藥物性肝損害美能

一片思諾斯導(dǎo)致ALT升高超過(guò)1000U干擾素誘發(fā)重度慢性肝炎一起由“烏發(fā)丸”引發(fā)的醫(yī)療糾紛“龍膽泄肝丸”中毒事件引發(fā)的思考現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二定義：藥物性肝病損害（druginucedliverinjury,DILI），或稱(chēng)藥物性肝損害，是指由于藥物或／及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害?？梢园l(fā)生在以往沒(méi)有肝病史的健康者或原來(lái)就有嚴(yán)重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害。

目前引起損的藥物余千種，其表現(xiàn)與人類(lèi)各種肝病的表現(xiàn)相同，可以表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死、膽汁瘀積、細(xì)胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。本病發(fā)病率逐漸增高，占所有黃疸住院病人的2％，占暴發(fā)性肝功能衰竭中的10％～20％?，F(xiàn)在是2頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二1.中、草藥沒(méi)有毒性作用；2.有毒的藥物才會(huì)損害肝臟；3.藥物的毒性作用與藥物使用劑量和時(shí)間呈正比；4.藥物都是在肝臟里代謝解毒的；5.藥物可以損害肝臟，但并不嚴(yán)重；6.藥物的毒性作用是可以預(yù)測(cè)的；7.藥物性肝損害一定出現(xiàn)在用藥后不久；8.藥物引起的毒副作用（ADR）是醫(yī)療事故。對(duì)藥物性肝損害認(rèn)識(shí)上存在的誤區(qū)現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二內(nèi)容一、藥物性肝損害的流行病學(xué)二、肝臟如何處理化學(xué)物質(zhì)三、藥物性肝損害的發(fā)生機(jī)制四、藥物性肝炎的診斷五、藥物性肝炎的預(yù)防六、藥物性肝炎的處理七、甘草酸制劑的護(hù)肝作用現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二一、藥物性肝損害的流行病學(xué)現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二據(jù)報(bào)道900多種藥物和化學(xué)毒素以及越來(lái)越多的中草藥可引起藥物性肝病藥物和毒素所致的暴發(fā)性肝衰竭占20-40%全球所有藥物不良反應(yīng)中，藥物性肝病的總發(fā)生率達(dá)到3-9%LewisJH.Drug-inducedliverdisease.BestPracticeofMedicine.January2000.藥物性肝病的發(fā)生率現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二每年14/100,000位居民發(fā)生DILI其中12%需要住院，6%死亡發(fā)病率是每年上報(bào)DILI的16倍但仍然可能低于實(shí)際數(shù)量

Hepatology2002;36:451-455.

