走近SAVORTIMI53–迄今為止最大樣本量

目錄1CV風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是評(píng)價(jià)T2DM降糖藥物的重要因素2FDA對(duì)降糖藥物心血管安全性評(píng)價(jià)要求3SAVOR研究設(shè)計(jì)、基線、結(jié)果4SAVOR研究對(duì)臨床實(shí)踐的指導(dǎo)意義第一頁，共57頁。中國糖尿病人群巨大：患病率達(dá)11.6%

2013年9月4號(hào)JAMA研究發(fā)表的寧光教授牽頭的中國糖尿病人群現(xiàn)狀研究顯示，中國成年人群的糖尿病總體發(fā)病率估計(jì)為11.6%，診斷率只有3.4%；男性發(fā)病率為12.1%，女性為11.0%，成年人的前期轉(zhuǎn)化糖尿病發(fā)病率為50.1%：男性為52.1%，女性為48.1%。在所有的糖尿病患者中，只有25.8%接受了治療，而接受治療的患者中只有39.7%的人的血糖得到了適當(dāng)?shù)目刂?。PrevalenceandControlofDiabetesinChineseAdults.YuXu,etc.JAMA.2013Sep4;310(9):948-59第二頁，共57頁。多項(xiàng)指南明確T2DM患者存在CV風(fēng)險(xiǎn)心血管疾病是2型糖尿病的主要致殘和致死原因4國家膽固醇教育計(jì)劃成人治療組III(NCEPATPIII)指南，將T2DM列為MI同等的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)1美國心臟病協(xié)會(huì)(AHA)/歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)心血管疾病預(yù)防指南也認(rèn)為糖尿病患者與既往CHD患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)2,3MI:心肌梗死CHD:冠心病Pearson,T.AHAPrimaryCVDPreventionGuidelines.Circulation.2002;106:388-391Perk,ESCCVDPreventionGuidelines.EurHeartJ2012:33;1635-1701.SmithSC.AHASecondaryCVPreventionGuidelines.2011;124:2458-2473中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南2010第三頁，共57頁。CampbellPT,etal.DiabetesCare.

2012;35(9):1835-44.心血管疾病是2型糖尿病患者首要的死亡原因一項(xiàng)納入1053831位成人的前瞻性隊(duì)列研究，其中糖尿病患者52655例。隨訪26年，評(píng)估糖尿病與其特定原因死亡率的關(guān)系。隨訪26年間，糖尿病死亡人數(shù)達(dá)38559例。死亡原因調(diào)查結(jié)果顯示：心血管疾病導(dǎo)致的死亡占糖尿病全因死亡的50.45%，是糖尿病患者首要的死亡原因。第四頁，共57頁。2013美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)指南中，

重視糖尿病患者的全面管理-注重CVD風(fēng)險(xiǎn)因素的控制血糖CVD風(fēng)險(xiǎn)因素(血壓、血脂)AlanJ.Garber,MartinJ.Abrahamson,JoshuaI.Barzilay,etal.EndocrinePractice.2013;19(2):327-336.第五頁，共57頁。2013美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)指南中，

選擇降糖治療時(shí)需要考慮的因素Attributesofmedicationsthataffecttheirchoiceinclude:riskofinducinghypoglycemia,riskofweightgain,easeofuse,cost,andsafetyimpactofkidney,heart,orliverdisease.選擇降糖藥物選擇考慮的因素包括：低血糖風(fēng)險(xiǎn)體重增加風(fēng)險(xiǎn)使用方便性價(jià)格安全性(腎臟、心臟、肝臟疾病)AlanJ.Garber,MartinJ.Abrahamson,JoshuaI.Barzilay,etal.EndocrinePractice.2013;19(2):327-336.第六頁，共57頁。人類探索降糖藥與心血管風(fēng)險(xiǎn)的探索從未停止腳步2004年P(guān)roACTIVE研究：吡咯列酮組vs安慰劑

無心血管獲益；心衰發(fā)生率增加ADVANCE研究：強(qiáng)化治療組(格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)的降糖方案)

vs標(biāo)準(zhǔn)治療組(無格列齊特緩釋片的其他降糖方案)；大血管事件無明顯獲益；僅為血管事件獲益（腎臟病變）ACCORD研究：強(qiáng)化治療組vs標(biāo)準(zhǔn)治療組心血管風(fēng)險(xiǎn)未減少；死亡率增加2008年UKPDS研究：二甲雙胍vs.傳統(tǒng)治療

(如,單獨(dú)飲食控制)復(fù)合大血管事件，MI和全因死亡明顯獲益；卒中和周圍血管疾病無明顯獲益二甲雙胍vs.強(qiáng)化治療(如,磺脲類和胰島素)心血管事件無明顯獲益VADT研究：強(qiáng)化治療組

vs標(biāo)準(zhǔn)治療組大血管事件無差別2009年2012年ORIGIN研究：甘精胰島素組

vs標(biāo)準(zhǔn)治療組Cv事件發(fā)生率沒有明顯差異SaydahSH,etal.JAMA2004;291:335–342TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:2560-72.TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed2008;358:2545-59.Holman.UKPDS10-Yearfollow-up.NEnglJMed.2008;359:1577-1589.HanefeldM.

onbehalfoftheORIGINTrialInvestigators.

