血小板GPIIBIIIA受體拮抗劑替羅非班醫(yī)學(xué)百事通轉(zhuǎn)課件

血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑

替羅非班從基礎(chǔ)到臨床醫(yī)學(xué)百事通出血、止血和血液凝固的相關(guān)知識(shí)1血液凝固的基本過(guò)程:2凝固血液的溶解過(guò)程:3抗凝的基本過(guò)程:

.

.1出血和生理性止血：血管破裂，血液從血管內(nèi)流出的過(guò)程叫出血；出血停止的過(guò)程叫止血；有三個(gè)過(guò)程參與生理止血：小血管收縮血小板血栓的形成溶解性纖維蛋白原變成不溶性纖維蛋白的凝固成塊的過(guò)程。

內(nèi)源性凝血系統(tǒng)ⅠⅡⅢⅣⅤⅥⅦⅧⅨⅩⅪ

HMWKKa

ⅫⅫa

外源性凝血系統(tǒng)HMWK

ⅪⅪa

ⅨⅨaⅦaⅦ

Ca

CaPLPLⅦTPL

ⅩⅩa

CaPL

Ⅴ凝血機(jī)制簡(jiǎn)表

ⅡⅡaHMWK:高分子激肽原Ka激肽釋放酶

纖維蛋白源纖維蛋白TPL

組織凝血活素

PL

血小板磷脂

ⅤⅢⅤⅢa

3抗凝系統(tǒng)：在正常情況下，血液并不凝固，這是因?yàn)樯眢w內(nèi)有一個(gè)抗凝系統(tǒng)。目前知道的抗凝系統(tǒng)包括細(xì)胞抗凝系統(tǒng)（如凝血酶原復(fù)合物抗凝組織因子等）和體液抗凝系統(tǒng)（絲氨酸蛋白酶抑制物、蛋白質(zhì)C系統(tǒng)、肝素等）。血液一旦凝固，身體內(nèi)還有一個(gè)纖維溶解系統(tǒng)，在一定條件下凝固的血塊可以溶解。該系統(tǒng)也很復(fù)雜，但可以簡(jiǎn)表如后：內(nèi)皮細(xì)胞緩激肽釋放酶

Cl抑制物

tPAuPA尿激酶原PAI—I纖溶酶原纖溶鎂

a2抗纖溶鎂

a2巨球蛋白纖維蛋白（原）纖維蛋白降解產(chǎn)物

纖維蛋白溶解系統(tǒng)激活與抑制示意圖催化作用抑制作用變化方向

tPA：組織型纖溶酶原激活鎂；uPA：尿激酶；PAI—I：纖溶酶原激活物抑制劑--I血小板與血栓形成1血小板生理的一般概述：來(lái)源：是成熟巨核細(xì)胞脫落下來(lái)的、具有生物活性的小塊胞質(zhì)，參與生理性止血；（數(shù)量：100x109—300x109/L，其變動(dòng)范圍在6%—10%之間）功能：維護(hù)血管壁的完整性；參與生理性止血過(guò)程（生理性止血包括血管痙攣收縮、血小板血栓形成和纖維蛋白凝塊的形成與維持；參與血栓的形成（靠粘附、聚集、釋放過(guò)程）：

粘著的發(fā)生過(guò)程：血管受損膠原暴露vWF首先和膠原結(jié)合vWF變構(gòu)血小板膜糖蛋白和vWF結(jié)合促進(jìn)血小板黏附與膠原蛋白上。vWF的變構(gòu)被認(rèn)為是黏附的一個(gè)骨架。鈣離子參與并促進(jìn)黏附進(jìn)一步加強(qiáng)。（2）聚集：是指血小板相互之間粘著的現(xiàn)象；引起血小板聚集的因素較多，生理情況下最常見(jiàn)是二磷酸腺甘(ADP)、血栓素A2、腎上腺素、組織胺、凝血酶、膠原、前列腺素等.他們被稱為致聚劑。

ADP（特別是內(nèi)源性ADP）是聚集最重要的物質(zhì)；他有劑量依賴性；它作用時(shí)必須有鈣離子參與；

（3）釋放：是指血小板受刺激后將儲(chǔ)存在致密體、溶酶體等內(nèi)的許多物質(zhì)排泄出來(lái)的生理過(guò)程。釋放的主要物質(zhì)是ADP,5—HT,Ca2,+ATP,血小板因子4,vWF纖維蛋白原，血小板因子5等。上述物質(zhì)有的參與凝血，有的參與血栓形成。

（4）血栓形成的基本過(guò)程可概括如下：血小板在刺激物作用下，引起血小板內(nèi)Ca2+濃度升高,cAMP濃度降低，骨架蛋白網(wǎng)重組，血小板膜的蛋白受體表達(dá)等一系列生化反應(yīng)；同時(shí)，血小板失出盤狀外形出現(xiàn)粘性變形形成黏附，粘著與血管表面。粘著與血管內(nèi)皮的血小板釋放出一些物質(zhì)，引起其聚集，這就是初期的血小板血栓。以后聚集加強(qiáng)、纖維收縮形成大而堅(jiān)固的血栓。