法國(guó)Sgro等19972000調(diào)查81301例居民現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二幾種藥物引起肝病的發(fā)生率發(fā)生率（1/100,000例病人)異煙肼、氯丙嗪、丹曲林200-2000雌激素10-25酮康唑5-50雙氯芬酸、舒林酸、苯妥英鈉、氯氟西林1-10阿莫西林/克拉維酸、呋喃妥因、特比萘酚、雙氯西林0.5-3米諾環(huán)素0.1-1姚光弼,主編.臨床肝臟病學(xué).上海科學(xué)技術(shù)出版社,2004.3,P514藥物現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二藥源性肝損國(guó)外報(bào)導(dǎo)藥源性肝損害的發(fā)生率占所有藥物反應(yīng)病例的10～15%，僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱陳成偉主編.藥物與中毒性肝病.第一版,上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2002,4-5現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二其它肝炎90％其它肝炎60％一般人群中10％的肝炎為藥物性肝損害老年人群中40％的肝炎為藥物性肝損害陳成偉主編.藥物與中毒性肝病.第一版,上海科學(xué)技術(shù)出版社,2002,4-5現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二50%死亡藥物性25％美國(guó)15－25％的暴發(fā)性肝功能衰竭由藥物不良反應(yīng)引起，病死率高達(dá)50％陳成偉主編.藥物與中毒性肝病.第一版,上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2002,4-5現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二因素影響舉例年齡>60歲易患，病情重兒童多見(jiàn)異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水楊酸類(lèi)性別女性多見(jiàn)男性多見(jiàn)氟烷、雙氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉維酸、對(duì)乙酰氨基酚、硫唑嘌呤劑量血濃度與劑量有關(guān)部分與劑量有關(guān)增加肝臟纖維化某些草藥抗癌藥、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、維生素A遺傳家族史與HLA明顯有關(guān)線粒體缺陷、家族史氟烷、苯妥英鈉、磺胺類(lèi)阿莫西林/克拉維酸丙戊酸其他反應(yīng)交叉過(guò)敏反應(yīng)異氟烷、氟烷、恩氟烷、紅霉素、布洛芬藥物性肝病的易患因素(1)MichaelF.Sorrell主編Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版2003現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二因素影響舉例酗酒肝毒性閾值降低，發(fā)生率增加，預(yù)后差對(duì)乙酰氨基酚、異煙肼、甲氨喋呤肥胖增加發(fā)生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饑餓增加發(fā)生率對(duì)乙酰氨基酚肝臟病增加肝損傷海恩酮、培美林、抗結(jié)核藥、布洛芬糖尿病增加肝纖維化甲氨喋呤HIV/艾滋病過(guò)敏反應(yīng)增加磺胺藥腎功能減退增加肝毒性、纖維化四環(huán)素、甲氨喋呤合并用藥異煙肼、磺胺對(duì)乙酰氨基酚肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、白消安藥物性肝病的易患因素(2)MichaelF.Sorrell主編Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版2003現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二二、肝臟如何處理化學(xué)物質(zhì)現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二肝臟通過(guò)兩相酶系對(duì)藥物或化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行“處理”為什么不是“滅活”或“解毒”，而是“處理”？現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二I相反應(yīng)藥物被轉(zhuǎn)化為極性（親水性）代謝產(chǎn)物，通過(guò)結(jié)合或暴露下列基團(tuán)：-OH、-SH、-NH2、-COOH代謝產(chǎn)物通常無(wú)活性可能極化完全，利于從膽汁、尿液排出體外II相反應(yīng)進(jìn)一步結(jié)合內(nèi)源性化合物，形成具有更強(qiáng)水溶性的代謝物結(jié)合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸藥物的代謝轉(zhuǎn)化現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二

CYP450超家族的命名：家族、亞家族、同功酶家族——例：CYP1亞家族——例：CYP3A4同功酶——例：CYP2C2

CYP450廣泛存在于動(dòng)物、植物、真菌和細(xì)菌人體內(nèi)肝細(xì)胞中CYP450含量最高，其他組織細(xì)胞亦有分布，如：皮膚、肺、腎、腸道等1相藥酶—細(xì)胞色素P450(CYP450)現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二

CYP450分為可溶性和膜性，后者包括“微粒體氧化酶”和“線粒體氧化酶”，“線粒體氧化酶”僅代謝內(nèi)源性化學(xué)物質(zhì)參與藥物代謝的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A對(duì)P450而言，藥物是一種底物，催化代謝過(guò)程中除產(chǎn)生代謝產(chǎn)物外，尚有氧自由基、親電子物質(zhì)、自身抗體等

P450催化的主要反應(yīng)有：烷基的羥基化，烷基的環(huán)氧化，羥基的氧化，氨、氧、硫部位上的脫烷基化，氧化性脫氨、脫氫和脫鹵素1相藥酶—細(xì)胞色素P450(CYP450)現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二

CYP450對(duì)藥物的代謝包括活化和滅活雙相過(guò)程，外來(lái)物質(zhì)可能被轉(zhuǎn)化為具細(xì)胞毒性、致突變性或致癌作用更強(qiáng)的物質(zhì)

CYP450本身的活性可以被誘導(dǎo)或抑制。誘導(dǎo)或抑制酶活性的物質(zhì)包括藥物和食物，或藥物的代謝產(chǎn)物影響P450活性的因素：

食物、營(yíng)養(yǎng)和環(huán)境年齡、性別、內(nèi)分泌肝病，其他疾病遺傳因素

CYP450具有遺傳多態(tài)性1相藥酶—細(xì)胞色素P450(CYP450)現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二

2相藥酶的主要作用為結(jié)合反應(yīng)參與2相反應(yīng)的酶主要有：谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧化物水解酶等

2相反應(yīng)與1相藥物代謝是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程

2相結(jié)合的過(guò)程為1相代謝產(chǎn)物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基團(tuán)化學(xué)結(jié)合分高能力和低能力兩組：高能力：葡萄糖醛酸結(jié)合、乙?；⒓谆?，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等2相藥酶—結(jié)合反應(yīng)酶現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二三、藥物性肝損害的發(fā)生機(jī)制現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二直接毒性作用不再使用了的“毒藥”，如：銻劑還必須使用的“毒藥”，如：各種腫瘤化療藥物被挖掘的新的“毒藥”，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥無(wú)論是FDA還是SFDA，都慎重地批準(zhǔn)“毒藥”上市現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二釋出酶類(lèi)藥物大分子蛋白或脂肪、核酸等共價(jià)結(jié)合肝細(xì)胞P450親電子基團(tuán)自由基氧自由基（O2）

