血腦屏障功能差。第一百零八頁，共124頁。代謝：代謝能力低（如缺乏葡萄糖醛酸酶）。代謝產(chǎn)物極性大，很難通過胎盤屏障排泄，故藥物易在胎兒體內(nèi)蓄積，如沙利度胺。排泄

腎排泄功能顯著低于成年人，易在體內(nèi)蓄積?？傊?，胎兒對藥物的處置能力低。第一百零九頁，共124頁。（二）母體藥物動力學吸收：腸蠕動能力下降（下降30~50%），胃排空時間延長，胃酸分泌減少，影響藥物的吸收。孕婦常伴惡心、嘔吐等

總體來講，孕婦對藥物的吸收變慢，達峰時間延長第一百一十頁，共124頁。分布：

妊娠期血容量增加（增加35~50%），體液總含量增加，所以藥物分布容積增加，血藥濃度下降。妊娠激素將血漿蛋白結(jié)合位點占據(jù)，都造成藥物血漿蛋白結(jié)合率降低，藥效增強。第一百一十一頁，共124頁。代謝孕激素增加，易引起膽汁淤積，藥物膽汁排泄和肝臟代謝減慢。排泄：由于心搏出量增加，心輸出量增加（增加30~40%），腎血流量增加，腎排泄加快。所以，具有肝毒性的藥物，孕婦應(yīng)格外謹慎。第一百一十二頁，共124頁。孕期用藥注意原則

1.使用有清楚說明對靈長類動物胚胎無影響藥物；3.避免聯(lián)合用藥；4.盡量避免在妊娠早期用藥；5.用藥前應(yīng)詳細閱讀《藥物說明書》，盡量不用“孕產(chǎn)婦慎用”和“孕產(chǎn)婦禁忌”的藥；6.盡量使用小劑量；第一百一十三頁，共124頁。三、小兒藥物動力學臨床上兒科年齡劃分為：胎兒期新生兒期（出生起至28日）嬰兒期（出生至滿一周歲）幼兒期（1-3歲）第一百一十四頁，共124頁。（一）新生兒及幼兒藥物動力學吸收：胃腸處于發(fā)育階段，胃酸分泌少，胃腸道蠕動不穩(wěn)定，依從性差，不宜采用口服；第一百一十五頁，共124頁。分布：體液含量大（主要存在于細胞外液），水溶性藥物難以進入細胞發(fā)揮作用；脂肪含量低。血漿蛋白含量少，游離藥物濃度增加；血腦屏障未發(fā)育完全。第一百一十六頁，共124頁。代謝（較為復雜）：一般新生兒Ⅰ相代謝反應(yīng)活性是成人的50%-75%，6個月發(fā)育成熟