BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值

BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中的臨床價(jià)值BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值CONTENTSBRCA流行病學(xué)數(shù)據(jù)1BRCA檢測(cè)意義2BRCA數(shù)據(jù)及技術(shù)解讀3總結(jié)及展望4BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值01BRCA流行病學(xué)數(shù)據(jù)PARTONEBRCA1Mikietal,Science,

1994Chr17BRCA1:17q2124個(gè)外顯子（22個(gè)編碼區(qū)）蛋白產(chǎn)物：1863個(gè)氨基酸構(gòu)成第11號(hào)外顯子負(fù)責(zé)近60%編碼區(qū)。BRCA1基因BRCA2Woosteretal,Nature,1995Chr13BRCA2:13q12-1327個(gè)外顯子（26個(gè)編碼區(qū)）蛋白產(chǎn)物：3418個(gè)氨基酸構(gòu)成第10、11號(hào)外顯子負(fù)責(zé)僅60%編碼區(qū)BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值抑癌基因參與DNA同源重組和損傷修復(fù)，維持基因組穩(wěn)定性調(diào)控細(xì)胞周期突變導(dǎo)致抑癌功能喪失或減弱突變結(jié)果主要造成蛋白截短，介導(dǎo)同源重組功能喪失，損傷修復(fù)能力下降，累積基因組不穩(wěn)定性，誘發(fā)腫瘤。CancerSci2004;95:866–871StablegenomeUnstablegenomeYesNoBRCA1/2是主要的遺傳性乳腺癌和卵巢癌易感基因BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值1177例MDAnderson癌癥中心1997-2013基因咨詢?nèi)巳夯仡櫺苑治?93例除外184例重復(fù)癌BRCA1突變587例BRCA2突變406例乳腺癌345例卵巢癌178例乳腺癌246例卵巢癌87例其他64例其他73例皮膚癌/黑色素瘤結(jié)直腸癌白血病甲狀腺癌胰腺癌子宮癌腦和CNS惡性腫瘤霍奇金淋巴瘤結(jié)直腸癌皮膚癌/黑色素瘤甲狀腺癌胰腺癌腦和CNS惡性腫瘤非霍奇金淋巴瘤口腔癌前列腺癌宮頸癌胃癌肺癌口腔癌食管癌骨髓瘤胃癌胰腺癌前列腺癌宮頸癌肺癌胃癌白血病子宮癌JacquelineMerscheetal.Cancer2014BRCA突變的流行病學(xué)1177例樣本的回顧性研究：多種惡性腫瘤中均存在BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值國際BRCA基因調(diào)查協(xié)作組（CIMBA）聯(lián)合國際55個(gè)研究中心，迄今最大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查1937-2011年發(fā)現(xiàn)的31481例BRCA1/2突變攜帶女性BRCA1突變攜帶者19581例BRCA2突變攜帶者11900例乳腺癌、卵巢癌發(fā)病比例超過60%，這一比例與大量研究揭示的累積風(fēng)險(xiǎn)相一致超過60%的BRCA1/2胚系突變攜帶者

罹患乳腺癌和卵巢癌JAMA.2015;313:1347-1361.BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值患者來源新加坡，大部分是華裔359例1992-1996/2002-2006/2001-2016具有乳腺癌和/卵巢癌/早發(fā)乳腺癌史12.5%87.5%EdwardS.Y.Wongetal.PLOSONE2015具有乳腺癌/卵巢癌家族史/早發(fā)乳腺癌的患者BRCA的突變頻率：12.5%亞裔人群乳腺癌/卵巢癌BRCA突變率BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值JuanZhangetal.SpringerScience2016人群類型中國人群（5931）例乳腺癌患者BRCA1/2突變攜帶率1.中國人群乳腺癌中BRCA突變攜帶率3.9%；2.有家族史的突變率最高（16.9%）；尤其是有家族史的50歲以下發(fā)（>20%）；3.沒有家族史的早發(fā)乳腺癌（<40歲發(fā)?。┑耐蛔兟?.2%；BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值A(chǔ)nnalsofOncology26:523–528,2015