DiabetMed.

2012.27(2)175-80.第七頁，共57頁。目錄1CV風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是評(píng)價(jià)T2DM降糖藥物的重要因素2FDA對(duì)降糖藥物心血管安全性評(píng)價(jià)要求3SAVOR研究設(shè)計(jì)、基線、結(jié)果4SAVOR研究對(duì)臨床實(shí)踐的指導(dǎo)意義第八頁，共57頁。NissenSE.NEnglJMed.2007;356(24):2457-71.羅格列酮風(fēng)波引發(fā)對(duì)降糖藥物心血管安全性的關(guān)注2007年7月30日，F(xiàn)DA召開專家咨詢委員會(huì)，確認(rèn)羅格列酮可能會(huì)增加心肌梗死和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)？2010年9月23日，F(xiàn)DA聲明應(yīng)嚴(yán)格限制羅格列酮片的使用，僅用于其他藥品不能控制血糖的2型糖尿病患者中同日，EMA建議停止羅格列酮及其復(fù)方制劑的銷售2010年10月15日，SFDA和衛(wèi)生部要求加強(qiáng)羅格列酮及其復(fù)方制劑的使用管理與對(duì)照組相比，羅格列酮組事件發(fā)生率的比值比2013年11月25日，F(xiàn)DA顧問委員會(huì)重新評(píng)估羅格列酮心血管安全性，解除了對(duì)羅格列酮的使用限制小結(jié)：雖然FDA解除了對(duì)羅格列酮的使用限制，但羅格列酮風(fēng)波引發(fā)了對(duì)降糖藥物心血管安全性的關(guān)注，為此FDA也加強(qiáng)了對(duì)降糖藥物心血管安全性的審查第九頁，共57頁。在2/3期試驗(yàn)建立獨(dú)立委員會(huì)以盲法前瞻性地判定心血管事件研究終點(diǎn)納入主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）,可包括因ACS入院、急診血運(yùn)重建等其他終點(diǎn)

試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施應(yīng)符合未來薈萃分析的要求納入心血管風(fēng)險(xiǎn)較高的患者（包括疾病相對(duì)晚期、高齡、有一定程度腎功

能障礙的患者）對(duì)照試驗(yàn)的觀察時(shí)間應(yīng)超過通常的3-6個(gè)月，以獲得遠(yuǎn)期心血管風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)

據(jù)（例如最短觀察2年）。降糖藥物上市審批改進(jìn)—2008NewGuidanceU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)研究準(zhǔn)備階段第十頁，共57頁。研究結(jié)束階段2009年FDA要求申報(bào)方提交新藥的重要心血管事件發(fā)生率以評(píng)估預(yù)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比。利用2/3期試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析設(shè)計(jì)大型研究評(píng)估安全性RR的95%CI上限結(jié)論>1.8不能批準(zhǔn)上市1.3-1.8需要進(jìn)行上市后試驗(yàn)，證明<1.3<1.3可能沒有必要進(jìn)行上市后心血管試驗(yàn)降糖藥物上市審批改進(jìn)—

2008NewGuidanceU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)第十一頁，共57頁。USFoodandDrugAdministration./downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.AccessedDecember19,2008.FDA對(duì)T2DM治療藥物進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)研究要求FDA2008年《治療2型糖尿病新藥的心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》,要求T2DM治療藥物進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)審查，須具有良好的心血管安全性，審查研究須滿足：比須以心血管事件作為獨(dú)立的一級(jí)終點(diǎn)

必須是隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的大樣本研究(RCT)

所有終點(diǎn)事件需要通過獨(dú)立評(píng)審確認(rèn)2008年FDA對(duì)降糖藥物指導(dǎo)原則第十二頁，共57頁。目錄1CV風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是評(píng)價(jià)T2DM降糖藥物的重要因素2FDA對(duì)降糖藥物心血管安全性要求3SAVOR研究設(shè)計(jì)、基線、結(jié)果4SAVOR研究對(duì)臨床實(shí)踐的指導(dǎo)意義第十三頁，共57頁。DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑

對(duì)心血管終點(diǎn)繼續(xù)探索*SAVOR研究主要終點(diǎn)：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡類別實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組研究

