硝酸脂在急性冠脈綜合癥中的應(yīng)用

硝酸脂在急性冠脈綜合癥中的應(yīng)用第1頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一硝酸酯的應(yīng)用基礎(chǔ)硝酸酯臨床應(yīng)用與臨床試驗硝酸酯臨床應(yīng)用的特殊問題內(nèi)容第2頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一1867 LanderBrunton(Edinburgh) LancetJuly27,18671879 WilliamMurrellGTN LancetJan128,1879第3頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一

硝酸鹽藥理學(xué)及臨床實踐應(yīng)用歷史

1875~1950解除心絞痛1950~1970預(yù)防心絞痛發(fā)作1970~心力衰竭，急性心肌梗死1980~抑制血小板凝集改善血液粘度心肌缺血性代謝受損的正?；?987~分子水平作用機制

EDRF=NO,

有機硝酸鹽主要作用為通過細胞內(nèi)生物轉(zhuǎn)化第4頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一

硝酸酯劑量－血管效應(yīng)關(guān)系靜脈(容量血管)動脈(傳導(dǎo)血管)小動脈(阻力血管)基線AbramsJ,AmHeartJ,110;216-24,1985Nitratedose第5頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一硝酸酯的血管作用

小劑量： 容量血管（靜脈）擴張----（LVEDP）中劑量： 傳輸動脈擴張----（心外膜下冠狀A(yù)擴張）大劑量：阻力小動脈擴張----(BP)

第6頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一硝酸酯類心血管藥理擴張心臟表面冠脈擴張>100μm小動脈,側(cè)枝循環(huán)再分布血流重新分布：心肌外膜→內(nèi)膜解除自發(fā)和運動誘發(fā)的痙攣，擴張可擴張的狹窄血管減輕前、后負荷：↓室壁張力、氧耗量第7頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一臨床應(yīng)用指征

(Editorials:Abrams AJC 64:931 1989)1.心肌缺血綜合征

穩(wěn)定型心絞痛 不穩(wěn)定型心絞痛 冠狀動脈痙攣無痛性心肌缺血 急性心肌梗塞2.充血性心力衰竭

血管擴張劑：前負荷↓ 后負荷↓3.控制血壓

急癥高血壓手術(shù)期高血壓 老年人收縮期高血壓第8頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一硝酸酯用于心臟病的治療擴張動脈降低

動脈阻力降低后負荷降低交感興奮性降低心率和心肌收縮力減少心臟負荷左心室右心室舒張冠狀動脈改善

冠脈血供擴張靜脈減少靜脈回流降低前負荷第9頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一

降低氧耗量1.靜脈擴張

前負荷↓ 心室壁張力↓

氧耗量↓2.動脈擴張 后負荷↓

氧耗量↓第10頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一

增加供氧1.冠狀動脈擴張 －痙攣 －病變血管擴張(偏心性)

－側(cè)支開放 血流阻力顯著↓(1/d4)2.靜脈回流↓

LVEDP↓

心肌灌注壓↑(pp=ADP－LVEDP)第11頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一硝酸酯究竟是如何起作用的

-EDRF內(nèi)皮依賴性血管舒張因子第12頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一內(nèi)皮細胞:產(chǎn)生

NO血小板cGMP血管平滑肌細胞NONOSCL-arginineL-NMMA-NOSiNOsGCcGMPGTP舒張內(nèi)皮細胞第13頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一硝酸酯代替破損的內(nèi)皮細胞釋放NO第14頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一硝酸酯和EDRF的作用平滑肌細胞內(nèi)皮細胞硝酸酯EDRF內(nèi)皮依賴性血管舒張因子NOEDRF=NOGuanylatecyclasecGMP[Ca2+]舒張激活第15頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一硝酸酯藥物的細胞作用機制血管壁特異受體－在血管平滑肌內(nèi)與SH基結(jié)合－EDRF(NO)－激活鳥苷酸環(huán)化酶－鳥苷酸(cGMP)生成

－平滑肌鈣離子內(nèi)流↓－血管平滑肌松弛，血管擴張第16頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一硝酸酯通過增加NO舒張血管平滑肌有機硝酸鹽R-O-NO2R-O-N=OR-S-N=OL-精氨酸NO一氧化氮（內(nèi)源性）NO鳥苷酸環(huán)化酶GTPcGMP巰基R'-SH平滑肌細胞刺激內(nèi)皮細胞亞硝基硫醇血管平滑肌細胞（外源性）第17頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一硝酸酯可能的有益作用擴張冠狀動脈降低心臟前、后負荷使血流向心內(nèi)膜的易損區(qū)重新分布可用于高血壓危象治療用于成人呼吸窘迫綜合征改善心室重構(gòu)抑制血小板聚集抑制白細胞黏附于血管內(nèi)皮保護血管內(nèi)皮防止過氧化抑制LDL過氧化NiemeyerM.G.etal:120yearsofNitrateTherapy,2000,90第18頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一硝酸酯的應(yīng)用基礎(chǔ)硝酸酯臨床應(yīng)用與臨床試驗硝酸酯臨床應(yīng)用的特殊問題內(nèi)容第19頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一硝酸酯類藥物硝酸甘油 NG二硝酸異山梨醇酯

