抗生素策略性換藥首選

抗生素策略性換藥首選第1頁/共38頁1.SandersWE,etal.RevInfectDis.1998;10:830-8382.汪復等中華傳染病雜志2000;18(3):207-210%細菌對三代頭孢菌素的耐藥問題日益嚴重

(中國上海地區(qū)1993－1998)產(chǎn)BushI型β-內酰胺酶的革蘭陰性桿菌耐藥發(fā)生率高達14-56%11993-1998年克雷伯菌屬對三代頭孢菌素的耐藥性明顯上升2202234192532412523161823第2頁/共38頁陰溝腸桿菌

對三代頭孢菌素的耐藥情況Sentrystudy,1999%頭孢曲松MIC>8mg/L第3頁/共38頁1940-1960年 青霉素時代 1953年耐藥率達80%1960-1978年 廣譜青霉素和1,2代 1970s出現(xiàn)攜帶多種耐藥基因的菌株 頭孢菌素時代 產(chǎn)頭孢菌素酶的不動桿菌廣泛流行

1978-1995年 廣譜-內酰胺類時代 細菌產(chǎn)超廣譜-內酰胺酶(ESBLs和 第3，4代頭孢菌素 BushI型-內酰胺酶，細菌對三代 單環(huán)內酰胺類 頭孢菌素和單環(huán)內酰胺類耐藥

-內酰胺酶抑制劑 碳青霉素類1995-2000年 ？？ 全球范圍內產(chǎn)誘導酶的腸桿菌對 頭孢他啶和頭孢噻肟的耐藥率高 達20-70%控制細菌耐藥不能單純依靠研制和開發(fā)新型抗生素策略性換藥－成為抗生素干預治療的主要措施MedeirosAA,etal.ClinInfectDis.1997;24(Suppl):S19-45SentryStudy2000-內酰胺類抗生素及其耐藥菌發(fā)展史第4頁/共38頁汪復等中華傳染病雜志2000;18(3):149--150預防和控制產(chǎn)-內酰胺酶耐藥菌的原則1. 建立細菌耐藥監(jiān)測系統(tǒng)，采取有效控制措施2. 謹慎合理的使用抗生素，

--嚴格控制三代頭孢菌素的使用

--采用對產(chǎn)酶菌株誘導作用小的品種3. 加強消毒隔離，減少交叉感染第5頁/共38頁策略性換藥方案： 停用耐藥抗生素，換用耐 藥菌敏感藥物目的： 降低耐藥發(fā)生率，提高臨 床治愈率核心： 控制和預防耐藥第6頁/共38頁策略性換藥可顯著降低細菌的耐藥性

報告者 耐藥 干預 結果Mebis,J 頭孢他啶耐藥的可誘導 馬斯平＋阿米卡

3年間腸桿菌屬和枸等(1998） 的腸桿菌傳播 星替代頭孢他啶

緣酸桿菌耐藥率減少

+萬古霉素 80％－100％Struelen,MJ 頭孢他啶和環(huán)丙沙星 馬斯平替代頭孢

1年間腸桿菌耐藥減等(1998） 耐藥產(chǎn)氣腸桿菌傳播 他啶和環(huán)丙沙星

少75％，產(chǎn)氣腸桿菌 耐藥減少10倍Kollef,MH 耐藥GNB引起醫(yī)院感染 環(huán)丙沙星替代 6月間GNB－VAP抗等(1997） 傳播(敗血癥，肺炎) 頭孢他啶 生素耐藥率降低78％

Rice,LB 頭孢他啶耐藥的肺炎克 哌拉西林-三唑巴 9個月后肺炎克雷伯菌等(1996) 雷伯菌感染爆發(fā)流行

坦替代頭孢他啶

感染耐藥率降低75%StruelensMJ,etal.ClinMicrobiolInfect1995;5:S19-S24第7頁/共38頁原經(jīng)驗治療方案頭孢他啶+萬古霉素新的經(jīng)驗治療方案馬斯平