doi:10.1093/annonc/mdu559

三陰性乳腺癌BRCA的突變率總體來講是9.1%，其中主要是BRCA1的突變，而50歲前發(fā)病的BRCA1突變率均>10%（BRCA2的情況本文未提供）；有家族史的BRCA1突變?nèi)巳喊l(fā)病年齡，小于30歲占33.3%，小于40歲占34.4%。三陰性乳腺癌BRCA的突變率BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值卵巢癌患者BRCA1/2突變攜帶率文獻(xiàn)BRCA突變比例NWalshetal23%82/360Alsopetal14.10%141/1001Heoetal23.50%70/298卵巢癌患者攜帶BRCA突變比例占14.1-23.5%WalshTetal,PNAS,November1,2011AlsopKetal，JOURNALOFCLINICALONCOLOGY，2012HeoEJetal，JMenopausalMed2013BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值據(jù)報(bào)道，胚系細(xì)胞BRCA突變?cè)诜钦骋盒耘月殉舶┗颊咧械谋壤秊?4.1%（141/1001）在各種病理類型中，BRCA突變?cè)跐{液性卵巢癌中比例更高16.6%KathrynAlsopetal.JClinOncol2012非粘液性卵巢癌病理類型BRCA1/2基因突變比例卵巢漿液性癌16.6%（118/709）其中高級(jí)別漿液性卵巢癌22.6%（98/433）卵巢透明細(xì)胞癌6.3%（4/63）卵巢子宮內(nèi)膜樣癌8.4%（10/119）其它8.2%（9/110）卵巢上皮性癌占卵巢惡性腫瘤85%-90%，其中漿液性囊腺癌占上皮性癌的75%BRCA1/2基因突變比例在不同卵巢癌類型中各異BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值胰腺癌被報(bào)道為第三常見的與BRCA基因相關(guān)的惡性腫瘤7%的胰腺癌患者存在BRCA1/2胚系突變根據(jù)已有文獻(xiàn)報(bào)道，胰腺癌中的BRCA突變發(fā)生率

—散發(fā)性胰腺癌：5.5-21.6%—遺傳性胰腺癌：4.9%-26%GuopeiLuo,YuLuetal.Taylor&FrancisGroup胰腺癌中的BRCA突變BRCA2突變被認(rèn)為與胰腺癌發(fā)病關(guān)系更為密切—BRCA2突變攜帶者罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較標(biāo)準(zhǔn)人群可增加2.13-21.7倍

—BRCA1突變攜帶者罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加0-4.11倍BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值ColinC.Pritchard,etal.NEnglJMed2016基因基因突變攜帶率占總基因突變比例BRCA10.9%（6/692）7%BRCA25.3%（67/692）44%BRCA2突變最為常見692例轉(zhuǎn)移性前列腺癌的生殖細(xì)胞DNA多重序列分析前列腺癌中的BRCA突變BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值

此項(xiàng)研究主要對(duì)象是54位被診斷為惡性，三陰性浸潤性乳腺癌，且確診年齡小于/等于40歲的女性患者。這些患者均沒有或有極少的乳腺癌或卵巢癌家族病史，均不符合指南要求的因家族病史需要進(jìn)行基因測(cè)序的范圍。突變?nèi)巳赫?0%BRCA突變者占比20%MCCancer2009,9:86doi:10.1186/1471-2407-9-86