(NCT編號(hào))研究設(shè)計(jì)研究人群計(jì)劃樣本量預(yù)期結(jié)束DPP-4酶抑制劑沙格列汀安慰劑SAVOR-TIMI53優(yōu)效性非劣效>40歲、2型糖尿病患者HbA1c≥6.5%.心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)-確定的心腦血管疾病或多重危險(xiǎn)因素*16,4922013西格列汀OAD單藥或聯(lián)合治療±胰島素TECOS

非劣效＞50歲、2型糖尿病患者服用穩(wěn)定劑量降糖藥包括胰島素，糖化血紅蛋白6.5%-8.0%有心血管病史140002014阿格列汀OAD單藥或聯(lián)合治療±胰島素EXAMINE非劣效>18歲、2型糖尿病患者隨機(jī)分組前15-90天診斷急性冠狀動(dòng)脈綜合征54002013利格列汀格列美脲CAROLINA優(yōu)效性血管疾病，血管疾病相關(guān)終末器官損害，≥70歲或≥2個(gè)CV危險(xiǎn)因素60002018GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽安慰劑LEADER優(yōu)效性≥50歲；既往CV、腦血管、外周血管疾病或慢性腎衰竭、慢性心衰≥60歲、合并以上情況或特定的CV高危因素87542016艾塞那肽同等容積的安慰劑安慰劑EXSCEL優(yōu)效性2型糖尿病患者95002017第十四頁，共57頁。SAVOR-TIMI53研究

前瞻性沙格列汀心血管事件研究長期、國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、IV期臨床試驗(yàn)評(píng)估沙格列汀治療伴心腦血管并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)*的T2DM患者的有效性和安全性

*SAVOR研究主要終點(diǎn)：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡SAVOR-TIMI53研究優(yōu)勢(shì)機(jī)構(gòu)權(quán)威PI:ItamarRaz

HadassahMedicalOrganisationDeepakBhatt

TIMI人群廣泛全球788個(gè)研究中心參加共納入16492例2型糖尿病患者設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)研究終點(diǎn)第十五頁，共57頁。SAVOR-TIMI53:國際,多中心的,4期研究北美洲加拿大墨西哥波多黎各美國

太平洋澳大利亞非洲南非中東以色列

南美洲阿根廷巴西智利秘魯

歐洲捷克法國德國匈牙利意大利荷蘭波蘭西班牙瑞典英國

亞洲中國香港臺(tái)灣印度俄羅斯聯(lián)邦泰國

總共26個(gè)國家和地區(qū)的788個(gè)研究中心1,21.SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684;2.MosenzonO,etal.DiabetesMetabResRev.2013;29:417-426.第十六頁，共57頁。SAVOR-TIMI53研究：機(jī)構(gòu)權(quán)威Braunwald教授哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院布萊根婦女醫(yī)院心內(nèi)科主任TIMIStudyGroup全球心血管領(lǐng)域知名獨(dú)立學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)Braunwald教授領(lǐng)銜，糖尿病和心血管兩大學(xué)科共同參與

SoricaBM,etal.AmHeartJ.2011;162818-825第十七頁，共57頁。在糖尿病患者中評(píng)估沙格列汀

心血管終點(diǎn)研究（SAVOR）設(shè)計(jì)重要的次要終點(diǎn)：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、或因心衰、不穩(wěn)定型心絞痛及冠脈血運(yùn)重建而導(dǎo)致的住院沙格列汀2.5或5mg/日安慰劑每6個(gè)月隨訪訪視

最后訪視明確診斷為2型糖尿病N=16492主要終點(diǎn)：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中估計(jì)時(shí)間~5年

MRF-多重心腦血管危險(xiǎn)因素*:3533人

CVD-確診的心腦血管疾病*:12959人隨訪

至少3年隨機(jī)化比例：1:1，雙盲根據(jù)eGFR給藥所有其他降糖處方由治療醫(yī)生決定*SAVOR研究主要終點(diǎn)：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡第十八頁，共57頁。臨床研究方案19隨機(jī)分組(N=16,492)意向性治療分析人群沙格列汀

(n=8,280)

從未服用研究藥物

0.5%(n=40)

曾中斷服藥

18.4%(n=1,527)安慰劑

(n=8,212)從未服用研究藥物0.5%(n=39)曾中斷服藥

20.8%(n=1,705)

完成研究

97.6% (n=8,078)