膜破壞

釋出溶酶體酶損害肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能Ca++自穩(wěn)機(jī)制膜泵系統(tǒng)線粒體細(xì)胞骨架破壞細(xì)胞死亡誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二可預(yù)測(cè)性劑量依賴(lài)性首次應(yīng)用肝毒性物質(zhì)和發(fā)生肝損傷之間的間隔常是固定和短暫的暴露人群中肝損傷發(fā)病率高在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上可復(fù)制代表藥物：對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛)、四氯化碳、氯仿,2-硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特點(diǎn)現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二“間接”毒性作用藥物經(jīng)過(guò)1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾泳哂薪舛咀饔玫?相酶先天或后天缺乏1相酶被誘導(dǎo)或抑制，低毒或無(wú)毒的藥物變得有毒,或者相反2相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二“增毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）藥物毒性更強(qiáng)藥物毒性減弱現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二“減毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）藥物毒性減弱藥物毒性更強(qiáng)現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二“間接”毒性作用藥物經(jīng)過(guò)1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾泳哂薪舛咀饔玫?相酶先天或后天缺乏1相酶被誘導(dǎo)或抑制，低毒或無(wú)毒的藥物變得有毒,或者相反2相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二免疫“毒性”作用（1）特點(diǎn)：1.不可預(yù)測(cè)性；2.僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質(zhì)），或有家族集聚現(xiàn)象；3.與用藥劑量和療程無(wú)關(guān)；4.在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上常無(wú)法復(fù)制；5.具有免疫異常的指征；6.可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。

現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二免疫“毒性”作用（2）依據(jù)：1.使用過(guò)某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等

“肝外表現(xiàn)”；2.血液學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)嗜酸性細(xì)胞增多、循環(huán)免疫復(fù)合物陽(yáng)性、非器官特異性的自身抗體陽(yáng)性，可能有藥物相關(guān)的自身抗體，或致敏T淋巴細(xì)胞；3.肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)為嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)、肉芽腫形成等。

現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二免疫“毒性”作用（3）典型藥物性肝炎—氟烷肝炎：

1.可為輕度肝損，也可為暴發(fā)性肝炎；2.肝損出現(xiàn)在多次用藥之后，首次接觸極少發(fā)生肝炎。一般在用藥后的28天內(nèi)出現(xiàn)肝損，3.女性和過(guò)度肥胖者易發(fā)；4.患者體內(nèi)器官非特異性抗體陽(yáng)性、外周血嗜酸性細(xì)胞增高、

肝臟嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)、循環(huán)免疫復(fù)合物陽(yáng)性、抗體可與多種肝臟蛋白抗原結(jié)合，包括細(xì)胞色素P4502E1、GRP94等5.在動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)了氟烷肝炎家兔的血清中存在一種特異性抗體，與氟烷修飾的肝細(xì)胞決定基結(jié)合，而對(duì)照組家兔沒(méi)有這種抗體?，F(xiàn)在是32頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二四、藥物性肝損害的診斷現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二急性肝細(xì)胞損傷膽汁淤積型慢性肝炎肝血管病變脂肪肝肝磷脂病肉芽腫性肝炎肝臟腫瘤特發(fā)性門(mén)脈高壓藥物性肝損傷的臨床類(lèi)型現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二病史：用藥史。重要的是使用了何種藥物，而不完全是使用藥物的時(shí)間、劑量、給藥途徑等。用藥史的定位時(shí)間不得小于6個(gè)月過(guò)去史，尤其是藥物過(guò)敏史其他變態(tài)反應(yīng)性疾病史（過(guò)敏體質(zhì)者）現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二臨床表現(xiàn)：肝損害常有的癥狀：乏力、厭食、惡心、黃疸，等可有發(fā)熱可有皮疹：典型和非典型的藥物疹重型肝炎的表現(xiàn)其他器官免疫損害的表現(xiàn)或藥物毒性反應(yīng)現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二輔助檢查：肝功能損害的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：ALT、膽紅素、GGT、ALP，其他外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可升高血清中非特異性抗體陽(yáng)性肝活組織檢查：

