《支氣管舒張劑在兒童呼吸道常見(jiàn)疾病中應(yīng)用的專家共識(shí)》解讀

《支氣管舒張劑在兒童呼吸道常見(jiàn)疾病中應(yīng)用的專家共識(shí)》解讀共識(shí)內(nèi)容提要支氣管舒張劑的概述：支氣管舒張劑簡(jiǎn)介臨床常用支氣管舒張劑給藥途徑支氣管舒張劑在兒科呼吸道疾病中的應(yīng)用支氣管哮喘咳嗽變異性哮喘毛細(xì)支氣管炎其他共識(shí)內(nèi)容提要支氣管舒張劑的概述：支氣管舒張劑簡(jiǎn)介臨床常用支氣管舒張劑給藥途徑支氣管舒張劑在兒科呼吸道疾病中的應(yīng)用支氣管哮喘咳嗽變異性哮喘毛細(xì)支氣管炎其他背景喘息是兒童時(shí)期常見(jiàn)的呼吸道癥狀之一，多由氣道炎癥引起的氣道反應(yīng)性增高、支氣管平滑肌痙攣相關(guān)的氣流受限所致。支氣管舒張劑是緩解氣道痙攣、改善通氣，從而緩解喘息的主要治療藥物。支氣管舒張劑在兒科具體使用時(shí)的藥物選擇、給藥方法、藥物劑量及療程等尚存在一定爭(zhēng)議?！吨夤苁鎻垊┰趦和粑莱Ｒ?jiàn)疾病中應(yīng)用的專家共識(shí)》支氣管舒張劑的分類β2受體激動(dòng)劑SABALABA膽堿能受體拮抗劑SAMALAMA新型支氣管舒張劑選擇性磷酸二酯酶抑制劑K+通道激活劑，血管活性腸多肽類似物等硫酸鎂常用支氣管舒張劑作用機(jī)制簡(jiǎn)介G.E.PBkes,etal.IpratropiumBromide:AReviewofitsPharmacologicalPropertiesandTherapeuticEfficacyinAsthmaandChronicBronchitis.Drugs.1980;20:237-266.糖皮質(zhì)激素抑制炎癥水腫粘液分泌支氣管收縮刺激遞質(zhì)的釋放肥大細(xì)胞脫顆粒[I型變態(tài)反應(yīng)]支氣管黏膜細(xì)胞支氣管肌細(xì)胞感染抗菌藥物體液性介質(zhì)組胺5-羥色胺慢反應(yīng)物質(zhì)

嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子血小板活化因子激肽抑制肥大細(xì)胞釋放體液性介質(zhì)色甘酸鈉的保護(hù)β2RA、茶堿（甲基黃嘌呤）、抗膽堿能藥物對(duì)釋放的抑制糖皮質(zhì)激素收縮β-受體激動(dòng)劑的刺激β-腎上腺素受體腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶支氣管舒張支氣管收縮支氣管收縮磷酸二酯酶茶堿（甲基黃嘌呤）的抑制鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶膽堿能受體抗膽堿能藥物的抑制（如異丙托溴銨）增加胞漿內(nèi)Ca2+常用支氣管舒張劑的藥理特點(diǎn)分類藥物給藥途徑起效速度達(dá)峰時(shí)間維持時(shí)間短效β2受體激動(dòng)劑沙丁胺醇吸入5~10min1~1.5h3~4h口服15~30min3~4h特布他林吸入5~15min1h4~6h口服30~60min>6h長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑福莫特羅吸入2min2h12h沙美特羅吸入15~30min12h短效抗膽堿能藥物異丙托溴銨吸入15~30min60~90min4~6h短效茶堿氨茶堿或多索茶堿口服和靜脈2014GINA已不推薦茶堿緩釋劑國(guó)內(nèi)市場(chǎng)尚缺乏可按兒童體質(zhì)量拆分，適用于兒童哮喘控制的茶堿緩釋劑維持時(shí)間長(zhǎng)（12~24h）共識(shí)內(nèi)容提要支氣管舒張劑的概述：支氣管舒張劑簡(jiǎn)介臨床常用支氣管舒張劑給藥途徑支氣管舒張劑在兒科呼吸道疾病中的應(yīng)用支氣管哮喘咳嗽變異性哮喘毛細(xì)支氣管炎其他選擇性腎上腺素能β2受體激動(dòng)劑的特點(diǎn)分布廣：β2腎上腺素能受體廣泛分布于支氣管平滑肌、纖毛上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞和肺泡上皮Ⅱ型細(xì)胞、杯狀細(xì)胞的表面最常用：β2受體激動(dòng)劑是臨床最常用的支氣管舒張劑作用強(qiáng)：支氣管舒張效應(yīng)是氨茶堿的1000倍左右β受體在胎兒早期就已開(kāi)始發(fā)育受體濃度(fmol/mg)妊娠期(周)妊娠期β受體濃度的變化p<0.005妊娠4-6月流產(chǎn)胎兒的肺組織中β受體就已出現(xiàn)，異丙腎上腺素可以與受體結(jié)合導(dǎo)致肺組織cAMP的增加1胎兒的β受體活性可以舒張動(dòng)脈和支氣管平滑肌，增加肺泡液的再吸收，刺激肺泡II型細(xì)胞產(chǎn)生和釋放表面活性物質(zhì)2cAMP(pmol/mg×10min)-LOG(