未完成研究

2.4% (n=202)失訪

0.2% (n=15)退出

2.3% (n=187)完成研究

97.4% (n=7,998)未完成研究

2.6% (n=214)失訪

0.2% (n=13)退出

2.4% (n=201)ITT:意向性治療;d/c:中斷服藥第十九頁，共57頁。SAVOR研究目的*主要終點(diǎn)使用FDA對(duì)于MACE的定義MI:心肌梗死;MACE:主要不良心血管事件;NI:非劣效性SciricaBM,etal.NEnglJMed.評(píng)估在現(xiàn)有治療的基礎(chǔ)上增加沙格列汀，是否在CV死亡、非致死性MI，或致死性缺血性卒中復(fù)合終點(diǎn)方面不劣于安慰劑。(HR的95%CI上限<1.3)如果達(dá)到非劣效性，則進(jìn)一步檢驗(yàn)沙格列汀是否優(yōu)于安慰劑第二十頁，共57頁。試驗(yàn)組與對(duì)照組發(fā)生心血管事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)011.52對(duì)照組更好試驗(yàn)組更好0.51.31.81.0RR的95%CI上限結(jié)論>1.8不能批準(zhǔn)上市1.3-1.8需要進(jìn)行上市后試驗(yàn)，證明<1.3<1.3可能沒有必要進(jìn)行上市后心血管試驗(yàn)U.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)第二十一頁，共57頁。隨機(jī)化：按心血管疾病狀況進(jìn)行分層隨機(jī)SciricaBMetal.AmHeartJ.2011;162:818-825.確診心血管疾病標(biāo)準(zhǔn)（二級(jí)預(yù)防）：

40歲確診冠心病，腦血管疾病，周圍血管系統(tǒng)病史多重心血管危險(xiǎn)因素標(biāo)準(zhǔn)（一級(jí)預(yù)防）：

55歲（男性）或

60歲（女性）至少具備其一：血脂異常、高血壓或正在吸煙保證試驗(yàn)組和對(duì)照組的均衡可比！第二十二頁，共57頁。隨機(jī)化：根據(jù)腎功能水平分層隨機(jī)為了評(píng)估沙格列汀在腎功能不全患者中治療的長期安全性，本研究包括中度或重度腎功能不全的患者SciricaBMetal.AmHeartJ.2011;162:818-825eGFR(mL/min)腎功能a>50正?；蜉p度受損30–50中度受損<30重度受損>300例

患者>800例患者a腎臟病膳食改良試驗(yàn)公式eGFR,估算腎小球?yàn)V過率保證試驗(yàn)組和對(duì)照組的均衡可比！第二十三頁，共57頁。SAVOR-TIMI53研究：設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)

入組標(biāo)準(zhǔn)SoricaBMetal.AmHeartJ.2011;162818-25確診糖尿病HbA1c≥6.5%且≤12.0%有心血管病史，或無心血管病史，但合并心腦血管疾病多種危險(xiǎn)因素aa伴有多種危險(xiǎn)因素患者所占比例不超過總試驗(yàn)人數(shù)的25%，確保足夠高風(fēng)險(xiǎn)的患者人群、以達(dá)到研究目的心血管疾病標(biāo)準(zhǔn)（二級(jí)預(yù)防）年齡≥40歲動(dòng)脈粥樣硬化病史，包括冠心病、腦血管病、周圍血管系統(tǒng)

年齡≥55歲（男性）或60歲（女性）以下危險(xiǎn)因素中至少存在一條：血脂異常、高血壓或主動(dòng)吸煙

多種危險(xiǎn)因素標(biāo)準(zhǔn)心腦血管疾病標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn)第二十四頁，共57頁。各區(qū)域入組情況（N=16,492)由于操作模式的相似性，SAVOR研究者將澳大利亞、南非和以色列歸入西歐。MosenzonOetal.DiabetesMetabResRev.2013Jul;29(5):417-26第二十五頁，共57頁。26不同地區(qū)的基線HbA1c(3,281)(8,784)(776)(369)(538)(744)(833)(797)(1,526)(2,523)(1,237)(2,722)(4,111)(206)(755)(922)(605)(1,623)患者%8.0%(1.4)8.4%(1.5)7.9%(1.4)8.0%(1.3)8.4%(1.7)7.7%(1.3)平均HbA1c%(SD)MosenzonOetal.DiabetesMetabResRev.2013Jul;29(5):417-26第二十六頁，共57頁。不同地區(qū)的抗糖尿病藥物使用(6,757)(2,264)(1,953)(858)(1,171)(511)(4,576)(1,364)(885)(937)(823)(567)(4,124)(1,227)(801)(1,152)(733)(211)(883)(361)(156)(189)(122)(55)患者比例，%飲食控制1個(gè)口服藥2個(gè)口服藥胰島素+/-口服藥MosenzonOetal.DiabetesMetabResRev.2013Jul;29(5):417-26第二十七頁，共57頁。SAVOR-TIMI53研究基線數(shù)據(jù)

CV危險(xiǎn)因素MosenzonO,etal.DiabetesMetabResRev.

