泛耐藥情況下的抗感染治療如何選擇

泛耐藥情況下的抗感染治療如何選擇第1頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日簡(jiǎn)介耐藥背景抗感染治療選擇困惑與挑戰(zhàn)第2頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日GPC感染診斷面對(duì)的問(wèn)題GPC在臨床上致病地位常被忽視，尤其是凝固酶陰性葡萄球菌常被“誤”認(rèn)為污染菌GPC在菌血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、皮膚軟組織感染、外科手術(shù)部位感染的致病地位被忽視不規(guī)范的標(biāo)本采集、送檢常導(dǎo)致微生物結(jié)果難以判斷宜更關(guān)注無(wú)菌部位標(biāo)本采集、避免引流導(dǎo)管（無(wú)菌部位引流管）的標(biāo)本采集、注意無(wú)菌部位標(biāo)本的細(xì)菌學(xué)評(píng)估（如至少兩套血培養(yǎng)、腦脊液、骨髓等）第3頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱第4頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱第5頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱第6頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日GNB感染臨床診治與挑戰(zhàn)數(shù)據(jù)大多來(lái)自大型醫(yī)院耐藥細(xì)菌及趨勢(shì)不斷增加可選擇藥物受限聯(lián)合藥敏結(jié)果及治療效果判斷第7頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日臨床面臨問(wèn)題1、革蘭陰性菌占臨床分離的近3/4

--“陰盛陽(yáng)衰”8革蘭陰性菌73％（61709/84572）革蘭陽(yáng)性菌27％（22863/84572）胡付品,中國(guó)感染與化療雜志2014;14(5):CHINET2013臨床分離菌中革蘭陰性桿菌所占比例（%）第8頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日9中國(guó)碳青霉烯類耐藥克雷伯菌屬（CRE）