異丙腎上腺素),異丙腎上腺素對(duì)19.6-25w胎兒肺組織產(chǎn)生的cAMP變化DavisDJ,etal.PediatrRes.

1987Feb;21(2):142-7.SubbaraoP,etal.ClinRevAllergyImmunol.

2006Oct-Dec;31(2-3):209-18.β受體激動(dòng)劑可以快速、完全舒緩嬰幼兒支氣管收縮10例<15個(gè)月的健康兒童吸入0.075mg/ml乙酰甲膽鹼以使VmaxFRC從基線下降40%，隨后吸入0.025ml/kg奧西那林10分鐘后VmaxFRC返回基線TepperRS.JApplPhysiol(1985).

1987Mar;62(3):1155-9.序貫吸入乙酰甲膽鹼、β受體激動(dòng)劑(奧西那林)后肺功能的變化β2受體激動(dòng)劑分類吸入型沙丁胺醇吸入型特布他林吸入型沙美特羅吸入型福莫特羅速效緩效長(zhǎng)效短效口服沙丁胺醇口服特布他林短效：維持4-8小時(shí)長(zhǎng)效：維持12小時(shí)（LABA）速效：數(shù)分鐘起效緩效：30分鐘起效吸入性速效β2受體激動(dòng)劑是治療任何年齡兒童喘息發(fā)作的首要選擇短效β2受體激動(dòng)劑SABA的作用特點(diǎn)起效迅速維持時(shí)間短與吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS）的協(xié)同性強(qiáng)治療急性支氣管痙攣?zhàn)钣行幬锸且陨扯“反?、特布他林為代表的速效?受體激動(dòng)劑SABA對(duì)β2、β1受體作用的比較β受體激動(dòng)劑對(duì)肥大細(xì)胞的膜穩(wěn)定作用

有利于減輕氣道黏膜充血水腫、緩解氣道痙攣對(duì)患者手術(shù)切除下來(lái)的肺組織分離出肥大細(xì)胞，觀察β受體激動(dòng)劑的使用對(duì)組胺釋放的影響。結(jié)果：β受體激動(dòng)劑對(duì)肥大細(xì)胞穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制組胺釋放的能力依次為：異丙腎上腺素>福莫特羅>非諾特羅>特布他林>沙丁胺醇>克侖特羅>沙美特羅>多巴酚丁胺。ScolaAM,etal.BrJPharmacol.

2004;143(1):71-80.

β受體激動(dòng)劑對(duì)肥大細(xì)胞組胺釋放的作用β2受體激動(dòng)劑與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用具有協(xié)同作用糖皮質(zhì)激素可增加β2受體的表達(dá)，并防止和β2受體激動(dòng)劑作用的β2受體下調(diào)β2受體激動(dòng)劑可增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用BarnesPJ.Scientificrationaleforinhaledcombinationtherapywithlong-actingb2-agonistsandcorticosteroids.EurRespirJ2002;19:182–191.激素激素受體抗炎作用支氣管擴(kuò)張作用β2-受體激動(dòng)劑β2-受體常用SABA吸入給藥后對(duì)支氣管舒張作用比較1.BoG.Sirnonsson,etal.Actamed.scand.1972;192:371-3762.FREEDMANBJ.BrJDisChest.1972;66(3):222-229在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中，可逆性氣道阻塞的患者(n=12)隨機(jī)吸入增加劑量的沙丁胺醇(先給0.1mg+30分鐘后再給0.2mg)或特布他林(先給0.25mg+30分鐘后再給0.5mg)氣霧劑，通過(guò)動(dòng)態(tài)肺量測(cè)定法和最大呼氣流速（PEFR）以及FEV1等觀察藥物療效特布他林與沙丁胺醇2次給藥后PEFR變化1結(jié)論：在開(kāi)始5分鐘內(nèi)特布他林和沙丁胺醇的支氣管擴(kuò)張作用即可顯著(significant)增加。特布他林有一個(gè)更顯著增大的持續(xù)效應(yīng)：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小時(shí)PEFR值顯著(significantly)大于沙丁胺醇。特布他林與沙丁胺醇給藥后