2013Apr6.doi:10.1002/dmrr.2413CV危險(xiǎn)因素病史既往CVD病史多重危險(xiǎn)因素(MFR)高血壓N(%)13,431(81.4)10425(80.6%)3006(84.1%)血脂異常N(%)11,688(70.8)9,249(71.5)2,439(68.3)吸煙N(%)2,218(13.4)1,659(12.8)559(15.6)CV病史既往MIN(%)6,233(37.8)6,188(47.9)45(1.3)冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管檢查顯示冠狀動(dòng)脈狹窄50%>1處N(%)3,696(22.4)3,678(28.5)18(0.5)PCI顯示>1根動(dòng)脈N(%)4,399(26.7)支架：是N(%)

3,606(21.9)藥物洗脫N(%)2,161(13.1)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)>1處N(%)3,930(23.8)既往缺血性卒中N(%)2,090(12.7)2,062(16.0)28(0.8)外周動(dòng)脈性疾病N(%)1,962(11.9)1,922(14.9)40(1.1)涉及≥2血管床的疾病(CVD、CAD、PAD)N(%)1,459(8.8)1,445(11.2)14(0.4)心衰N(%)2,102(12.7)1,918(14.8)184(5.1)房顫N(%)1,196(7.2)1,008(7.8)188(5.3)第二十八頁，共57頁。同時(shí)在新英格蘭雜志在線發(fā)表SAVOR研究2013年9月2號(hào)在ESC大會(huì)公布第二十九頁，共57頁。SAVOR研究終點(diǎn)：安立澤?具有良好的心血管安全性**2年后的K-M事件發(fā)生率.HR:危險(xiǎn)比;K-M:Kaplan-Meier;Pbo:安慰劑;Saxa:安立澤?天79838071776178367267731348554920851847安慰劑安立澤?

82128280達(dá)到終點(diǎn)的患者(%)141210864200180360540720900HR1.00;95%CI,0.89–1.12P<0.001(非劣效性終點(diǎn))P=0.99(優(yōu)效性終點(diǎn))安立澤?:7.3%*率/100人-年–3.7安慰劑:7.2%*率/100人-年–3.7SAVOR研究主要終點(diǎn)：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡與安慰劑比較，安立澤?在2年時(shí)不增加主要復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)(7.3%vs7.2%;P<0.001非劣性檢驗(yàn);P=0.99優(yōu)效性檢驗(yàn)).安立澤?和安慰劑組中預(yù)設(shè)的亞組間主要終點(diǎn)無差異.第三十頁，共57頁。主要復(fù)合終點(diǎn):森林圖對(duì)于糖尿病CV終點(diǎn)研究，F(xiàn)DA要求95%置信區(qū)間上限<1.30.20.512沙格列汀更好安慰劑更好HR1.00SAVORSupplementalAppendix.FDA.Guidanceforindustry.2008.非劣性0.891.12沙格列汀達(dá)到了主要安全性終點(diǎn)-非劣性沙格列汀未達(dá)到主要療效終點(diǎn)-優(yōu)效性1.395%置信區(qū)間上限越過1.095%置信區(qū)間上限<1.31.12為95%置信區(qū)間上限沙格列汀達(dá)到了主要安全性終點(diǎn),證實(shí)了與安慰劑相比，在現(xiàn)有治療方案（采用或未采用其他降糖藥物治療）中加入安立澤，不增加包括心血管死亡，非致死性心梗和非致死性缺血性卒中在內(nèi)的主要復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。與安慰劑相比，對(duì)于同一復(fù)合終點(diǎn)安立澤未達(dá)到優(yōu)效性的主要的療效終點(diǎn)。第三十一頁，共57頁。次要終點(diǎn):CV死亡,心肌梗死,卒中,UA/HF/冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建住院第三十二頁，共57頁。次要復(fù)合療效終點(diǎn)各組分終點(diǎn)2-年事件發(fā)生率風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)P值沙格列汀(n=8,280)安慰劑(n=8,212)CV死亡269(3.2%)260(2.9%)1.03(0.87-1.22)0.72心梗265(3.2%)278(3.4%)0.95(0.80-1.12)0.52缺血性卒中157(1.9%)141(1.7%)1.11(0.88-1.39)0.38心衰入院289(3.5%)228(2.8%)1.27(1.07-1.51)0.007冠脈血運(yùn)重建入院423(5.2%)459(5.6%)0.91(0.80-1.04)0.18不穩(wěn)定型心絞痛入院97(1.2%)81(1.0%)1.19(0.89-1.60)0.24SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.復(fù)合次要終點(diǎn)中的一項(xiàng)：心衰住院在沙格列汀組發(fā)生率高于安慰劑組心血管死亡中，心衰引起的死亡兩組間無差異(沙格列汀44[0.5%]和安慰劑組40[0.5%])第三十三頁，共57頁。心血管死亡原因