3血栓的形成在冠心病發(fā)病上的作用：冠心病發(fā)病的因素和學(xué)說(shuō)很多，目前倍受人們關(guān)注的是血小板血栓形成的學(xué)說(shuō)，其要點(diǎn)是：由于遺傳因素和代謝障礙導(dǎo)致粥樣硬化；粥樣硬化是血管壁上布滿了許多粥樣班快；當(dāng)板塊破裂時(shí)，經(jīng)過(guò)一系列變化引起血小板黏著、集聚，介導(dǎo)而形成血栓，從而減少以至于阻塞了血液通過(guò)；造成血小板黏著集聚的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是血小板GPⅡb/Ⅲa受體和其相應(yīng)的配體相結(jié)合；該學(xué)說(shuō)的核心是：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是引起冠狀供血不良的最后結(jié)果；而粥樣硬化是由許多粥樣班塊聚合而成。粥樣班塊的組成成分之一是血小板血栓。

關(guān)于缺血性心肌病和ACS

的相關(guān)知識(shí)1缺血性心肌病中的一般概念：缺血性心肌病常見(jiàn)的是原發(fā)性心臟驟停、心絞痛和心肌梗死。缺血性心肌病分類分型很多；ACS（Acutecoronanysynndrome,ACS）是缺血性心肌病的中的一部分，因此，ACS發(fā)病的基本原理、表現(xiàn)和治療的基本原包含在心肌缺血的共性之中。要了解ACS，必須對(duì)缺血性心肌病一般情況有所了解。2缺血性心肌病的發(fā)病機(jī)理：它是心肌供血和需血之間不平衡、“需”大于“供”的結(jié)果（包括絕對(duì)的和相對(duì)的）。正常人心肌每分中平均得到血量為300ml左右；它幾乎全部由冠狀動(dòng)脈供給；任何單位時(shí)間供血的絕對(duì)減少或供血不變而需要量絕對(duì)地增加都可導(dǎo)致供血不良，造成心肌不同程度的缺血輕度缺血時(shí)可見(jiàn)胸部發(fā)悶、不適；進(jìn)而可見(jiàn)心絞痛；當(dāng)任何一個(gè)區(qū)域完全無(wú)血供應(yīng)，該區(qū)心肌可能發(fā)生壞死，此即心肌壞死。梗死嚴(yán)重時(shí)可致猝死。3心肌的血液幾乎全部由冠狀動(dòng)脈供給，任何導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈的管腔狹窄（如冠狀動(dòng)脈痙攣、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓和其他栓塞等），血流緩慢、血氧不足等都可造成冠狀動(dòng)脈供血減少，造成心肌不同程度的缺血；4缺血性心肌病是一組非常復(fù)雜的疾病，國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)和心臟病協(xié)會(huì)特別制定了它的分型和診斷標(biāo)準(zhǔn)。該病的診斷手段很多，但心電圖是常用的和有用的診斷工具。6心絞痛的分類：參照世界衛(wèi)生組織的“缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)”的意見(jiàn)可分為：（一）勞累性心絞痛，包括（1）穩(wěn)定型心絞痛；（2）初發(fā)型心絞痛；（3）惡化型心絞痛；（二）自發(fā)性心絞痛，包括（1）臥位型心絞痛；（2）變異型心絞痛；（3）急性冠狀動(dòng)脈功能不全；（4）梗塞后心絞痛；（三）混合性心絞痛；

7缺血性心肌病的基本癥狀：（1）心絞痛的主要癥狀----疼痛，其疼痛的特點(diǎn)是：部位：在胸骨體的后面，可波及心前區(qū)，面積如首掌；性質(zhì)：壓迫、發(fā)悶、或緊縮感是最常見(jiàn)的；誘因：常于體力勞動(dòng)后和情緒激動(dòng)后發(fā)作；其他任何能增加心肌對(duì)血氧要求的因素都可成為誘因；持續(xù)時(shí)間；一般為短暫的3—5分鐘，可自行緩解。

（2）心肌梗塞的主要癥狀：疼痛：性質(zhì)、部位與心絞痛相似。但程度和持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)；全身癥狀：發(fā)熱、心動(dòng)過(guò)速、白細(xì)胞增高等；胃腸道癥狀；惡心、嘔吐、腹脹、心率失常：低血壓和休克心力衰竭：可在病后不同時(shí)間發(fā)生。9心肌梗塞特征性的心電圖表現(xiàn)：（1）有Q波的心肌梗塞者心電圖特征是；寬而深的Q波；ST段抬高呈弓背向上型；T波倒置;