肝活體組織的檢查，可見(jiàn)門(mén)脈區(qū)炎癥，并有大量嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)及淤膽時(shí)，有利于藥物性肝炎的診斷。關(guān)于藥物激發(fā)試驗(yàn)

現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二基本條件有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期，免疫特異質(zhì)者多為1-5周，代謝特異質(zhì)性者短則數(shù)周、數(shù)月，長(zhǎng)則1年以上排除其他原因或疾病所致的肝損害或肝功能異常一旦擬診為藥物性肝病，停藥后，血清ALT應(yīng)于2~3周后開(kāi)始逐步下降，并于30天內(nèi)不再上升，其他血清肝功能指標(biāo)亦應(yīng)有所改善現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二參考條件“肝外系統(tǒng)”表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)腫大等，有系統(tǒng)脈管炎者，更有助診斷血象顯示嗜酸性粒細(xì)胞增多(大于6%)免疫學(xué)檢查，應(yīng)用相關(guān)藥物致敏的巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制試驗(yàn)及(或)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽(yáng)性藥物性肝病的組織學(xué)改變，可呈現(xiàn)肝小葉或腺泡的區(qū)帶壞死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、單純性淤膽、破壞性膽管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等偶爾因再次給藥，迅速激發(fā)病變復(fù)發(fā)現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二1687起藥物性肝病起因藥分類(lèi)抗生素371(21.99%）解熱鎮(zhèn)痛劑200(11.86%)消化病藥物124(7.35%)化療藥122(7.23%)心血管用藥109(6.46%)精神科用藥101(5.99%)一般市售藥97(5.75%)中藥80(4.74%)激素制劑78(4.62%)抗過(guò)敏劑63(3.73%)其它68(4.03%)抗凝藥61(3.62%)抗癌劑48(2.85%)糖尿病用藥47(2.79%)神經(jīng)科用藥30(1.78%)維生素制劑13(0.77%)抗真菌劑13(0.77%)保健藥12(0.71%)痛風(fēng)用藥12(0.71%)降血脂藥11(0.65%)非治療藥9(0.53%)呼吸病用藥6(0.36%)免疫抑制劑6(0.36%)泌尿生殖系用藥4(0.24%)骨代謝改善藥2(0.12%)引起肝損傷的化學(xué)藥物現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二雷公藤昆明山海棠千里光蒼耳子艾葉蓖麻子一葉秋油桐子黑面葉相思子望江南子野百合魚(yú)藤合歡皮豬屎豆苦楝子苦楝皮貫眾鉤吻及己黃藥子藤黃大風(fēng)子常山薄荷棉花子喜樹(shù)馬桑葉冬青葉地榆小柴胡湯麻黃大白屈菜石蠶屬植物金不換闊葉灌叢葉鼠李糖番瀉葉芫花土荊芥萱草根丁香天花粉2000年版中國(guó)藥典常見(jiàn)損害肝臟的中草藥（部分）現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二診斷藥物性肝病時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)藥物暴露史，包括服用藥物起止日期、劑量等。然后進(jìn)行全面分析，綜合判斷，符合上述基本條件者可以作出初步診斷，如再加上參考條件中任何2項(xiàng)者可以確診。現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二幾個(gè)需要重視的臨床問(wèn)題1.關(guān)于藥物性肝炎“潛伏期”的問(wèn)題；2.藥物性肝炎在“不明原因肝損害”中的比例；3.藥物引起的重型肝炎；4.“藥物熱”與藥物性肝炎的發(fā)熱表現(xiàn)；5.肝臟基礎(chǔ)病變：病毒性肝炎、脂肪肝等；6.濫用藥物的現(xiàn)狀與后果；7.藥物配置過(guò)程中的外泄與藥物的危害；8.特殊工種的流行病學(xué)意義?，F(xiàn)在是43頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二五、藥物性肝損害的預(yù)防現(xiàn)在是44頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二藥物性肝炎能夠預(yù)防嗎？為什么要預(yù)防？如何預(yù)防？預(yù)防策略：1.仔細(xì)詢(xún)問(wèn)藥物過(guò)敏史；2.選擇性用藥；3.藥物配伍藝術(shù)；4.減少同時(shí)使用的藥物的種類(lèi)?，F(xiàn)在是45頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二不容忽略的幾個(gè)問(wèn)題

藥物大多數(shù)是在肝臟代謝

藥物間的相互作用的不可預(yù)測(cè)