沙格列汀

安慰劑

n(%)* n(%)* 類型

(N=8,280) (N=8,212) HR(95%CI) Pvalue任何心血管死亡

269(3.2) 260(2.9) 1.03(0.87-1.22) 0.72

心衰

44(0.5) 40(0.5)

急性心肌梗死

23(0.3) 19(0.2)

腦血管病

22(0.3) 35(0.4)

心臟性猝死

131(1.6) 109(1.3)

其他

14(0.2) 15(0.2)

推測(cè)的CV死亡

35(0.4) 42(0.4) *事件發(fā)生率2年后呈現(xiàn)SciricaBM,etal.NEnglJMed.第三十四頁，共57頁。非心血管死亡原因

沙格列汀

安慰劑

n(%)* n(%)* 類型

(N=8,280) (N=8,212) HR(95%CI) Pvalue 非心血管死亡

151(1.7) 118(1.3) 1.27(1.00-1.62) 0.051

意外

11(0.1) 5(0.1)

胃腸道相關(guān)

1(0.02) 4(0.05)

出血

8(0.09) 3(0.04)

肝病

3(0.04) 4(0.04)

感染

46(0.5)28(0.3)

惡性腫瘤53(0.6)58(0.6)

肺功能衰竭13(0.2) 8(0.1)

腎衰10(0.1) 5(0.1)

自殺

1(0.01) 2(0.2)

其他

5(0.07) 1(0.01)

*事件發(fā)生率2年后呈現(xiàn)第三十五頁，共57頁。SAVOR研究中的血糖控制在同時(shí)應(yīng)用其它降糖藥并進(jìn)行劑量滴定時(shí)，兩組的血糖控制均良好

兩組人群都要求調(diào)整劑量進(jìn)行血糖控制，避免因?yàn)檠遣町愡^大帶來的心血管獲益與安慰劑相比，沙格列汀治療2年HbA1c自基線的持續(xù)下降更顯著（沙格列汀vs安慰劑：-0.5%vs-0.2%;P<0.001*）

SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684第三十六頁，共57頁。HbA1c隨治療時(shí)間的變化HbA1c(%)P<0.001P<0.001采用探索性分析方法評(píng)估結(jié)果,與安慰劑相比，沙格列汀組持續(xù)2年HbA1c自基線（8.0%）顯著降低(-0.5%vs-0.2%)SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.第三十七頁，共57頁。治療結(jié)束時(shí)達(dá)標(biāo)率：HbA1c<7%患者比例

(%)P<0.001沙格列汀安慰劑采用探索性分析方法評(píng)估結(jié)果,與安慰劑組相比，治療終點(diǎn)時(shí)沙格列汀組有更多患者達(dá)到HbA1c<7%SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.第三十八頁，共57頁。藥物劑量上調(diào)或新降糖藥物的添加沙格列汀組更少患者需要加藥或者上調(diào)藥物劑量,或者需要起始胰島素治療大于3個(gè)月醫(yī)療人員基于當(dāng)?shù)刂委熤改蠈?duì)其他2型糖尿病或心血管疾病治療藥物的使用有自主決定權(quán)

(包括加藥，停藥，或調(diào)整其他降糖藥的劑量).。DPP-4抑制劑和GLP-1激動(dòng)劑

是唯一不能伴隨使用的藥物患者

比例(%)加藥/劑量上調(diào)起始胰島素治療大于3個(gè)月P<0.001P<0.001SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.第三十九頁，共57頁。SAVOR研究安全性終點(diǎn)：

胰腺炎和胰腺癌SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684終點(diǎn)患者比例

(%)P值沙格列汀(n=8,280)安慰劑(n=8,212)任何胰腺炎*0.3%0.3%0.77急性

(確診或可疑)0.3%0.2%0.42急性

(確診)0.2%0.1%0.17急性(可疑)0.1%0.1%0.79慢性<0.1%0.1%0.18胰腺癌5120.095胰腺炎案例均獨(dú)立裁定，沙格列汀和安慰劑組無差異(兩組0.3%;P=0.77).沙格列汀組觀察到的胰腺癌發(fā)生率(5例)與安慰劑組(12例;）相似（P=0.095).*患者可能有多種事件發(fā)生第四十頁，共57頁。SAVOR研究預(yù)先設(shè)定的安全性終點(diǎn):