FEV1變化2FEV1變化（L)時(shí)間（小時(shí)）結(jié)論：第3、4小時(shí)的FEV1值特布他林比沙丁胺醇更顯著增大在一項(xiàng)自身對(duì)照研究中，12例哮喘患者先后給予250μg的特布他林和100μg的沙丁胺醇吸入，觀察給藥后4小時(shí)內(nèi)的FEV1變化P=0.02P=0.05特布他林沙丁胺醇特布他林沙丁胺醇小時(shí)

30MIN第1次吸入單倍劑量第2次吸入單倍劑量PEFR的改變（L/min)長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑LABA簡(jiǎn)介特點(diǎn)作用維持時(shí)間長(zhǎng)，具有舒張支氣管和協(xié)同抗炎的作用治療地位此類藥物在慢性持續(xù)性喘息治療中的地位已得到認(rèn)可，特別是LABA與ICS聯(lián)合治療持續(xù)性哮喘已列入各類哮喘診治指南常用藥物有福莫特羅和沙美特羅抗膽堿能藥物簡(jiǎn)介根據(jù)作用起效時(shí)間的不同和作用持續(xù)時(shí)間的不同，抗膽堿能藥也分為短效與長(zhǎng)效兩類。短效抗膽堿能藥簡(jiǎn)稱SAMA，常用藥物有異丙托溴銨，為非選擇性M受體阻滯劑，其舒張支氣管作用比β2受體激動(dòng)劑弱，起效也較慢，但持續(xù)時(shí)間更為長(zhǎng)久。異丙托溴銨吸入后約15~30min起效，支氣管擴(kuò)張效果達(dá)峰時(shí)間為60~90min，維持時(shí)間約4~6h。長(zhǎng)效抗膽堿能藥簡(jiǎn)稱LAMA，主要藥物為噻托溴銨，為選擇性M1、M3受體阻斷劑。18歲以下患者不推薦。對(duì)于急性哮喘發(fā)作,