ISDN(消心痛)5單硝酸異山梨醇酯

5－ISMN

亞硝酸異戊酯，戊四醇酯已基本不用可用于不同途徑

－

5種用藥途徑可形成不同制劑

－

普通，緩釋，控釋第20頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一5種用藥途徑

中止發(fā)作或預(yù)防發(fā)作舌下－NG、ISDN舌下噴霧－NG、ISDN口服－ISMN、NG、ISDN靜脈－NG、ISDN皮膚－NG、ISDN第21頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一藥代動力學(xué)特點小結(jié)

硝酸甘油二硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯起效時間

1-3min.s.l.

1-5min.s.l.

10-15minoral

15-30min.oral消除半衰期t?

2-4min.

30-40min

4-5hrs生物利用度

55%(t.d.s.) 40-60%s.l. 100%oral

20-30%oral首過代謝

強

有

無

脂溶性

活性代謝產(chǎn)物

無

IS-2-MN

無

IS-5-MN

劑型

舌下/靜脈 口服/靜脈 口服貼膜第22頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一NG－生物劑用度極低，一般制劑很少用于口服

ISDN－生物劑用度極低，半衰期僅30‘，峰形作

用(頭痛)ISMN－是ISDN的代謝物結(jié)構(gòu)，無首過代謝，

生物劑用度幾乎100％，半衰期長

一般制劑

Bid

緩釋制劑 QD口服制劑的特點第23頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一口服：ISMN優(yōu)于ISDN

ISDN代謝產(chǎn)物：2-ISMN，5-ISMN

ISMN

VSISDN

口服后生物利用度100%20-40%肝臟首過代謝 無 必需半衰期 4-6hr 40min-2hr作用時間 長 短ISMN與

ISDN第24頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一硝酸酯靜脈制劑

硝酸甘油

二硝酸異山梨酯5-單硝酸異山梨酯第25頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一靜脈注射途徑特點藥物立即與組織接觸并可精確調(diào)節(jié)劑量立即可以達到峰值血藥濃度為達到穩(wěn)定治療水平需要短期內(nèi)附加給藥對治療水平和中毒水平接近的藥物靜脈給藥有優(yōu)勢進入血管的藥物不宜移出第26頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一對靜脈硝酸酯的臨床要求迅速起效并達到穩(wěn)態(tài)

以便于臨床調(diào)整劑量不易引起心動過速

以避免心肌氧耗的增加不易引起低血壓半衰期較短

方便治療方案的調(diào)整與其它治療藥物（如肝素）不易發(fā)生相互作用第27頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一硝酸甘油

在靜點24小時內(nèi)產(chǎn)生耐藥性第28頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一GTN與ISDN靜脈滴注血藥濃度比較第29頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一5－單硝口服給藥起效快于靜脈5mg/h連續(xù)4h靜滴有效血藥濃度區(qū)域StudiesonthepharmacokineticsofthreenitratedrugsafterdifferentroutineadministrationJunchengetl.

第30頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一5-單硝:口服與靜脈有相同的生物利用度,

靜脈4mg/h起效落后于一次性口服10mg2468101214162001005020Concentration(ngml-l)Time(h)InfusionoralinfusionT.TAYLORetal.Biopharmaceutics&DrugDispositionVOL.2,255-263(1981)第31頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一結(jié)論口服宜選用ISMN各種制劑靜脈宜選用ISDN制劑第32頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一理想的半衰期（20-30分鐘），2小時達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度起效迅速，3-5分鐘后即刻起效易于調(diào)控劑量，無需采用負荷劑量注射

唯一不含丙二醇等助溶劑的硝酸酯靜脈制劑異舒吉針劑特點第33頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一異舒吉針劑消心痛針劑5-單硝針劑滲透壓mOsm/L

28931912930助溶劑丙二醇

未檢出

>10%>10%滲透壓及助溶劑檢測異舒吉與另兩種靜脈硝酸酯制劑比較第34頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一A：丙二醇B：異舒吉C：國產(chǎn)二硝酸異山梨酯注射液D：國產(chǎn)5單硝異山梨酯注射液結(jié)果