低血糖SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684低血糖發(fā)生率沙格列?。╪=8280）安慰劑（n=8212）P值任何低血糖*15.3%13.4%<0.001輕度?14.2%12.5%0.002重度?2.1%1.7%0.047因低血糖住院0.6%0.5%0.33基線時(shí)許多患者已經(jīng)使用已知可導(dǎo)致低血糖的藥物,包括胰島素(41.4%)和磺脲類(40.2%)研究過程中持續(xù)伴隨藥物的使用沙格列汀組有更多患者報(bào)告至少發(fā)生一次的低血糖事件因低血糖入院的情況少見，且兩組無差異*患者可能有多種事件發(fā)生?重度低血糖：需在第三方協(xié)助下干預(yù)?輕度低血糖：患者有癥狀，但在攝入碳水化合物30分鐘內(nèi)可自行恢復(fù)，或血糖水平<54mg/dL，不論癥狀第四十一頁，共57頁。SAVOR研究其它預(yù)設(shè)的安全性終點(diǎn)SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684沙格列?。╪=8280）安慰劑（n=8212）P值血小板減少癥0.7%0.8%0.36淋巴細(xì)胞減少癥0.6%0.5%0.40嚴(yán)重感染7.1%7.0%0.78機(jī)會(huì)感染0.3%0.4%0.06超敏反應(yīng)1.1%1.1%0.82骨折2.9%2.9%1.00皮膚反應(yīng)2.8%2.8%0.81腎功能異常?5.8%5.1%0.04癌癥3.9%4.4%0.15所有肝功能異常0.7%0.8%0.28其它預(yù)先設(shè)定的安全性終點(diǎn)沙格列汀和安慰劑組的血小板減少、淋巴細(xì)胞減少、感染、癌癥、過敏反應(yīng)或皮膚反應(yīng)、骨折，或肝功能異常發(fā)生率相似沙格列汀和安慰劑治療，確定的腎功能事件相似，(肌酐倍增，開始透析，腎移植或肌酐>6.0mg/dL[沙格列汀vs安慰劑：2.2%vs2.0%;P=0.46])*卡方檢驗(yàn)或精確檢驗(yàn).?肌酐水平增加一倍，終末期腎臟疾?。ㄈ缤肝龌蚰I移植）和/或急性腎衰第四十二頁，共57頁。SAVOR研究小結(jié)1:主要和次要復(fù)合終點(diǎn)主要復(fù)合終點(diǎn)(療效及安全性)與安慰劑相比，沙格列汀在2年時(shí)不增加包括非致死性心肌梗死、非致死性缺血性腦卒中或心血管死亡的主要復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)(7.3%vs7.2%;P<0.001非劣性檢驗(yàn);P=0.99優(yōu)效性檢驗(yàn))次要復(fù)合終點(diǎn)(療效)與安慰劑相比，沙格列汀在2年時(shí)不增加次要復(fù)合終點(diǎn)—MACE+住院*—的風(fēng)險(xiǎn)(12.8%vs12.4%;P=0.66)次要復(fù)合終點(diǎn)的一個(gè)組分，心衰住院，在沙格列汀組發(fā)生率高于安慰劑組在心血管死亡中,心衰死亡率無組間差異(沙格列汀組44[0.5%]，安慰劑組40[0.5%])*MACE(主要冠脈不良事件)加住院定義為:心梗,缺血性卒中,或心血管死亡加以下任一原因住院的情況：心衰,冠脈血運(yùn)重建,不穩(wěn)定型心絞痛.SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684第四十三頁，共57頁。SAVOR研究終點(diǎn)小結(jié)2:安全性終點(diǎn)次要安全性終點(diǎn):預(yù)設(shè)不良事件胰腺炎案例均獨(dú)立裁定，沙格列汀和安慰劑組無差異(兩組0.3%;P=0.77)惡性腫瘤總體發(fā)生率無組間差異,沙格列汀組觀察到的胰腺癌發(fā)生率低于安慰劑組其它預(yù)設(shè)的安全性終點(diǎn)(血小板減少癥,淋巴細(xì)胞減少癥,感染,癌癥,過敏或皮膚反應(yīng),骨折,或肝功能異常)發(fā)生率無組間差異沙格列汀組腎功能異常發(fā)生率高于安慰劑組(分別為5.8%vs5.1%,P=0.04)判定的腎臟事件發(fā)生率無組間差異(肌酐倍增,開始透析治療,腎移植,或肌酐>6.0mg/dL[沙格列汀vs安慰劑：2.2vs2.0%;P=0.46]).其他安全性終點(diǎn)沙格列汀組有更多患者報(bào)告至少發(fā)生一次的低血糖事件基線時(shí)許多患者已經(jīng)使用已知可導(dǎo)致低血糖的藥物,包括胰島素(41.4%)和磺脲類(40.2%)研究過程中持續(xù)伴隨藥物的使用SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684第四十四頁，共57頁。SAVOR研究總結(jié)SAVOR-TIMI53研究顯示，沙格列汀與安慰劑相比：不增加CV死亡、心肌梗死或缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)顯著改善血糖控制胰腺炎和胰腺癌的發(fā)生率與安慰劑相似增加低血糖風(fēng)險(xiǎn),但不增加低血糖住院風(fēng)險(xiǎn)第四十五頁，共57頁。SAVOR研究啟示這是迄今最大樣本量的，設(shè)計(jì)執(zhí)行良好的研究來證實(shí)腸促胰素藥物的心血管安全性和總體的安全性（包括特別關(guān)注的不良反應(yīng)）SAVOR研究證實(shí)了安立澤安立澤?在病程長，A1c水平廣泛，各種降糖藥物聯(lián)用，合并心血管疾病和其他合并疾病患者中的總體安全性.滿足了FDA/EMA對(duì)降糖藥物CVD安全性的要求在IIb/III期臨床研究資料的基礎(chǔ)上，是一個(gè)迄今為止最大樣本量的Ⅳ期RCT試驗(yàn)，證據(jù)等級(jí)級(jí)別高第四十六頁，共57頁。目錄1CV風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是評(píng)價(jià)T2DM降糖藥物的重要因素2FDA對(duì)降糖藥物心血管安全性要求3SAVOR研究設(shè)計(jì)、基線、結(jié)果4SAVOR研究對(duì)臨床實(shí)踐的指導(dǎo)意義第四十七頁，共57頁。第一個(gè)人胰島素合成并應(yīng)用于臨床第一個(gè)磺脲類藥物——磺胺丁脲應(yīng)用于臨床第一個(gè)α—糖苷酶抑制劑上市第一個(gè)GLP—1類似物上市研制出第一個(gè)口服降糖藥物——癸烷雙胍第一個(gè)雙胍類藥物——苯乙雙胍應(yīng)用于臨床第一個(gè)格列酮類藥物——曲格列酮上市第一個(gè)DPP-4抑制劑上市1922年1955年1959年1926年1990s2005年1997年2007年二十世紀(jì)二十一世紀(jì)糖尿病治療藥物在不斷進(jìn)步第四十八頁，共57頁。循證醫(yī)學(xué)引起指南的制定和更新EDIC：早期強(qiáng)化降糖明顯獲益2003CDS指南強(qiáng)調(diào)強(qiáng)化降糖ADA指南：強(qiáng)化降糖，個(gè)體化降糖199319982000200220042006200820102012DECODE：餐后血糖的意義DECODA餐后血糖的意義IDF：餐后血糖指南NICESugar強(qiáng)化降糖的風(fēng)險(xiǎn)ADA與EASD共識(shí)：強(qiáng)化降糖，個(gè)體化降糖ACCORD/ADVANCEVADT/UKPDS10FOLLOWUPDCCT/UKPDS/KUMAMOTO:強(qiáng)化降糖減少血管并發(fā)癥IDF、CDS：血糖控制范圍放寬2005ADA指南、IDF指南強(qiáng)調(diào)強(qiáng)化降糖AACE2013SAVOR……CVD安全性第四十九頁，共57頁。