顯著上升趨勢(shì)CHINETData臨床面臨問(wèn)題2、革蘭陰性菌耐藥性嚴(yán)重第9頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日10不動(dòng)桿菌屬對(duì)多數(shù)抗菌藥的耐藥率>50%CHINET2009-2012臨床面臨問(wèn)題2、革蘭陰性菌耐藥性嚴(yán)重第10頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日耐藥革蘭陰性菌對(duì)臨床造成嚴(yán)重威脅CRE被列為“緊急威脅”MDRAB、MDRPA“嚴(yán)重威脅”11第11頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日臨床面臨問(wèn)題3、XDR治療棘手，甚至束手無(wú)策XDR細(xì)菌感染率和死亡率逐年增加，已成為當(dāng)前細(xì)菌感染領(lǐng)域最為棘手的問(wèn)題XDR感染的診治國(guó)內(nèi)外尚缺乏大型臨床研究數(shù)據(jù)的支持臨床醫(yī)生對(duì)XDR感染的診斷、治療和預(yù)防控制存在諸多困惑國(guó)際上也幾乎沒有專門針對(duì)XDR治療策略的共識(shí)和指南第12頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日PDRXDRMDRALLXDR致病菌的定義MDR（multidrugresistance，多重耐藥）對(duì)≥3類抗菌藥物至少一個(gè)藥物不敏感XDR（extensivedrugresistance，廣泛耐藥）對(duì)除1或2種（粘菌素或替加環(huán)素）外的所有抗菌藥物不敏感PDR（pandrugresistance，泛耐藥）對(duì)所有抗生素不敏感FalagasMEetal.ClinInfectDis2008;41:848-54.主要指革蘭陰性菌第13頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日2.盡量根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感抗菌藥；在所有藥物均不敏感時(shí)，選擇中介或有一定抑菌圈或最低抑菌濃度（MIC值）較接近敏感（或中介）折點(diǎn)的抗菌藥，大劑量聯(lián)合治療治療原則3.聯(lián)合用藥，XDR-GNB感染常需聯(lián)合使用抗菌藥4.根據(jù)PK/PD原理設(shè)定給藥方案，如增加給藥劑量、延長(zhǎng)某些抗菌藥的滴注時(shí)間5.肝腎功能異常者、老年人，抗菌藥物的劑量應(yīng)作適當(dāng)調(diào)整6.盡可能消除感染的危險(xiǎn)因素，積極處理原發(fā)疾病XDR-GNB感染的抗菌治療原則1.臨床標(biāo)本中分離到XDR-GNB，特別是XDR鮑曼不動(dòng)桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌時(shí)，首先應(yīng)區(qū)分是感染還是定植根據(jù)MIC值選擇藥物早期聯(lián)合用藥PK/PD指導(dǎo)合理用藥第14頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日為使抗菌藥物聯(lián)合時(shí)在體內(nèi)達(dá)到滿意的協(xié)同作用，用于治療的藥物最好具備下列條件：1234聯(lián)合應(yīng)用的兩者中至少一種對(duì)病原微生物具較好的抗菌活性高度耐藥的抗菌藥不應(yīng)該用于聯(lián)合病原菌對(duì)兩者無(wú)交叉耐藥性，體外試驗(yàn)呈協(xié)同或累加作用兩者具相似的藥代動(dòng)力學(xué)特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于兩者在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-114聯(lián)合用藥時(shí)抗菌藥物應(yīng)具備的條件第15頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日多粘菌素分為多粘菌素B及多粘菌素E（colistin黏菌素），臨床應(yīng)用的多為多粘菌素E。多粘菌素對(duì)各類臨床高度耐藥革蘭陰性菌具良好體外抗菌活性，因?yàn)榻陙?lái)細(xì)菌耐藥率上升迅速，多粘菌素的臨床應(yīng)用在國(guó)際上又受到重視，主要用于各類XDR革蘭陰性菌如XDRAB、CRE感染的治療。該類藥物存在明顯異質(zhì)性耐藥，常需聯(lián)合應(yīng)用其他抗菌藥物，不推薦單獨(dú)應(yīng)用。該類藥物的腎毒性及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率高，對(duì)于老年人、腎功能下降等患者特別需要注意腎功能的監(jiān)測(cè)。國(guó)際上推薦的劑量為多粘菌素E每天2.5mg/kg～5mg/kg或每天200萬(wàn)U~400萬(wàn)U（100萬(wàn)U相當(dāng)于多粘菌素E甲磺酸鹽80mg），分2～4次靜滴。常與碳青霉烯類、替加環(huán)素、磷霉素等合用。目前國(guó)內(nèi)暫無(wú)多粘菌素供應(yīng)，臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)少。第16頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日17為何粘菌素單藥治療臨床療效不佳？粘菌素治療258例MDR和XDR革蘭陰性菌感染的回顧性分析1.多變量分析：每日更高劑量粘菌素可增加生存率(P=0.009)2.單變量分析死亡率：FalagasME,etal.IJAA2010;35:194.多粘菌素問(wèn)題1、劑量問(wèn)題：多大劑量合適？第17頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日18粘菌素異質(zhì)性耐藥和鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率全球報(bào)告JAntimicrobChemother2012;67:1607–1615異質(zhì)性耐藥率為19～100%耐藥率為0～46%問(wèn)題2、異質(zhì)性耐藥問(wèn)題第18頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日舒巴坦及含舒巴坦的合劑因β內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌屬具抗菌作用，故舒巴坦合劑對(duì)不動(dòng)桿菌具良好的抗菌活性，國(guó)際上常使用氨芐西林/舒巴坦，國(guó)內(nèi)多使用頭孢哌酮/舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染。通常舒巴坦的劑量不超過(guò)4.0g/天，對(duì)CRAB感染國(guó)際上推薦可增加至6.0g/天，甚至8.0g/天。腎功能減退患者，需調(diào)整給藥劑量。頭孢哌酮/舒巴坦治療CRAB感染常與替加環(huán)素、米諾環(huán)素、碳青霉烯類或氨基糖苷類等藥物聯(lián)合用藥。常用劑量為3.0g（頭孢哌酮2.0g＋舒巴坦1.0g）q8h或q6h，靜脈滴注。氨芐西林/舒巴坦敏感率低于頭孢哌酮/舒巴坦，國(guó)內(nèi)應(yīng)用少。第19頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日碳青霉烯類近年來(lái)鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥率上升迅速，我國(guó)的耐藥率約60％；肺炎克雷伯菌對(duì)其耐藥率約10%。通常碳青霉烯類不單獨(dú)用于XDR革蘭陰性菌感染的治療。有研究提示碳青霉烯類可用于MIC≤4mg/L的碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌感染，需大劑量給藥（如美羅培南2gq8h）、延長(zhǎng)靜脈滴注時(shí)間至2~3h。常用的品種美羅培南及亞胺培南，常與多粘菌素類、替加環(huán)素、磷霉素等聯(lián)合應(yīng)用。PK/PD研究顯示，對(duì)于一些敏感性下降的菌株（MIC4～16mg/L），延長(zhǎng)碳青霉烯類抗生素的靜脈滴注時(shí)間如每次靜滴時(shí)間延長(zhǎng)至3h，可使血藥濃度高于MIC的時(shí)間（T>MIC）延長(zhǎng)，部分感染病例有效，但目前尚缺乏大規(guī)模臨床研究。第20頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日2115項(xiàng)研究中50例碳青霉烯類單藥治療的CPE感染結(jié)果碳青霉烯類MIC(ug/ml)例數(shù)治療成功例數(shù)治療失敗例數(shù)治療失敗率(%)總數(shù)小計(jì)b

P=0.02,OR=7.5,95%置信區(qū)間=1.32-42.52.碳青霉烯類可否用于CRE的治療？不同MIC水平的CRE對(duì)碳青酶烯類的療效不同TzouvelekisLS,ClinMicrobiolRev2012,25:682第21頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日22碳青霉烯類不單用治療MIC>4mg/L菌株的感染，≤4mg/L菌株盡量避免單用碳青霉烯類治療CRE應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：碳青霉烯類MIC≤8mg/L）與其他抗菌藥聯(lián)合如多粘菌素、替加環(huán)素、氨基糖苷類大劑量、延長(zhǎng)輸注時(shí)間（3~4小時(shí)）Daikos&Markogiannakis.ClinMicrobiolInfect2011;17:1135.碳青霉烯類可用于CRE的治療，但是帶“尾巴”第22頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日亞胺培南聯(lián)合舒巴坦對(duì)產(chǎn)OXA-23酶CRAB無(wú)協(xié)同作用SoutheastAsianJTropMedPublicHealthVol42No.4July2011第23頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日OXA-23是我國(guó)CRAB最主要的碳青霉烯酶342株CRAB產(chǎn)OXA-23酶322株JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,.2007,4054–4057第24頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日1.泰閣?(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說(shuō)明書2.DrydenM.JAntimicrobChemother2013;68Suppl2:ii3-4.3.BassettiMetal.JAntimicrobChemother2013;68Suppl2:ii5–ii14CFDA批準(zhǔn)替加環(huán)素用于以下感染性疾病的治療體外藥敏結(jié)果證實(shí)，替加環(huán)素廣譜抗菌且對(duì)常見耐藥菌高度敏感廣譜抗菌活性：包括G+，G-，厭氧菌，非典型病原體強(qiáng)效對(duì)抗耐藥菌：包括MRSA，VRE，MDR，ESBLs復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染（cSSTI）社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）替加環(huán)素第一個(gè)甘氨酰環(huán)素類抗菌藥有效抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成常用給藥方案為首劑100mg，之后50mgq12h靜脈滴注。初步研究提示，增加替加環(huán)素的給藥劑量提高其治療醫(yī)院獲得性肺炎的療效，但有待于進(jìn)一步的臨床研究明確增加劑量的療效及安全性。主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。第25頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日菌種(n)MICrangeMIC50MIC90S％克雷伯菌屬(3020)0.25199ESBL(-)(2039)0.250.599ESBL(+)(981)0.06-≥40.5198美羅培南敏感(2807)0.25199美羅培南耐藥(213)0.5198不動(dòng)桿菌屬(1377)≤0.03-≥41292*美羅培南敏感(412)≤0.03-≥40.25297*美羅培南耐藥(965)0.06-≥41490*嗜麥芽窄食單胞菌(362)0.12-≥40.5292**MIC≤2mg/LSaderHS,

JonesRN.DiagnMicrobiolInfectDis2013;76(2):217替加環(huán)素對(duì)全球分離臨床株的體外抗菌活性（2011）n=22005第26頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日替加環(huán)素為基礎(chǔ)聯(lián)合其他抗菌藥物

治療MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染具有協(xié)同作用對(duì)2011年1月~2012年1月來(lái)自全國(guó)不同省份12家醫(yī)院分離自不同患者的57株多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(MDRAB)進(jìn)行研究測(cè)定替加環(huán)素分別聯(lián)合美羅培南、阿米卡星、環(huán)丙沙星、粘菌素、舒巴坦的體外聯(lián)合效應(yīng)王鳳娟,等.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志.2013;29(5)：345-349.抗菌藥物單藥FIC≤0.50.5＜FIC≤4FIC＞4MIC50(mg/L)MIC90(mg/L)N(%)N(%)N(%)替加環(huán)素＋美羅培南替加環(huán)素8817(29.8%)40(70.2%)0美羅培南3264替加環(huán)素＋阿米卡星替加環(huán)素8829(50.9%)28(49.1%)0阿米卡星512512替加環(huán)素＋環(huán)丙沙星替加環(huán)素88057(100%)0環(huán)丙沙星64128替加環(huán)素＋多粘菌素替加環(huán)素888(14.0%)49(86.0%)0多粘菌素12替加環(huán)素＋舒巴坦替加環(huán)素883(5.3%)54(94.7%)0舒巴坦3232替加環(huán)素分別與5種類抗菌藥物聯(lián)合的體外抗菌活性及部分抑菌濃度(FIC)*指數(shù)分布(n=57)*FIC是評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥的兩藥相互作用方式的主要參數(shù)；評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：FIC≤0.5為協(xié)同作用；0.5<FIC≤4為無(wú)關(guān)作用；FIC指數(shù)>4為拮抗作用第27頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日替加環(huán)素對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC值(mg/L)研究菌株類型替加環(huán)素左氧氟沙星阿米卡星亞胺培南多粘菌素替加環(huán)素/左氧氟沙星替加環(huán)素/阿米卡星替加環(huán)素/亞胺培南替加環(huán)素/多粘菌素541664160.250.25/4NSNSNS1141664160.50.25/41/16NSNS16816128160.1252/4NSNS2/0.036248220.25NSNS0.25/0.5NS7148256160.5NS1/64NSNS7541612820.50.25/4NSNS1/0.1258048128320.25NSNS0.25/8NSPrincipeL,etal.AnnClinMicrobiolAntimicrob.2009;8：18.一項(xiàng)對(duì)21株自ICU患者分離的MDR鮑曼不動(dòng)桿菌進(jìn)行的研究，分析替加環(huán)素與7種常用抗生素(阿米卡星、多粘菌素、亞胺培南、左氧氟沙星、利福平、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)聯(lián)用的體外相互作用替加環(huán)素聯(lián)合其他抗生素，

有效降低對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC值第28頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日多粘菌素聯(lián)合替加環(huán)素方案

對(duì)于全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌殺菌作用更持久、有效替加環(huán)素時(shí)間殺菌試驗(yàn)多粘菌素時(shí)間殺菌試驗(yàn)多粘菌素/替加環(huán)素時(shí)間殺菌試驗(yàn)一項(xiàng)通過(guò)測(cè)定替加環(huán)素聯(lián)合多粘菌素治療感染全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的動(dòng)物肺炎模型，研究替加環(huán)素聯(lián)合多粘菌素的有效性的臨床研究Control組：未使用抗菌治療方案MutluYilmazE,etal.IntJAntimicrobAgents.2012;40(4)：332-6.多粘菌素聯(lián)合替加環(huán)素方案，對(duì)全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌表現(xiàn)殺菌作用更持久，8h內(nèi)(除稀釋到1/4MIC的濃度外)幾乎抑制全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌生長(zhǎng)第29頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日關(guān)于替加環(huán)素單藥或聯(lián)合方案治療耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌感染的臨床研究一項(xiàng)回顧性2009年1月至2010年7月，納入33例重癥感染耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者接受替加環(huán)素單藥或替加環(huán)素聯(lián)合方案的臨床治療結(jié)果的研究InfectionIF：2.7(2011)GunerR,etal.Infection.2011Dec;39(6):515-8.第30頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日替加環(huán)素單藥或聯(lián)合方案替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖苷類治療方案替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療方案臨床治療成功率(%)15/226/921/33GunerR,etal.Infection.2011Dec;39(6):515-8.替加環(huán)素聯(lián)合治療方案治療

耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌感染的臨床成功率高替加環(huán)素聯(lián)合治療方案治療耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌感染臨床成功率超過(guò)65%第31頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日32II期臨床試驗(yàn)提示增加替加環(huán)素給藥劑量提高治療HAP的療效（n=108）治療結(jié)束后10至21天評(píng)估臨床反應(yīng)，定義為治愈、治療失敗或不確定RamirezJ,ACC2013;37(4):1756-1762患者人群100mg