藥物的直接損害作用

藥品制劑的純度現(xiàn)在是46頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二預(yù)防性使用“保肝”藥的幾個(gè)特殊情況：

1.抗腫瘤化療，尤其是大劑量使用化療藥物；2.抗結(jié)核化療，尤其是多個(gè)品種聯(lián)合使用；3.器官移植后使用抗排異藥物；4.長(zhǎng)期使用降糖藥；5.長(zhǎng)期使用治療甲亢的藥物?？咕?？鎮(zhèn)靜安眠藥？現(xiàn)在是47頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二六、藥物性肝損害的處理現(xiàn)在是48頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二處理原則：

1.確定是否需要停止使用導(dǎo)致肝損害的藥物；2.在合并用的情況下，盡可能明確肝損害藥物；3.合并其他慢性肝病者出現(xiàn)藥物性肝炎時(shí)立即停藥；4.重型藥物性肝炎要盡早實(shí)施人工肝治療和適時(shí)進(jìn)行肝移植；5.慎重選擇合適的“保肝、退黃”藥物?，F(xiàn)在是49頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二治療措施：

1.急性中毒時(shí)的透析治療；2.肝細(xì)胞保護(hù)藥物：肝細(xì)胞膜穩(wěn)定藥3.利膽、退黃藥物；4.保護(hù)和維持肝臟功能；5.合理使用糖皮質(zhì)激素。附：甘草酸制劑的作用；6.積極有效地治療藥物性重型肝炎;7.特殊藥物中毒的特殊治療：如異煙肼引起的肝炎可用較大劑量的維生素B6靜點(diǎn)

?，F(xiàn)在是50頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二必須使用某類(lèi)可能由肝損害的藥物怎么辦？

1.抗結(jié)核治療過(guò)程中出現(xiàn)的尷尬；2.腫瘤化療過(guò)程中不可避免的肝損害；3.器官移植患者免疫抑制劑的肝毒性；4.長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)靜安眠藥：肝藥酶的誘導(dǎo)作用；5.原有肝損害患者的用藥問(wèn)題。現(xiàn)在是51頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二七、甘草酸制劑的護(hù)肝作用現(xiàn)在是52頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二甘草的秘密——天然甘草酸為什么中醫(yī)的每張?zhí)幏蕉茧x不開(kāi)“甘草”？為什么“甘草”會(huì)倍受醫(yī)生關(guān)注？明確的抗炎保肝作用廣泛應(yīng)用于各類(lèi)肝損傷治療現(xiàn)在是53頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二認(rèn)識(shí)甘草甘草為豆科，多年生草本。主根長(zhǎng)而粗壯外皮紅褐色，味甜。莖稍帶木質(zhì)，小枝有棱，羽狀復(fù)葉?；ü诘危霞t色。莢果鐮刀狀或環(huán)狀?；ㄆ?～7月，果期7～9月。生于向陽(yáng)干燥的鈣質(zhì)草原及河岸沙質(zhì)土壤；喜干燥，耐寒。產(chǎn)中國(guó)西北、東北和華北?，F(xiàn)在是54頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二認(rèn)識(shí)甘草

《神農(nóng)本草經(jīng)》記載，甘草根是常用的中藥，可減低或緩解其他藥物的偏性、毒性，具輔助、協(xié)調(diào)、矯味作用。甘草根性平、味甘，具補(bǔ)脾、潤(rùn)肺、解毒、調(diào)和諸藥的功能。主治脾虛食少，胃、十二指腸潰瘍、咳嗽、支氣管炎等?，F(xiàn)在是55頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是56頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是57頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是58頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二甘草酸制劑概述甘草酸苷是甘草的主要藥理成份由一分子甘草次酸和二分子葡萄糖醛酸組成甘草酸制劑具有多種藥理作用現(xiàn)在是59頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二Ref.1)AlternativeMedicineReviewVolume10,Number3September2005:P230-02372)Xiu-PingShenetal.,AsianJournalofPharmacodynamicsandPharmacokinetics,2007;7(3):P181-2003)R.A.Isbrucker,G.A.Burdock/RegulatoryToxicologyandPharmacology,46(2006):P167-192（一級(jí)代謝產(chǎn)物及有效活性成分）甘草酸苷（美能）結(jié)構(gòu)式現(xiàn)在是60頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二抗炎、保護(hù)細(xì)胞膜調(diào)節(jié)免疫解毒、抗氧化、清除自由基對(duì)內(nèi)源性類(lèi)固醇的影響抗肝纖維化美能具有多種肝細(xì)胞保護(hù)機(jī)制現(xiàn)在是61頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二美能肝臟分布最多，有效防治肝損傷藥物分布動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：甘草酸苷分布最多的臟器為肝臟，占73%1代謝與排泄不經(jīng)過(guò)肝藥酶代謝，藥物相互作用少2；極少經(jīng)腎臟代謝1-2，主要經(jīng)糞便排泄