ADA艾塞那肽體重減輕，昂貴，經(jīng)驗(yàn)很少2006200920122013ADA由于臨床數(shù)據(jù)有限D(zhuǎn)PP-4抑制劑僅作為特定患者的特定選擇ADA/EASD共識(shí)GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑與傳統(tǒng)藥物均為二線藥物的選擇IDF餐后高血糖指南

新型降糖藥物DDP-4抑制劑和GLP-1衍生物顯著降低餐后血糖漂移和HbA1c20072011IDF的T2DM指南DDP-4i為二線選擇，GLP-1受體激動(dòng)劑為三線選擇AACE指南：GLP-1受體激動(dòng)劑、DDP-4抑制劑為僅次于二甲雙胍的優(yōu)選藥物；綠色標(biāo)識(shí)——副作用很少或可能有益腸促胰素在指南地位的歷史變遷第五十頁，共57頁。2010《CDS指南》將DPP4藥物列為二線備選2010《中國2型糖尿病防治指南》第五十一頁，共57頁。*所列藥物順序?yàn)榻ㄗh的使用順序**基于3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

圖例

=很少不良反應(yīng)或

可能獲益慎用如果治療3個(gè)月還沒達(dá)到目標(biāo)，則采用3藥治療如果治療3個(gè)月還沒達(dá)到目標(biāo)，或采取強(qiáng)化胰島素治療如果連續(xù)3個(gè)月A1c>6.5%則加另1種藥物（雙藥治療）記錄A1c<7.5%記錄A1c≥7.5%記錄A1c>9.0%單藥治療*雙藥治療*三藥治療*無癥狀有癥狀雙藥治療三藥治療胰島素±其他藥物加或強(qiáng)化胰島素治療疾病進(jìn)展改變生活方式（包括藥物輔助減肥）2013

AACE立場聲明:

DPP-4抑