Received:11June2008三陰性乳腺癌，無論是否有家族史，BRCA檢測(cè)均有意義BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值02BRCA檢測(cè)意義PARTTWOBRCA1/2突變檢測(cè)的臨床意義復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后指標(biāo)用藥指導(dǎo)：1.化療：鉑類、蒽環(huán)2.PARP抑制劑手術(shù)方式（乳腺癌）篩查指導(dǎo)預(yù)防性手術(shù)預(yù)防性用藥治療指導(dǎo)預(yù)防指導(dǎo)預(yù)后評(píng)估BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值預(yù)防指導(dǎo)BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值BRCA突變與癌癥發(fā)生的關(guān)系BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值腫瘤類型基因突變例數(shù)預(yù)期發(fā)病例數(shù)SIR95%置信區(qū)間P女性乳腺癌BRCA13459.34936.90233.110-41.009<0.001BRCA22468.88527.68824.336-31.373<0.001卵巢癌BRCA11781.28139.115119.427-161.122<0.001BRCA2871.161474.92660.011-92.422<0.001胰腺癌BRCA2190.87421.74513.096-33.96<0.001BRCA140.8464.731.273-12.110.024皮膚癌/黑色素瘤BRCA192.7173.3121.511-6.2880.004前列腺癌BRCA271.4324.891.959-10.0750.002JacquelineMerscheetal.Cancer2014BRCA突變與多種惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)BRCA突變情況對(duì)不同類型腫瘤發(fā)病的影響（n=1072）注：1、僅列舉存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的癌種2、SIR：標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率比BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值乳腺癌中的BRCA突變女性乳腺癌患者中BRCA突變的流行病學(xué)BRCA1突變攜帶者19581人BRCA2突變攜帶者11900人尋找乳腺癌突變簇及卵巢癌突變簇分析BRCA基因突變類型及功能分析BRCA基因功能性結(jié)構(gòu)域估測(cè)發(fā)病率BRCA1突變攜帶者至70歲是乳腺癌累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為59%當(dāng)存在特殊突變類型如非同義突變及與德系猶太人相關(guān)的始祖突變是，BRCA1突變攜帶者至70歲的乳腺癌累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加至69%（95%CI，56-83%），相對(duì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.4倍JAMA.2015;313(13):1347-1361BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值至70歲，乳腺癌的患癌風(fēng)險(xiǎn)BRCA137.9%BRCA236.5%普通群體：3.6%1備注：1、BeijingMunicipalPeople’sGovernment(2013)Beijingmunicipalhealthandpopulationhealthreport.LuYaoetal，BreastCancerResTreat2016中國健康人群攜帶BRCA1/2突變罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值遺傳性乳腺癌卵巢癌綜合征（HBOC）：1971年首次被提出，由BRCA1或BRCA2胚系突變所致的一組臨床綜合征，突變攜帶者罹患乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的終生風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增加

BRCA1/2突變攜帶者乳腺癌及卵巢癌的累及發(fā)病率LynnC.Hartmann，etal.NEnglJMed,2016537名攜帶BRCA1或BRCA2的健康人群BRCA1——至80歲，乳腺癌的累及發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)率為67%，卵巢癌為45%BRCA2——至80歲，乳腺癌的累及發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)率為66%，卵巢癌為12%遺傳性乳腺癌卵巢癌綜合征（HBOC）與BRCA突變BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值可能攜帶BRCA1/2突變的易感人群家族中有已知的BRCA1/2有害突變?cè)绨l(fā)性乳腺癌（<=45歲）乳腺癌（<=50歲，至少2個(gè)原發(fā)病灶）乳腺癌（任意年齡），且有家族史三陰性乳腺癌(<=60歲）上皮卵巢癌男性乳腺癌1.至少一個(gè)近親患乳腺癌，發(fā)病年齡不超過50歲；或2.至少兩位近親患乳腺癌，任意發(fā)病年齡；或3.至少一位近親患上皮卵巢癌；或4.至少兩位近親患胰腺癌，和/或前列腺癌（Gleason分?jǐn)?shù)大于7，任意年齡），或5.一位男性近親患乳腺癌依據(jù)“NCCN臨床實(shí)踐指南：遺傳/家族性高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估-乳腺癌卵巢癌”的標(biāo)準(zhǔn)：七大高風(fēng)險(xiǎn)人群（癌癥患者及其同側(cè)血親）BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值BRCA1/2突變檢測(cè)家族性、遺傳性高風(fēng)險(xiǎn)人群有害突變可疑突變無突變或無害突變個(gè)性化篩查策略腫瘤預(yù)防策略研究個(gè)性化篩查策略腫瘤預(yù)防策略標(biāo)準(zhǔn)篩查策略評(píng)估檢測(cè)分類預(yù)防BRCA1/2突變檢測(cè)指導(dǎo)個(gè)性化的癌癥篩查策略BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值PO