（2）無(wú)Q波的心肌梗塞中心內(nèi)膜下心肌梗塞的特點(diǎn)為：無(wú)病理性Q波；有普遍的ST段低電壓；但在aVR導(dǎo)聯(lián)上（有時(shí)還在V5導(dǎo)聯(lián)上）ST段抬高，或有對(duì)稱性的T波倒置。11心肌梗死的治療方法之一-----介入療法簡(jiǎn)介介入療法是一種微創(chuàng)手術(shù)，包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)（球囊擴(kuò)張術(shù)）和經(jīng)皮支架置入術(shù)；其目的是擴(kuò)張狹窄的冠狀動(dòng)脈，使之改善不足的血液供應(yīng)，迅速緩解急性癥狀，挽救生命。該方法的優(yōu)點(diǎn)是療效快、效果好、創(chuàng)傷小、風(fēng)險(xiǎn)小、術(shù)后康復(fù)快；它能永久性支撐管壁，保證血流通暢。

血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班概述：鹽酸替羅非班（Tirofibanhydrocloridesodiumcliride）簡(jiǎn)稱替羅非班，其商品名為欣維寧是急性冠狀動(dòng)脈綜合癥（Acutecoronanysynndrome,ACS）是治療不穩(wěn)定型心絞痛（Unstatemyocardiaanginapectoris.UA）和心電圖中非S--T段抬高型心機(jī)梗塞（No-S-Tsegmentelevantioninmyocardiainfarction.NSTEMI）的新型、強(qiáng)效合用抗栓新藥。

1鹽酸替羅非班的臨床適應(yīng)癥：(1)鹽酸替羅非班可以立即緩解不穩(wěn)定型心絞痛（.UA）和心電圖中非S--T段抬高型心機(jī)梗塞（No-S-Tsegmentelevantioninmyocardiainfarction.；NSTEMI）；(2)在（1）的基礎(chǔ)上可以明顯降低ACS心血管事件和心肌梗死的發(fā)病率和死亡率；（3）降低難治性心絞痛和需反復(fù)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)患者心血管病的復(fù)發(fā)；(4)能預(yù)防心絞痛復(fù)發(fā)。

2002年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)關(guān)于UA和NSTEMI治療指南

抗血栓治療的I類建議

可能是ACS肯定診斷ACSACS肯定診斷同時(shí)有持續(xù)性缺血或其他高危特征或準(zhǔn)備介入治療阿司匹林阿司匹林阿司匹林++皮下LMWH靜脈肝素++靜脈肝素靜脈GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑可以看出：1該藥必須和其他抗栓藥合用2合用后其療效可以增強(qiáng)；國(guó)外三期臨床（1915名患者）的結(jié)果如下:（1）聯(lián)合用藥主要終點(diǎn)觀察指標(biāo)在第7天由17.9%降到12.9%..到第30天降低22.0%.到6個(gè)月降低19.0%.死亡或非致死性MI終點(diǎn)在第7天降低43.0%..到第30天降低30.0%.到6個(gè)月降低22.0%

（2）另外一組國(guó)內(nèi)研究結(jié)果如下:30天內(nèi)心血管事件(頑固性缺血/心肌梗死/死亡)的發(fā)生率降低52.6%.

（3）以心電圖做指標(biāo)，合用替羅非班可以緩解ACS患者ST段下移和T波的倒置的心肌缺血的表現(xiàn)。（4）以血小板聚集率做指標(biāo)合用替羅非班可以血小板聚集率。(見(jiàn)下表)醫(yī)學(xué)百事通，私人醫(yī)生平臺(tái)

替羅非班對(duì)血小板聚集率（%）的影響（X

±S試驗(yàn)組（n=101）實(shí)測(cè)值對(duì)照組（n=99）實(shí)測(cè)值

給藥前54.0

±19.357.0±20.4給藥后29.1±21.652.1±19.5變化率-24.9±23.7-4.9±24.9

實(shí)驗(yàn)組給要前后及兩組之間的變化均有顯著性以上國(guó)內(nèi)、外各種指標(biāo)的研究均表明：阿司匹林、肝素和替羅非班合用時(shí)療效大大提高。5替羅非班抗血栓形成的機(jī)理---受體拮抗作用（1）替羅非班是血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受體的拮抗劑，它和該受體結(jié)合有效地防止了血小板的聚集，從而阻止了血栓的形成。

從表可見(jiàn)，1）替羅非班是抑制血小板聚集最重要的物質(zhì)；它作用與最終環(huán)節(jié)，起到總閘門關(guān)閉的作用，能阻止所有致聚劑使血小板的聚集作用；2）和以往治療的阿司匹林相比，阿司匹林只作用于單一環(huán)節(jié)；3）和肝素相比，肝素主要是抗凝劑，在抗血栓形