+阿米卡星馬斯平+阿米卡星替代頭孢他啶+萬古霉素成為標準的經(jīng)驗治療方案馬斯平策略性換藥替代三代頭孢菌素后腸桿菌科細菌恢復對其他抗生素的敏感性(比利時Antwerp醫(yī)院1995-1997)MebisJ,etal.Leukemia.1998;12:1627-1629引入馬斯平前后可誘導的腸桿菌科細菌耐藥性的比較之前之后耐藥率%馬斯平13.9%頭孢他啶75.0%阿米卡星36.1%環(huán)丙沙星52.8%24.3%18.9%35.1%0%1009080706050403020100第8頁/共38頁耐藥率%2年內腸桿菌科細菌對頭孢他啶和環(huán)丙沙星的耐藥率增加50%腸桿菌科細菌耐藥率升高的演變過程

(比利時Antwerp醫(yī)院1994-1996)Dataonfile.第9頁/共38頁頭孢他啶耐藥產(chǎn)氣桿菌流行情況(比利時Antwerp醫(yī)院1994-1997)之一分離耐藥株策略性換藥

為了解決產(chǎn)氣桿菌的耐藥問題，1997年1月策略性換藥馬斯平替代三代頭孢菌素成為經(jīng)驗治療首選藥物發(fā)生率時間第10頁/共38頁策略性換藥原則

(比利時Antwerp醫(yī)院1997年1月)之二嚴格限制頭孢他啶的用量維持阿米卡星和環(huán)丙沙星的用量維持碳青酶烯類抗生素的用量應用馬斯平策略性替換三代頭孢菌素第11頁/共38頁馬斯平策略性換藥替代三代頭孢菌素后產(chǎn)酶腸桿菌科細菌敏感性增加(比利時Antwerp醫(yī)院1994-1999)之三分離耐藥株換用馬斯平2年以后誘導產(chǎn)酶腸桿菌科細菌對頭孢他啶的敏感性逐漸恢復換用馬斯平2年以后誘導產(chǎn)酶腸桿菌科細菌對馬斯平仍然高度敏感策略性換藥分離耐藥株策略性換藥耐藥率耐藥率第12頁/共38頁引入馬斯平前后細菌對三代頭孢菌素敏感性的變化腸桿菌科細菌(n=264)腸桿菌屬(n=11)枸櫞酸菌屬(n=12)1995年之前：使用頭孢他啶或頭孢噻肟的原治療方案

1995年1月之后：使用馬斯平的新治療方案GeffroyCE,etal.3rdInternationalSymposiumonFebrileNeutropeniaBrussels.December10-13,1997,Abstract#30馬斯平策略性換藥替代三代頭孢菌素后腸桿菌科細菌恢復對三代頭孢菌素的敏感性(法國CentreHerri醫(yī)院1995-1996)頭孢他啶頭孢噻肟90%79%94%87%敏感率%P＝0.017P＝0.035頭孢他啶頭孢噻肟90%10%90%10%敏感率%P＝0.0003P＝0.0003頭孢他啶頭孢噻肟86%50%75%56%敏感率%P＝1.0P＝0.620第13頁/共38頁策略性換藥需回答的問題：

對耐藥菌株保持高度抗菌活性是否足以成為替換治療的首選藥物？第14頁/共38頁亞胺培南殺滅頭孢菌素耐藥菌株的同時升高耐藥率

紐約中心醫(yī)院策略性換藥研究目的： 探討限制使用所有三代頭孢菌素能否解決耐藥問題設計： 為期2年，前后對照試驗，入選所有住院成年患者方法： 停用所有三代頭孢菌素，換用亞胺培南 除兒科感染、單劑外科預防用藥、急性細菌性腦膜炎、 自發(fā)性細菌性腹膜炎和院外球菌感染結果：

1995年(對照期)與1996年(干預期)相比 三代頭孢菌素用量減少80.1%

頭孢菌素耐藥克雷伯菌感染發(fā)生率降低44.0%

亞胺培南耐藥綠膿桿菌感染發(fā)生率升高68.7%結論： 亞胺培南以升高亞胺培南耐藥綠膿桿菌感染發(fā)生率為代價， 降低了頭孢菌素耐藥克雷伯菌感染。RahalJJ,etal.JAMA.1998;280:1233-1237第15頁/共38頁突破耐藥困境，控制和預防缺一不可BurkeJP,etal.CurrOpinInfectDis.1997;10:289-291控制：提高臨床治愈率－換用對耐藥菌株高度敏感的藥物預防：降低耐藥發(fā)生率－首選不易誘導耐藥的藥物

！注意：避免選擇誘導耐藥作用強的高效殺菌藥物，否則 短期內可以提高臨床治愈率，但可能導致更加難以控制 的耐藥菌株的產(chǎn)生和流行，形成惡性循環(huán)。策略性換藥藥物選擇的原則第16頁/共38頁策略性換藥治療小結全球范圍內三代頭孢菌素耐藥成為感染無法控制的主要原因策略性換藥是解決耐藥問題的重要措施大量臨床試驗證實：策略性換用馬斯平可明顯提高臨床治愈率，降低三代頭孢菌素耐藥性，恢復細菌敏感性，而馬斯平本身的耐藥性無明顯增加第17頁/共38頁產(chǎn)生

-內酰胺酶是革蘭陰性菌最重要的耐藥機制陳文彬中華內科雜志1998;39(9):細菌對三代頭孢菌素耐藥的三大機制產(chǎn)生

-內酰胺酶以水解抗生素－80%細胞外膜的通透性改變，阻止抗生素進入－12%改變抗生素結合靶位-PBPs，無法發(fā)揮殺菌效能－8%第18頁/共38頁1.SandersCC.ClinInfectDis1993;17:369-3792.JonesR.AmJMed1996;100(Suppl.6A):3S-12S馬斯平三大優(yōu)勢對抗了細菌耐藥的挑戰(zhàn)針對-內酰胺酶高穩(wěn)定，尤為AmpC酶及部份ESBLs低誘導快速穿過細菌外膜微孔蛋白通道與多種關鍵青霉素結合蛋白(PBPs)的親和力極高第19頁/共38頁SandersWE,etal.RevInfectDis.1998;10:830-838三代頭孢菌素廣泛耐藥的主要原因

—低穩(wěn)定，高誘導三代頭孢菌素對于-內酰胺酶穩(wěn)定性低，誘導作用強

低穩(wěn)定 對-內酰胺酶穩(wěn)定性差,容易被水解失去抗菌活性

高誘導 可誘導細菌產(chǎn)生-內酰胺酶，對抗生素敏感性下降56%可誘導產(chǎn)生-內酰胺酶的細菌在三代頭孢菌素治療后或治療期間產(chǎn)生耐藥，導致75%治療失敗或再次感染第20頁/共38頁馬斯平對抗BushI-型酶(如AmpC酶)的活性極強馬斯平對抗ESBLs的作用超過三代頭孢菌素戴自英中華傳染病雜志1999;17(2):77-79馬斯平可以耐受各種-內酰胺酶的作用

普通-內酰胺酶 BushI型 ESBLs馬斯平

敏感

敏感

多數(shù)敏感頭霉素類 部分敏感

耐藥

敏感三代頭孢菌素 多數(shù)敏感

耐藥

多數(shù)耐藥三代頭孢+酶抑制劑 敏感 耐藥 多數(shù)敏感碳青霉烯類 敏感

敏感

敏感第21頁/共38頁

1.NeuHC,etal.JAntimicrobChemother.1986;17:441-4522.Fung-TomcJetal.AntimicrobAgentsChemother.1988;32:1443-1445馬斯平對抗-內酰胺酶作用的主要原因

—高穩(wěn)定，低誘導高穩(wěn)定

與三代頭孢菌素相比，馬斯平抗菌活性和臨床治愈率對-內酰胺酶穩(wěn)定性高，尤其是AmpC酶對多重耐藥菌敏感性高低誘導

與碳青酶烯類及三代菌素相比，馬斯平引起總體耐藥發(fā)生率誘導細菌產(chǎn)生-內酰胺酶的活性低需多次突變才能產(chǎn)生耐藥性改善細菌的敏感性，降低總體耐藥發(fā)生率第22頁/共38頁1.JAntimicrobChemother.1992;29:(SupplA):1-62.AntimicrobAgentsChemother.1990;34:337-3423.RevInfectDis.1998;10:746-751高穩(wěn)定－馬斯平對-內酰胺酶親和力極低Km值是反映-內酰胺酶穩(wěn)定性的動力學參數(shù)Km值越高，親和力越低，穩(wěn)定性越高馬斯平對BushI型-內酰胺酶的Km值(穩(wěn)定性)比頭孢拉啶高20倍頭孢噻肟高1000倍頭孢三嗪高2000倍第23頁/共38頁產(chǎn)BushI型酶的革蘭陰性桿菌對三代頭孢菌素耐藥，但馬斯平的敏感率高達99%微生物與感染性疾病診斷1998年第30卷高穩(wěn)定－馬斯平對多重耐藥菌株高度敏感，與三代頭孢菌素極少交叉耐藥

抗生素 MIC90 敏感率

(測試菌株數(shù)) (mcg/ml) (％)腸桿菌屬 馬斯平(1979) 2 99.1

頭孢他啶(1977) >256 66.6

頭孢噻肟(788) >256 64.2枸櫞酸桿菌屬 馬斯平(967) 1.5 99.7

頭孢他啶(967) >256 74.4

頭孢噻肟(406) >256 73.6沙雷氏菌屬 馬斯平(970) 0.75 99.5

頭孢他啶(968) 2 95.6

頭孢噻肟(399) 2 93.7吲哚陽性變形桿菌屬 馬斯平(774) 0.19 99.9

頭孢他啶(774) 4 91.6

頭孢噻肟(322) 3 95.7病原菌第24頁/共38頁馬斯平、頭孢他啶和亞胺培南對-內酰胺酶誘導活性比較亞胺培南的誘導作用比馬斯平高100倍，導致細菌產(chǎn)生耐藥的可能性極高馬斯平的誘導作用低于三代頭孢菌素，細菌對三代頭孢菌素僅出現(xiàn)一次突變即產(chǎn)生耐藥性，細菌對馬斯平需出現(xiàn)多次突變才會產(chǎn)生耐藥性，馬斯平耐藥發(fā)生率明顯低于三代頭孢菌素1.NeuHC,etal.JAntimicrobChemother.1986;17:441-4522.Gradelski,etal.3ndInternationalSymposiumonFebrileNeutropenia,Brussels,December10-13,1997,Abstract#30低誘導－馬斯平對-內酰胺酶的

誘導活性極低細菌(菌株數(shù)) 馬斯平 頭孢他啶 伊米配能弗氏枸櫞酸桿菌(13) 1.1 1.8 123陰溝桿菌(12) 0.8 11.4 40綠膿桿菌(11) 1.0 0.8 40*誘導/非誘導株β-內酰胺酶活性比率。數(shù)值大表示誘導的酶數(shù)量多。第25頁/共38頁抗生素濃度低于MIC時的誘導耐藥誘導作用 排序最高 碳青霉烯類和頭霉素類 氨芐西林 羧芐西林 酰脲類青霉素 老頭孢類(1,2,3代)

克拉維酸 新頭孢類(4代)

磺胺類最低 單酰胺類第26頁/共38頁各種抗生素對抗-內酰胺酶作用的比較

三代頭孢菌素 馬斯平 亞胺培南穩(wěn)定性 低 高 高誘導性 低 極低 極強抗菌活性 低 高 高誘導耐藥 低 低 高馬斯平－針對b-內酰胺酶具有高穩(wěn)定、低誘導的特點第27頁/共38頁對陰溝腸桿菌穿越細菌外膜的速度