3種硝酸酯注射液的色譜圖第35頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一靜脈硝酸酯治療伴大量助溶劑進入體內(nèi)以硝酸甘油為例硝酸甘油針劑是硝酸甘油的無水酒精溶液1如果硝酸甘油3mg/hiv,連續(xù)24小時,進入體內(nèi)的無水酒精為

3mg×245mg/ml=14.4ml1中華人民共和國藥典1995第36頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一

硝酸酯類藥物的脂溶性與不穩(wěn)定性，為將其制成供靜脈注射用劑型，常需加入一定量丙二醇作為助溶劑與穩(wěn)定劑

異舒吉采用先進的專利工藝，在生產(chǎn)過程中無需使用丙二醇，確保了產(chǎn)品的高質(zhì)量和高安全性。

丙二醇的作用第37頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一丙二醇潛在危害GMartin在兒科雜志提出液體劑型中的丙二醇具潛在毒性問題；

1978年KArulananthan報導(dǎo)了丙二醇的中樞毒性

1985-1988年間Demey及其合作者報導(dǎo)靜脈滴注含有丙二醇的硝酸甘油制劑：

－可引起高滲不良反應(yīng)－溶血－乳酸性酸中毒－中樞神經(jīng)功能障礙第38頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一ISDN劑量

硝酸酯劑量個體變異很大，臨床應(yīng)用應(yīng)該以血壓下為有效作用依據(jù)，足量使用

--血壓正常者動脈收縮壓降低10mmHg--高血壓患者動脈收縮壓降低30mmHg --在靜脈滴注過程中如果出現(xiàn)明顯心率加快或收縮壓≤90mmHg，應(yīng)減慢滴注速度或暫停使用摘自<急性心肌梗死診斷和治療指南>2001年中華心血管病雜志2001,29(12)第39頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一靜脈硝酸異山梨酯臨床應(yīng)用不穩(wěn)定性心絞痛尤其血管痙攣因素參與

急性心肌梗死急性期急性左心衰竭，包括肺水腫急診介入治療冠狀動脈旁路移植術(shù)的治療存活心肌的檢測第40頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一

High-dosenitrateintheimmediatemanagementofunstableangina:optimaldosage,routeofadministration,andtherapeuticgoals;

CotterGetal(1998):AmJEmerg.Medicine16,219-224大劑量ISDNiv治療不穩(wěn)定性心絞痛第41頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一試驗?zāi)康暮头椒康?確定ISDN在不穩(wěn)定性心絞痛急癥治療的最佳給藥途徑和劑量試驗設(shè)計:72例有典型ST段壓低的不穩(wěn)定性心絞痛病人A組(n=38)異舒吉靜推(1mg每三分鐘一次)B組(n=34)舌下氣霧(5mgISDN每10分鐘一次)連續(xù)監(jiān)測血壓,ECG,胸痛分數(shù),下一個ISDN劑量僅在合適的情況下才可給予.第42頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一劑量調(diào)整

ISDN連續(xù)治療直至病人疼痛緩解或平均動脈壓下降5-20%或收縮壓100mmHg初始治療后,所有病人均靜脈點滴ISDN,劑為初始治療劑量的總和維持第43頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一結(jié)果

靜脈治療的病人舌下治療的病人最佳血壓下降 68%41%胸痛緩解 97%56%ST段壓低的 57%27%改善控制心肌缺血7.03.4mg8.73.8mg最佳劑量第44頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一結(jié)論異舒吉靜脈推注對不穩(wěn)定性心絞痛是安全有效的:有最佳的血壓下降胸痛緩解ST段壓低的改善無低血壓危險對不穩(wěn)定性心絞痛有最佳的心肌缺血控制方便及安全操作,對移動急救車亦如此第45頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一CoolingDownUnstableAnginabyIVISDN

ISDNiv高危不穩(wěn)定性心絞痛DistanteAetal.,EurHeartJ9:(Suppl.A)155-164;1988第46頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一試驗?zāi)康哪康模簞┝康腎SDN靜脈給藥對高危不穩(wěn)定心絞痛的作用。入選標準：口服硝酸酯類藥物仍一天至少4次心絞痛事件的高危不穩(wěn)定心絞痛患者樣本數(shù)：15例第47頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一劑量調(diào)整初始劑量：1mg/第一小時劑量調(diào)整：缺血持續(xù)發(fā)作，增加劑量0.5mg/h；缺血發(fā)作減少，將劑量調(diào)至稍低于有效劑量如在之后的12小時缺血消失，則再減少劑量如在劑量減少后缺血發(fā)作增加，則再增加劑量到有效劑量。第48頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一平均劑量和持續(xù)時間平均劑量：3.5mg/h(1mg-12mg/h)平均給藥持續(xù)時間：8.3天（2－25天）第49頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一結(jié)果***p<0.05012345678BeforeDuringAfter