使用SABA和SAMA的復(fù)方制劑時(shí)應(yīng)注意其沙丁胺醇的含量不足需注意，年長(zhǎng)兒應(yīng)用本品時(shí)，沙丁胺醇的劑量不足，必要時(shí)需考慮補(bǔ)充前者的劑量。復(fù)方異丙托溴銨霧化溶液(2.5ml/支)成分1沙丁胺醇?jí)A：2.5mg異丙托溴銨：0.5mg使用劑量6個(gè)月～6歲每次1.25ml(相當(dāng)于沙丁胺醇1.25mg)6～12歲每次1.25～2.5ml(相當(dāng)于沙丁胺醇1.25～2.5mg)>12歲每次2.5ml(相當(dāng)于沙丁胺醇2.5mg)可必特(吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液）說(shuō)明書(shū)硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液說(shuō)明書(shū)硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液(2.5ml/支)2成分:沙丁胺醇5mg規(guī)格2.5ml/支使用劑量18個(gè)月～12歲每次2.5mg,部分兒童可能需要增至5mg>12歲每次2.5～5.0mg,部分成人可能需要10mg的較高劑量需注意，年長(zhǎng)兒應(yīng)用本品時(shí)，沙丁胺醇的劑量不足，必要時(shí)需考慮補(bǔ)充前者的劑量。茶堿類藥物簡(jiǎn)介茶堿類（甲基黃嘌呤類）藥物通過(guò)抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，拮抗腺苷受體，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，抑制肥大細(xì)胞釋放炎癥遞質(zhì)等機(jī)制，從而兼具舒張支氣管、抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用。常用劑型：茶堿緩釋劑（口服）短效茶堿（口服、靜脈）茶堿的效果與血藥濃度密切相關(guān)S.Makino,etal.ClinicalandExperimentalAllergy.1996;26(Suppl2):47-54.茶堿的最佳治療窗<10μg/ml支氣管舒張效應(yīng)微弱10-20μg/ml茶堿的最佳治療窗>20μg/ml超安全劑量共識(shí)內(nèi)容提要支氣管舒張劑的概述：支氣管舒張劑簡(jiǎn)介臨床常用支氣管舒張劑給藥途徑支氣管舒張劑在兒科呼吸道疾病中的應(yīng)用支氣管哮喘咳嗽變異性哮喘毛細(xì)支氣管炎其他支氣管舒張劑給藥途徑吸入給藥急性喘息首選給藥方法射流霧化壓力定量氣霧劑（pMDI）儲(chǔ)霧罐干粉吸入劑非吸入給藥輕中度喘息口服透皮貼劑重癥喘息靜脈支氣管舒張劑在兒科呼吸道疾病中的應(yīng)用共識(shí)對(duì)支氣管舒張劑在支氣管哮喘治療中的推薦急性發(fā)作期：SABA是目前最有效的緩解氣道痙攣藥物，是兒童急性哮喘發(fā)作的首選藥物。如具備霧化給藥條件，霧化吸入應(yīng)為首選。目前臨床上可選用沙丁胺醇或特布他林霧化溶液霧化吸入。SAMA霧化吸入治療不做首選，僅在SABA單藥治療效果不佳時(shí)，再考慮聯(lián)合SAMA霧化吸入治療。硫酸鎂、短效茶堿：適于中重度哮喘兒童且已合理使用上述藥物療效不佳者。2014版GINA明確指出靜脈氨茶堿或茶堿不應(yīng)該用于哮喘急性發(fā)作的治療。緩解期及慢性持續(xù)期：處于任何控制治療級(jí)別的哮喘患兒在控制治療基礎(chǔ)上均可按需使用SABA以緩解癥狀。對(duì)于需要第3級(jí)或以上級(jí)別治療的哮喘兒童（5歲以上），可以采用低劑量ICS與速效LABA聯(lián)合制劑作為控制治療和按需緩解治療的藥物選擇。?GlobalInitiativeforAsthma其他選擇緩解治療第一級(jí)第二級(jí)第四級(jí)每日低劑量ICS白三烯受體拮抗劑(LTRA)間歇性ICS

按需使用SABA繼續(xù)使用控制藥物&由專家評(píng)估首選+LTRA增加ICS使用頻率間斷使用ICS

≤5歲兒童哮喘階梯治療

--各級(jí)緩解治療均按需使用SABA低劑量ICS+LTRA低劑量ICS加倍第三級(jí)加倍低劑量ICSGINA2018特布他林聯(lián)合糖皮質(zhì)激素霧化吸入用于緩解哮喘急性發(fā)作的治療有效率高治療有效率（%）P<0.05對(duì)照組（n=36）觀察組（n=36）75.094.4一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究選取72例輕中度急性發(fā)作期的哮喘患兒，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各36例。兩組患兒均給予綜合治療，觀察組在綜合治療基礎(chǔ)上給予糖皮質(zhì)激素霧化吸入混懸液和特布他林霧化液（各2ml）聯(lián)合霧化吸入，每天2次，連用1周。觀察兩組患兒治療后咳嗽、咯痰、喘息、呼吸困難及肺部喘鳴改善情況及消失所需時(shí)間，并進(jìn)行臨床療效判定。結(jié)果表明，觀察組較對(duì)照組的治療有效率更高。P<0.01P<0.01n=30，特布他林2.5-5mg,bidx5d布地奈德0.5-1mg,bidx5dn=30，氨茶堿、地塞米松等聯(lián)合霧化吸入特布他林和糖皮質(zhì)激素較常規(guī)治療可有效縮短支氣管哮喘患者的癥狀消失時(shí)間和住院天數(shù)時(shí)間（天）一項(xiàng)研究納入60例哮喘急性發(fā)作期患兒，年齡6月齡～12歲，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組（各30例），對(duì)照組患兒采用氨茶堿、地塞米松等靜脈滴注解痙、平喘及吸氧等對(duì)癥治療，合并感染者加用抗生素；觀察組則在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用霧化吸入布地奈德0.5～1mg+特布他林2.5～5mg，5～10min／次，2次／d，治療5d后進(jìn)行臨床觀察。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比,聯(lián)合霧化吸入布地奈德和特布他林組喘憋、哮嗚音、咳嗽消失時(shí)間、住院天數(shù)更短。P<0.01P<0.01共識(shí)對(duì)支氣管舒張劑在咳嗽變異性哮喘治療中的推薦診斷性治療CVA確診的基本條件是支氣管舒張劑診斷性治療可使咳嗽發(fā)作緩解治療SABA霧化治療、氣霧劑吸入治療或口服藥物治療，藥物劑量與典型哮喘相同