輸卵管卵巢切除術(shù)PM預(yù)防性乳房切除術(shù)一項(xiàng)對(duì)BRCA1/2突變攜帶者進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌篩查和預(yù)防性手術(shù)能夠提高BRCA1/2攜帶者的生存率。InternationalJournalofCancer,2015,136(3):668-677.JournalofClinicalOncology,2010,28(2):222-231.BRCA1BRCA2預(yù)防性手術(shù)能夠提高BRCA1/2攜帶者的生存率BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值NEnglJMed.1999;340(2):77-84.639例高?；蛑械任ｋU(xiǎn)女性，隨訪14年預(yù)防性雙側(cè)乳腺切除術(shù)有效降低有家族史女性乳腺癌發(fā)病率達(dá)90%BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值NEnglJMed.2002;346(21):1616-22.平均隨訪3年P(guān)=0.003HR=0(95%CI,0-0.36)預(yù)防性雙側(cè)乳腺切除術(shù)有效降低BRCA1/2突變攜帶者乳腺癌發(fā)病率BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)（1992-1999）評(píng)價(jià)他莫昔芬對(duì)未發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)女性浸潤性乳腺癌發(fā)病率的影響>=60歲;35-59歲,未發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)女性浸潤性乳腺癌患者N=13388例隨機(jī)分組安慰劑，5年隨訪至1999N=6707他莫昔芬20mg/天，5年隨訪至1999N=6681乳腺癌乳腺癌未發(fā)病未發(fā)病BRCA1/2胚系突變檢測(cè)（回顧）JAMA2001,286,2251–2256NSABP-P1乳腺癌預(yù)防試驗(yàn)他莫昔芬降低未發(fā)病的BRCA2突變攜帶者的乳腺癌發(fā)病率達(dá)62%BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值BRCA突變與多種惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)（乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤，等）罹患風(fēng)險(xiǎn)篩查預(yù)防性手術(shù)預(yù)防性用藥他莫昔芬降低未發(fā)病的BRCA2突變攜帶者的乳腺癌發(fā)病率。BRCA篩查陽性，密切隨訪，提高早期診斷率，改善疾病預(yù)后。預(yù)防性手術(shù)（PO、PM、BSO、RRSO等）能顯著降低BRCA胚系突變攜帶者乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)并提高生存率。BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值預(yù)后評(píng)估BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值JClinOncol.2010;28:2404–2410同時(shí)，乳腺癌發(fā)病年齡越年輕，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越大BRCA1/2胚系突變?cè)黾訉?duì)側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約4倍BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值JClinOncol.2010;28:2404–24101996-2008年期間，978個(gè)家庭，2020名單側(cè)乳腺癌患者的回顧性多中心研究。A：首發(fā)乳腺癌年齡BRCA1突變組低于BRCA2突變組B：對(duì)側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)年齡BRCA1突變組同樣顯著低于BRCA2突變組，75歲BRCA1突變組對(duì)側(cè)乳腺癌累計(jì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為30.4%，BRCA2突變組為20.1%C：單側(cè)與對(duì)側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)時(shí)間間隔相同情況下，BRCA1累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)明顯高于BRCA2BRCA1突變組對(duì)側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于BRCA2組BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值Fig.1.TheriskofovariancancerfollowingbreastcancerinBRCAmutationcarriers.GynecolOncol.2005;96:222–226.Table1Five-and10-yearrisksofovariancancerafterbreastcancer

AnnualriskaActuarial5-yearcumulativeriskActuarial10-yearcumulativeriskBRCA11.30%4.50%12.70%BRCA20.80%5.30%6.80%a:Calculatedover10years.BRCA乳腺癌患者的卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)BRCA1>BRCA2BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值BRCA胚系突變?cè)黾尤橄侔┗颊邔?duì)側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且BRCA1高于BRCA2。對(duì)側(cè)BC繼發(fā)OC乳腺癌患者繼發(fā)卵巢癌的10年累積風(fēng)險(xiǎn)BRCA1突變高于BRCA2突變。BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值治療指導(dǎo)BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值BRCA陽性的乳腺癌患者10-20年生存率I期或II期BRCA陽性乳腺癌患者術(shù)后0-20年，相比未行手術(shù)者，雙側(cè)乳房切除患者的死亡率下降48%；術(shù)后10-20年，相比未行手術(shù)者，雙側(cè)乳房切除患者的死亡率下降80%。雙側(cè)乳房切除顯著降低BRCA陽性乳腺癌患者死亡率BMJ2014(Published11February,2014)BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值★保乳治療相對(duì)禁忌癥：已知乳腺癌遺傳易感性強(qiáng)(如BRCA1突變)，保乳后同側(cè)乳房復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加的患者?！锉Ｈ橹委熐暗男g(shù)前談話：有乳腺癌家族史或乳腺癌遺傳易感(如BRCA1、BRCA2或其他基因突變)者，有相對(duì)高的同側(cè)乳腺復(fù)發(fā)或?qū)?cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。BRCA1突變的乳腺癌患者不適宜做保乳手術(shù)BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值由于BRCA1/2涉及DNA修復(fù)，攜帶BRCA有害突變的乳癌病人往往對(duì)damagingDNA的抗癌藥物更敏感，如順鉑類、蒽環(huán)類藥物等。BRCA突變?nèi)橄侔?duì)鉑類治療的pCR為47%，BRCA突變TNBC對(duì)鉑類的pCR為56%，高于野生型的33%。2013ASCOAnnualMeeting吉西他濱+卡鉑（GC）BRCA1突變的乳腺癌患者對(duì)鉑類更敏感

BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值JClinOncol2010；28:375-379.BRCA1突變的乳腺癌患者對(duì)順鉑更敏感

102名BRCA1陽性乳腺癌患者接受新輔助化療，相比其它化療而言，接受順鉑治療的BRCA1乳腺癌患者表現(xiàn)出83%的pCRs。BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值相比散發(fā)乳腺癌患者，BRCA2突變的患者對(duì)一線化療尤其是蒽環(huán)類敏感，表現(xiàn)出明顯更高的OR、更長的PFS和OS，BRCA2突變的患者在PFS上也有優(yōu)勢(shì)。BRCA2突變的乳腺癌患者對(duì)蒽環(huán)類更敏感BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值PRAP抑制劑在BRCA1/2基因突變的乳腺癌臨床試驗(yàn)（NCT00494234）中，發(fā)現(xiàn)400mg組明顯大于100mg組的客觀緩存率，分別為41%：22%，高劑量組中無進(jìn)展生存期效果更優(yōu)。此外，也有研究證實(shí)奧拉帕尼對(duì)于BRCA突變的晚期肺轉(zhuǎn)移的三陰性乳腺癌患者有較好的響應(yīng)。2014年12月19日，美國FDA通過加速批準(zhǔn)通道批準(zhǔn)治療晚期卵巢癌的藥物奧拉帕尼（Olaparib）。2015年9月，奧拉帕尼在中國澳門上市。Trevi?oLR,ShimasakiN,YangW,etal.Germlinegeneticvariationinanorganicaniontransporterpolypeptideassociatedwithmethotrexatepharmacokineticsandclinicaleffects[J].Journalofclinicaloncology,2009,27(35):5972-5978.PARP抑制劑--奧拉帕尼對(duì)BRCA突變的乳腺癌患者有效BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值TNTTrial

TNTRefinesPlatinumUseinTNBC

ER-,PgR-/BRCA未突變&HER2-orBRCA1/2突變局部轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的患者排除以下:

輔助紫杉v化療：≤12months

曾用過鉑類治療

非蒽環(huán)類治療的患者分組分型:BRCA1/2突變患者

基底細(xì)胞樣型乳腺癌(PAM50andIHC)

同源重組缺陷（HRD）卡鉑(C)AUC6q3w,6cycles多西他賽(D)100mg/m2q3w,6cycles多西他賽(D)100mg/m2q3w,6cycles卡鉑(C)AUC6q3w,6cyclesOnprogression,crossoverifappropriateOnprogression,crossoverifappropriateTuttetal,SanAntonioBreastCancerSymposium,2014BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值PFS多西他賽卡鉑P**Value胚系BRCA1/2突變4.8ms6.8ms0.03BRCA1/2未突變4.6ms3.1ms客觀緩解率（OR）多西他賽卡鉑PValue胚系BRCA1/2突變(N=43)33.3%68.0%0.03BRCA1/2未突變(N=273)36.6%28.1%0.16卡鉑（C)對(duì)比多西他賽（D）用于轉(zhuǎn)移性或局部進(jìn)展性三陰型或BRCA1/2突變?nèi)橄侔㊣II期隨機(jī)對(duì)照研究TNT研究Tuttetal,SanAntonioBreastCancerSymposium,2014BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值A(chǔ)SCO2014鉑類單藥治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌療效的預(yù)測(cè)因素BRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌接受鉑類化療顯示出更高的客觀緩解率，達(dá)到54.5%；野生型RR只有19.7%。JClinOncol2015；33.Epub三陰性乳腺癌BRCA1/2突變?nèi)巳簩?duì)鉑類敏感BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值研究顯示BRCA1攜帶者在新輔助化療后的疾病病理緩解率達(dá)到53.8%；AnnalsofOncology26:523–528,2015

doi:10.1093/annonc/mdu559

Publishedonline5December2014三陰性乳腺癌患者中BRCA1攜帶者和非攜帶者對(duì)新輔助化療的反應(yīng)中國女性三陰性乳腺癌BRCA1突變?nèi)巳褐委熤笇?dǎo)蒽環(huán)類組中457人使用基于蒽環(huán)類化療方案，BRAC突變組pCR高達(dá)57.1%，非突變組僅29%紫杉醇卡鉑組159人中，94人僅接受紫杉醇彈藥化療，49人接受紫杉醇聯(lián)合卡鉑，16人使用多西紫杉醇聯(lián)合環(huán)磷酰胺。突變組與未突變組沒有明顯差異BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值BRCA突變的TNBC中位無進(jìn)展生存期有明顯的優(yōu)勢(shì)，為109天，BRCA野生型和總TNBC的中位無進(jìn)展生存期為54天。奧拉帕尼在三陰性乳腺癌的多中心開放性II期臨床試驗(yàn)奧拉帕尼在BRCA突變的三陰性乳腺癌有更長的PFSBRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值腫瘤反應(yīng)率：總體26.2%，卵巢癌31.1%,乳腺癌12.9%,胰腺癌21.7%,前列腺癌50.0%；>8周的疾病穩(wěn)定率：總體42%，卵巢癌40%,乳腺癌47%,胰腺癌35%,前列腺癌25%；奧拉帕尼對(duì)BRCA胚系突變的晚期癌癥有不同程度的療效奧拉帕尼治療298名晚期癌癥患者的多中心II期臨床研究BellaKaufman,RonnieShapira-Frommer,etal.OlaparibMonotherapyinPatientsWithAdvancedCancerandaGermlineBRCA1/2Mutation[J].Journalofclinicaloncology,2015，33:244-250.BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值中位無進(jìn)展生存期：卵巢癌7個(gè)月，乳腺癌3.4個(gè)月，胰腺癌4.6個(gè)月，前列腺癌7.2個(gè)月；中位總生存期：卵巢癌16.6個(gè)月，乳腺癌11個(gè)月，胰腺癌9.8個(gè)月，前列腺癌18.4個(gè)月。BellaKaufman,RonnieShapira-Frommer,etal.OlaparibMonotherapyinPatientsWithAdvancedCancerandaGermlineBRCA1/2Mutation[J].Journalofclinicaloncology,2015，33:244-250.BRCA胚系突變晚期癌癥經(jīng)奧拉帕尼治療后的PFS和OS奧拉帕尼治療298名晚期癌癥患者的多中心II期臨床研究BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值化療方案BRCA狀態(tài)對(duì)BC療效的影響（現(xiàn)有的臨床證據(jù)）鉑類回顧性研究：BRCA1突變者順鉑組pCR83%（n=12），顯著高于蒽環(huán)±紫衫組17%（n=76）。前瞻性研究：BRCA1突變者（n=25），順鉑pCR+cCR=72%蒽環(huán)類新輔助化療回顧性研究：pCRBRCA1（n=15）53%；BRCA2（n=5）0%；對(duì)照（n=57）14%；mBC回顧性研究：接受蒽環(huán)或CMF，與散發(fā)組（n=121）比較，BRCA2（n=28）突變者ORR更高(89%vs.50%），中位PFS（11.4mvs6.7m）和OS（19.3mvs13.6m）更好；BRCA1（n=93）看到了升高的ORR（66%）和PFS(7.6m)趨勢(shì)紫衫類mBC回顧性研究：與對(duì)照組相比，HR陰性BRCA1攜帶者ORR更低(42%vs.20%),但是HR陽性BRCA2攜帶者對(duì)紫衫的反應(yīng)更好(89%vs.38%)BreastCancerResTreat(2012)135:355–366；TheOncologist2013;18:909–916

（1）BRCA1/2突變與BC化療效果BRCA突變與BC現(xiàn)有治療手段的療效評(píng)價(jià)BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值內(nèi)分泌方案BRCA狀態(tài)對(duì)BC療效的影響雙側(cè)卵巢切除術(shù)提高BC生存獲益：降低all-cause死亡率70%(HR0.3,95%CI,0.17–0.52),降低BC相關(guān)死亡率65%(HR0.35,95%CI,0.19–0.67)，降低OC相關(guān)死亡率90%（HR0.1,95%CI,0.01–0.42)TAMTAM能降低BRCA突變者同側(cè)或?qū)?cè)乳腺復(fù)發(fā)率；但是小樣本回顧性研究提示BRCA突變相關(guān)的早期BC接受TAM治療的OS低于散發(fā)性乳腺癌AI尚無臨床證據(jù)CancerJ.2011November;17(6):492–499（2）BRCA1/2突變與BC內(nèi)分泌治療效果BRCA突變與BC現(xiàn)有治療手段的療效評(píng)價(jià)BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值（3）BRCA突變BC接受雙側(cè)乳房切除術(shù)的長期生存率顯著高于單側(cè)乳房切除術(shù)BMJ2014;348:g226390例I期或II期乳腺癌患者，BC家族史，攜帶BRCA突變，1977-2009年確診，中位隨訪時(shí)間14.3年20年生存率AdjustedHR*雙側(cè)乳房切除術(shù)（包含先后實(shí)施單側(cè)+對(duì)側(cè)乳房切除術(shù)）（N=181）88%（95%CI83%~93%）0.52（95%CI0.29-0.93，P=0.03）單側(cè)乳房切除術(shù)（N=209）66%（95%CI59%~73%）*調(diào)整年齡，診斷時(shí)間，治療和其他預(yù)后因素后BRCA突變與BC現(xiàn)有治療手段的療效評(píng)價(jià)BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中臨床價(jià)值BRCA1突變?yōu)楸Ｈ槭中g(shù)相對(duì)禁忌癥。雙側(cè)