。慢性肝炎患者靜脈注射甘草酸苷后的血清半衰期為8-9小時(shí)其他臟器肝臟Ref:1.美能針劑說(shuō)明書(shū)2.IsbruckerRAetal.Regulatorytoxicologyandpharmacology.2006;46:167-192.現(xiàn)在是62頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二美能抑制肝臟P450酶系部分亞型酶活性，防治藥物性肝損傷Hepatoprotectiveeffectsof18beta--glycyrrhetinicacidoncarbontetrachloride--inducedliverinjury：inhibitionofcytochromeP4502EIexpression[J]．PharmacolRes，2002，46：221．美能對(duì)CYP4502E1型的抑制，且成劑量依賴(lài)性。***P<0.01現(xiàn)在是63頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二美能對(duì)CYP4501A1型的抑制作用InhibitionofglycyrrhizicacidonaflatoxinB1-inducedcytotoxicityinhepatomacells[J]．Toxicology，2003，188：211．P<0.05現(xiàn)在是64頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二美能可誘生內(nèi)源性的GSH，防治藥物性肝損傷Hepatoprotectiveeffectsof18beta--glycyrrhetinicacidoncarbontetrachloride--inducedliverinjury：inhibitionofcytochromeP4502EIexpression[J]．PharmacolRes，2002，46：221．*P<0.01GA的預(yù)處理可有效降低GSH的水平，且呈劑量依賴(lài)性。現(xiàn)在是65頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二美能可增強(qiáng)谷胱甘肽還原酶的活性，提高藥物轉(zhuǎn)換的第二時(shí)期，防治藥物性肝損傷InhibitionofglycyrrhizicacidonaflatoxinB1-inducedcytotoxicityinhepatomacells[J]．Toxicology，2003，188：211．GA（<20μM）時(shí)可顯著提高GST的活性，且和對(duì)照組比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05?，F(xiàn)在是66頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二美能?通過(guò)抑制肝細(xì)胞色素P450酶的活性，增加GSH水平，提高GST活性，抗氧化，清除氧自由基，減少化療藥物的毒性。硫醇脲酸排出體外藥物美能?甘氨酸,半胱氨酸+氧化、羥化物GSSG藥物代謝中間體與GSH結(jié)合物GSH-PXGSH-RX酶+美能?美能?肝細(xì)胞色素P450酶系GSHGST現(xiàn)在是67頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二美能有效防治藥物性肝損傷化療后美能對(duì)肝臟功能損害的逆轉(zhuǎn)《第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)》2004；25(12)美能對(duì)化療后肝損害的逆轉(zhuǎn)P<0.05現(xiàn)在是68頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二復(fù)方甘草甜素對(duì)抗結(jié)核治療的藥物性肝炎的預(yù)防效果觀察，《中國(guó)防癆雜志》2007：29（1）復(fù)方甘草酸苷對(duì)抗結(jié)核藥物性肝損害的療效觀察，《臨床肺科雜志》2007；12（2）；美能預(yù)防和治療抗結(jié)核藥物性肝損傷P<0.05P<0.05現(xiàn)在是69頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二美能治療抗腫瘤藥物所致的肝損傷復(fù)方甘草酸苷治療抗腫瘤藥導(dǎo)致肝損害的療效觀察[J],中國(guó)藥房,2005;16(3)基本資料例數(shù)男性女性胃竇癌食管癌乳腺癌結(jié)腸癌肝癌肺癌惡性淋巴癌治療組32例20126673631對(duì)照組28組的病種、年齡、體重、性別及病情無(wú)顯著性差異（P>0．05），說(shuō)明兩組具有可比性?，F(xiàn)在是70頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期二復(fù)方甘草酸苷治療抗腫瘤藥導(dǎo)致肝損害的療效觀察[J],中國(guó)藥房,2005;16(3)給藥方法1、60例患者根據(jù)臨床及病理診斷，給予FAP、FEC、GEM