馬斯平是頭孢噻肟和頭孢三嗪的5-7倍穿透微孔蛋白速度

馬斯平比頭孢他啶快15倍漿周濃度

馬斯平為250nmol/L

頭孢三嗪為17nmol/L，頭孢噻肟為13nmol/L1.HancockREW,etal.JAntimicrobChemother.1992;29:(SupplA):1-62.NikaidoH,etal.AntimicrobAgentsChemother.1990;34:337-342馬斯平快速通過細菌外膜微孔蛋白通道

—更高的漿周濃度，增強抗菌活性第28頁/共38頁1.PucciMJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.1991;35:2312-23172.ThenRL,etal.Chemiorerapia.1985;4:83-89馬斯平與多種關鍵青霉素結合

蛋白(PBPs)的親和力極高馬斯平對大腸桿菌PBP2的親和力顯著高于頭孢他啶對綠膿桿菌PBP3、PBP1A和1B及PBP4與頭孢他啶相似對陰溝腸桿菌的PBP2和PBP3有很高的親和力第29頁/共38頁馬斯平的臨床優(yōu)勢

優(yōu)勢 評估持續(xù)高產(chǎn)AmpC,腸桿菌科 很好 (質粒/染色體)部分ESBLs,特別CTX-M 有希望,待研究

綠膿桿菌 不錯葡萄球菌,非MRS 極好呼吸道常見菌(H.inf,S.pne,M.cat)

極好

可作為院內中重度感染治療的一線用藥第30頁/共38頁

馬斯平--粒減伴發(fā)熱患者初始經(jīng)驗治療的首選

2002.3,15美國感染疾病協(xié)會（IDSA）頒布的

-2002GuidelinesfortheUseofAntimicrobialAgentsinNeutropenicPatientswithCancer《中性粒細胞減少腫瘤患者抗生素用藥指南》

正式推薦

馬斯平成為粒減伴發(fā)熱患者單藥或聯(lián)合用藥初始經(jīng)驗治療的首選

指南中共推薦三種治療方案,所有方案中均推薦馬斯平作為初始治療首選

--單藥治療

--需聯(lián)合氨基糖苷類

--需聯(lián)合萬古霉素±氨基糖苷類

馬斯平--粒減伴發(fā)熱患者初始經(jīng)驗治療的首選第31頁/共38頁

中性粒細胞減少伴發(fā)熱患者的初始經(jīng)驗性治療流程圖馬斯平--粒減伴發(fā)熱患者初始經(jīng)驗治療的首選

2002中性粒細胞減少腫瘤患者抗生素用藥指南3-5天后再評價第32頁/共38頁馬斯平--粒減伴發(fā)熱患者初始經(jīng)驗治療的首選

2002中性粒細胞減少腫瘤患者抗生素用藥指南

馬斯平與已列入指南中的其他藥物相比

優(yōu)勢－具有比頭孢他啶更強的抗草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌的活性－具有極好的抗陽性菌的活性－對產(chǎn)ESBL和AmpC酶的耐藥菌株均有效－需要聯(lián)合萬古霉素的幾率少于頭孢他啶－不像氨基糖苷類及碳青霉烯易引起腎毒性，耳毒性及低鉀血癥

指南中所有治療方案中均不推薦酶抑制劑

評價 -盡管酶抑制復合制劑也有臨床研究顯示具有良好療效,但與列入 指南中的推薦藥物相比，證據(jù)仍不足夠,故不推薦作為初始治療 所選擇的藥物

第33頁/共38頁2002，4月中旬將頒布《

2002-2003Nelson’s兒科抗感染治療手冊》,其中推薦馬斯平作為各種兒科抗感染治療的一線用藥.

指南中對馬斯平的評價

－具有與頭孢他啶相當?shù)目咕G膿桿菌的活性(單藥治療)－具有與二代頭孢相當?shù)目笹陽性菌的活性－具有比任何其他頭孢菌素更廣的抗菌譜－對多重耐藥的-內酰胺酶高穩(wěn)定－對耐