大多數(shù)患者治療1~2周咳嗽癥狀明顯減輕或緩解布地奈德聯(lián)合特布他林霧化吸入比布地奈德單藥

治療咳嗽變異性哮喘的療效更顯著P<0.05P<0.01兩組臨床療效比較(％)將CVA患兒82例隨機(jī)分成治療組42例，年齡4.2±2.6歲，病程2.3±1.7個(gè)月，輕度咳嗽13例，中度咳嗽20例，重度咳嗽9例；對(duì)照組40例，年齡4.3±2.6歲，病程2.4±1.7個(gè)月，輕度咳嗽12例，中度咳嗽21例，重度咳嗽7例。對(duì)照組給予布地奈德混懸液霧化吸入治療，其中6歲以下0.5mg/次，6歲以上1mg/次，每日2次。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上再給予特布他林霧化液聯(lián)合吸人治療，體重20kg以下2.5mg/次，20kg以上5mg/次，每日2次。兩組均給予化痰、止咳、抗感染等常規(guī)治療。觀察指標(biāo)：①咳嗽分度標(biāo)準(zhǔn)：輕度(+)：間斷咳嗽、不影響活動(dòng)及睡眠；中度(++)：介于輕度和重度之間；重度(+++)：晝夜頻繁咳嗽或陣發(fā)性咳嗽，影響活動(dòng)和睡眠。②療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：顯效：咳嗽癥狀由(+++)轉(zhuǎn)為(+)或由(++)轉(zhuǎn)為(一)；好轉(zhuǎn)：咳嗽由(+++)轉(zhuǎn)為(++)或由(++)轉(zhuǎn)為(+)；無(wú)效：癥狀無(wú)變化或加重。③夜間睡眠分別以有好轉(zhuǎn)(+)，明顯好轉(zhuǎn)(++)或無(wú)變化(一)記錄共識(shí)對(duì)支氣管舒張劑在毛細(xì)支氣管炎治療中的推薦對(duì)于有哮喘高危因素（哮喘家族史或個(gè)人史）或有早產(chǎn)兒肺部疾病史的毛細(xì)支氣管炎患兒，或重癥患兒，出現(xiàn)喘息癥狀時(shí)可以試用支氣管舒張劑，然后觀察臨床效果，如果用藥后無(wú)改善，則考慮停用。特布他林、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合霧化

與對(duì)照組相比明顯縮短毛細(xì)支氣管炎癥狀的緩解天數(shù)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，毛細(xì)支氣管炎患兒80例（年齡2-19月）被隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各40例。治療組在綜合治療的基礎(chǔ)上給予糖皮質(zhì)激素1mg和特布他林5mg霧化吸入；對(duì)照組在綜合治療的基礎(chǔ)上給予地塞米松0.25-0.5mg/kg/d和糜蛋白酶4ku霧化吸入。均為bid×5～7天。觀察喘憋、呼吸困難、咳嗽、肺部啰音消失時(shí)間兩組患者主要癥狀及體征治療天數(shù)比較結(jié)論：治療組呼吸困難緩解,咳嗽、喘憋緩解,肺部啰音吸收時(shí)間均短于對(duì)照組（P<0.05）特布他林聯(lián)合糖皮質(zhì)激素霧化吸入

有效改善毛細(xì)支氣管炎的血氧飽和度該研究共入組毛細(xì)支氣管炎患兒120例，對(duì)照組60例，給予吸氧、抗感染、止咳、平喘、祛痰治療。觀察組60例，常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用硫酸特布他林（2.5mg）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素（0.5mg）霧化吸入。BID×1周。觀察兩組患者治療前后的SpO2差異。SpO2（%）P<0.05P<0.05P<0.05結(jié)論：觀察組比對(duì)照組的治療后SpO2