心絞痛發(fā)作次數(shù)隨訪59個月（2－96個月），46％未再有心絞痛發(fā)作第50頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一

Randomizedtrialofhigh-doseisosorbidedinitrateversushigh-dosefurosemidepluslowdoseisosorbidedinitrateinseverepulmonaryoedema;

CotterGetal:Lancet1998；351,389-3933大劑量ISDNiv用于急性肺水腫第51頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一

目的:

研究大劑量ISDNiv+小劑量速尿

vs

小劑量ISDNiv+大劑量速尿?qū)毙宰笮乃グ榉嗡[病人的治療作用ISDNiv用于急性肺水腫第52頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一104例急性肺水腫病人(速尿40mgbolus,嗎啡,吸氧)A(n=52)大劑量ISDN+小劑量速尿異舒吉靜推3mg/5min

B(n=52)小劑量ISDN+大劑量速尿速尿80mg/15min+ISDN1mg/h,increased1mg/hevery10min連續(xù)檢測心率.血壓.氧飽和度試驗設(shè)計ISDNiv用于急性肺水腫第53頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一試驗設(shè)計:治療直至氧飽和度>96%或平均動脈壓下降30%或收縮壓90mmHg主要終點:死亡,急性心梗,需要機械通氣ISDNiv用于急性肺水腫第54頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一結(jié)果

104例患者:男性52%;高血壓49%;糖尿病40%;冠脈疾病65%

機械通氣:7例在大劑量硝酸酯組vs.21例在大劑量速尿組(13%vs.40%;p=0.004).

心肌梗死：9vs.19(17%vs.37%;p=0.047).

死亡：

1vs.3(p=0.61,NS).

第55頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一心肌梗死合并急性左衰竭HaemodynamicadvantagesofIsosorbidedinitrateoverfrusemideinacuteheart-failurefollowingmyocardialinfarctionNelsonetc.Lancet1983pp730-733第56頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一目的和方法目的隨機對照硝酸異山梨酯和速尿?qū)毙孕募」Ｋ篮笞笮乃サ难簞恿W(xué)對比方法組I：速尿14例1mg/kg

組II：異舒吉14例第57頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一劑量調(diào)整初始劑量

50μg/kg劑量調(diào)整每30分鐘劑量加倍，直至200μg/kg/h

或直至平均動脈壓下降10mmHg

維持此劑量停藥后給予口服硝酸酯制劑維持平均劑量異舒吉平均累計劑量為13.2mg第58頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一58050例 急性心梗觀察終點：死亡率 事件發(fā)生率1年

Captopril Mononitrate Mg1月未能證明Mononitrate對預(yù)后有影響ISIS-4隨機、開放（1991）第59頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一18995例 急性心梗后觀察終點：生存率，左室功能Lisinopril GTN靜脈及貼膜安慰劑6周隨訪6月未能證明GTN對預(yù)后有影響GISSI-3 隨機、開放（1992）第60頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一硝酸酯長期治療降低心梗死亡率JAmCollCardiol,2004;44:632-634

支持1988年Yusuf等.薈萃分析死亡率降低35%.GISSI-3亞組分析>70歲老人和婦女死亡率降低

不支持GISSI-3ISIS-4死亡率降低無統(tǒng)計學(xué)意義但是：對照組硝酸酯60%頻繁給藥觀察時間6周77000例第61頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一

評價硝酸酯類藥物臨床試驗的局限性

非雙盲研究，影響了對比結(jié)果（GISSI-3,ISIS-4)

缺血癥狀患者不可能作長期安慰劑對照研究用藥時間短(4周-6周)

長期預(yù)后的臨床試驗中硝酸酯的耐藥性問題

M.G.Niemeyeretal:120yearsofNitrateTherapy,2000K.KTeoetal:AHJ1999,138(3):400.(Editorial)第62頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一抗心肌缺血治療－硝酸酯ACC/AHA非ST段抬高心梗和不穩(wěn)定性心絞痛指南（2002年）ACC/AHAST段抬高心梗指南（2004年6月）ESC非ST段抬高急性冠脈綜合癥（2002年）ESCST段抬高急性心肌梗死指南（2003年）IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIcIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIcIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIA第63頁，共73頁，2023年，2月20日，星期一抗心肌缺血治療－硝酸酯ESC急性心力衰竭指南

2005年在ACS導(dǎo)致的急性心衰的治療中，硝酸酯優(yōu)于硝普鈉，由于硝普鈉會導(dǎo)致冠脈竊血ACC/AHA慢性心力衰竭指南

2005年IIIIaIIbIIIIIIIaIIbIIIIIIIaIIbIIIIIaIIbIIIBIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIb