第二章口服藥物的吸收

Contents口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)3影響藥物吸收的因素2口服藥物吸收的研究方法與技術(shù)4藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收1現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一第一節(jié)藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制三、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)器四、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一第一節(jié)藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收膜轉(zhuǎn)運(yùn)（membranetransport）:物質(zhì)通過(guò)生物膜（或細(xì)胞膜）的現(xiàn)象。是重要的生命現(xiàn)象之一。吸收主要發(fā)生在消化道（如胃、小腸、大腸、直腸）、黏膜（如肺泡、口腔黏膜、鼻粘膜、角膜）和皮膚等部位的上皮細(xì)胞膜。胃腸道吸收是藥物透過(guò)胃腸道上皮細(xì)胞后進(jìn)入血流，隨體循環(huán)系統(tǒng)分布到各組織器官而發(fā)揮療效?？诜o藥的胃腸道吸收是產(chǎn)生藥物療效的重要前提?，F(xiàn)在是3頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)生物膜:細(xì)胞外表面的質(zhì)膜與各種細(xì)胞器的亞細(xì)胞膜的統(tǒng)稱(chēng)。它不僅把細(xì)胞內(nèi)容物和細(xì)胞周?chē)h(huán)境分隔開(kāi)來(lái)，也是細(xì)胞與外界進(jìn)行物質(zhì)交換的門(mén)戶(hù)。（一）生物膜結(jié)構(gòu)1.生物膜的概念現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一細(xì)胞膜主要由膜脂、蛋白質(zhì)和少量糖類(lèi)組成。膜脂主要包括磷脂、糖脂和膽固醇三種類(lèi)型。細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)形態(tài)多種多樣，取決于膜中物質(zhì)分子的排列形式。2.生物膜的組成現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一液態(tài)鑲嵌模型經(jīng)典模型1935年提出脂質(zhì)雙分子構(gòu)成基本骨架，脂質(zhì)層兩側(cè)分布膜蛋白帶電荷的小孔特殊載體和酶1972年提出強(qiáng)調(diào)了膜的流動(dòng)性和不對(duì)稱(chēng)性1975年提出進(jìn)一步解釋了膜的流動(dòng)性和完整性晶格鑲嵌模型3.生物膜的結(jié)構(gòu)現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一上皮細(xì)胞膜液態(tài)鑲嵌模型示意圖現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（二）生物膜性質(zhì)1.流動(dòng)性構(gòu)成膜的脂質(zhì)分子層是液態(tài)的，具有流動(dòng)性；膜蛋白質(zhì)也可發(fā)生側(cè)向擴(kuò)散和旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)。2.不對(duì)稱(chēng)性膜的蛋白質(zhì)、脂類(lèi)及糖類(lèi)物質(zhì)分布不對(duì)稱(chēng)。3.半透性膜結(jié)構(gòu)具有半透性，某些藥物能夠順利通過(guò)，另一些藥物則不能通過(guò)?，F(xiàn)在是8頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（三）膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑1.細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)（transcellularpathway）-藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用，穿過(guò)細(xì)胞而被吸收的過(guò)程。-脂溶性藥物及一些經(jīng)主動(dòng)機(jī)制吸收藥物的通道，是多數(shù)藥物吸收的主要途徑。2.細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)（paracellularpathway）-一些小分子物質(zhì)經(jīng)過(guò)細(xì)胞間連接處的微孔進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。-小分子水溶性藥物可通過(guò)該通道轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)形式被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)單純擴(kuò)散膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲作用吞噬作用現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）概念：是指存在于膜兩側(cè)的藥物順濃度梯度，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過(guò)程。影響因素：藥物透膜的運(yùn)行方向和通量不僅取決于膜兩側(cè)的濃度梯度、電位梯度和滲透壓梯度，也與膜對(duì)該藥的屏障作用有關(guān)。藥物的滲透性決定了藥物的吸收能力。分類(lèi)：分為單純擴(kuò)散和膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)兩種形式。現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一概念：是指藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)受膜兩側(cè)濃度差限制的過(guò)程。屬于一級(jí)速率過(guò)程。非解離型的脂溶性藥物可溶于液態(tài)脂質(zhì)膜中，容易透過(guò)生物膜。絕大多數(shù)有機(jī)弱酸或有機(jī)弱堿藥物在消化道內(nèi)的吸收都服從該機(jī)制。（1）單純擴(kuò)散（simplediffusion）現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一在胃腸道上皮細(xì)胞膜上有約大小的微孔，這些貫穿細(xì)胞膜且充滿(mǎn)水的微孔是水溶性小分子藥物的吸收途徑。影響因素：小分子藥物有利于通過(guò)，如水、乙醇、尿素、糖類(lèi)等；膜孔內(nèi)含有帶正電的蛋白質(zhì)或吸附有陽(yáng)離子，因此陰離子藥物易于通過(guò)。藥物的腎排泄和藥物進(jìn)入肝臟服從此機(jī)制。（2）膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)（membraneporetransport）現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一4.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)（1）順濃度梯度（高→低）；（2）不需載體，膜對(duì)藥物無(wú)特殊選擇性；（3）不消耗能量，擴(kuò)散過(guò)程與細(xì)胞代謝無(wú)關(guān)，不受細(xì)胞代謝抑制劑的影響；（4）不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象和同類(lèi)物競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象。現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（二）載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)（carrier-mediatedtransport）概念：借助生物膜上的載體蛋白作用，使藥物透過(guò)生物膜而被吸收的過(guò)程。分類(lèi)：分為促進(jìn)擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)兩種形式?，F(xiàn)在是16頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一概念：是指某些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴(kuò)散的過(guò)程，又稱(chēng)易化擴(kuò)散。載體蛋白的分類(lèi)：離子載體：是疏水性的小分子，可溶于雙脂層，能提高所轉(zhuǎn)運(yùn)離子的通透率。通道蛋白：是橫跨細(xì)胞膜的親水性通道，允許適當(dāng)大小的離子順濃度梯度通過(guò)。具有離子選擇性，可分為鈉通道、鈣通道、鉀通道、氯通道等。（1）促進(jìn)擴(kuò)散（facilitateddiffusion）現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一促進(jìn)擴(kuò)散的特點(diǎn)：順濃度梯度；不消耗能量；速度比單純擴(kuò)散快、效率高；在一定限度內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率同物質(zhì)濃度成正比，如果超過(guò)一定限度，濃度再增加，轉(zhuǎn)運(yùn)與不再增加，因?yàn)槟ど陷d體蛋白的結(jié)合位點(diǎn)已達(dá)飽和；結(jié)構(gòu)類(lèi)似物會(huì)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)作用。現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一研究表明，在小腸上皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、血腦屏障血液側(cè)的細(xì)胞膜中，氨基酸、D-葡萄糖、D-木糖、季胺鹽類(lèi)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)屬于促進(jìn)擴(kuò)散?，F(xiàn)在是19頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一概念：借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。分類(lèi)ATP驅(qū)動(dòng)泵協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)（2）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一以ATP水解釋放的能量為能源進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的載體蛋白家族稱(chēng)為ATP驅(qū)動(dòng)泵。目前研究較多的是離子泵。生物體內(nèi)的一些必需物質(zhì)如K+、Na+、I-、單糖、氨基酸、水溶性維生素以及一些有機(jī)弱酸、弱堿等弱電解質(zhì)的離子型都是在機(jī)體ATP驅(qū)動(dòng)泵的作用下，以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式通過(guò)生物膜的。ATP驅(qū)動(dòng)泵現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一是指一種物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)依賴(lài)第二種物質(zhì)的同時(shí)或后繼進(jìn)行的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。它們依賴(lài)另一種物質(zhì)的電化學(xué)梯度所貯存的能量對(duì)物質(zhì)進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，而維持這種電化學(xué)勢(shì)是鈉鉀泵或質(zhì)子泵。分為同向協(xié)同與反向協(xié)同。葡萄糖和氨基酸在小腸黏膜上皮的吸收、葡萄糖和氨基酸在腎小管上皮被重吸收的過(guò)程屬于協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)。協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；需要消耗機(jī)體能量，能量來(lái)源主要由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的ATP提供；需要載體參與,載體物質(zhì)通常與藥物有高度的選擇性；轉(zhuǎn)運(yùn)速率及轉(zhuǎn)運(yùn)量與載體的量及活性有關(guān)，有飽和現(xiàn)象；結(jié)構(gòu)類(lèi)似物能產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用；受代謝抑制劑的影響；有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性?，F(xiàn)在是23頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（membranemobiletransport）概念：是指通過(guò)細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)（胞飲和吞噬）或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外（胞吐）的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。分類(lèi)：按轉(zhuǎn)運(yùn)方向：入胞作用（endocytosis）出胞作用（exocytosis）現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（1）入胞作用形成藥物的吸收，對(duì)蛋白質(zhì)、多肽類(lèi)、脂溶性維生素、三酰甘油和重金屬等。但對(duì)一般藥物吸收的意義不大。按攝取的物質(zhì)的狀態(tài)可分為：胞飲作用（pinocytosis）：攝取的物質(zhì)為溶解物或液體吞噬作用（phagocytosis）：攝取的物質(zhì)為大分子或顆粒狀物現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一胞飲作用過(guò)程：藥物借助與細(xì)胞膜上某些蛋白質(zhì)的特殊親和力而附著于細(xì)胞膜上，通過(guò)細(xì)胞膜的凹陷進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)而形成小泡，包裹藥物的小泡逐漸與細(xì)胞表面斷離，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，完成轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。吞噬作用現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（2）出胞作用現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制總結(jié)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，藥物以何種機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)吸收與藥物性質(zhì)和吸收部位生理特征等密切相關(guān)。某一種藥物可以一種特定的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制吸收，也可以多種形式進(jìn)行?，F(xiàn)在是29頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)形式載體機(jī)體能量膜變形被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)單純擴(kuò)散無(wú)（被動(dòng)）不需要無(wú)膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)無(wú)（被動(dòng)）不需要無(wú)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)擴(kuò)散有（主動(dòng)）不需要無(wú)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有（主動(dòng)）需要無(wú)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲作用無(wú)（主動(dòng)）需要有吞噬作用無(wú)（主動(dòng)）需要有藥物膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制及特點(diǎn)大多數(shù)藥物往往以單純擴(kuò)散的被動(dòng)吸收形式為主。現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一概念：具有特定功能的一類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白稱(chēng)為轉(zhuǎn)運(yùn)器，轉(zhuǎn)運(yùn)器中單個(gè)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白稱(chēng)為轉(zhuǎn)運(yùn)體。分類(lèi)：（1）藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器：可轉(zhuǎn)運(yùn)底物進(jìn)入細(xì)胞，增加細(xì)胞內(nèi)底物濃度。如：核苷類(lèi)、肽類(lèi)、氨基酸、葡萄糖、有機(jī)離子、維生素、膽酸及脂肪酸等轉(zhuǎn)運(yùn)器。（2）藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)器：依賴(lài)ATP分解釋放的能量，將底物逆向泵出細(xì)胞，降低底物在細(xì)胞內(nèi)的濃度。如：P-糖蛋白、多藥耐藥相關(guān)蛋白、乳腺癌耐藥蛋白等。三、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)器利用藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器提高藥物的口服生物利用度以及設(shè)計(jì)以這些轉(zhuǎn)運(yùn)器為靶點(diǎn)的新結(jié)構(gòu)藥物已成為藥物傳遞系統(tǒng)和新藥研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)在是31頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一胃腸道是口服藥物的必經(jīng)通道，由胃、小腸、大腸三部分組成。右圖為人體胃腸道解剖圖：四、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（一）胃胃為消化道最膨大的部分，控制內(nèi)容物向腸管轉(zhuǎn)運(yùn)。成人每天分泌約2L胃液。胃液含有以蛋白酶為主的酶類(lèi)和0.4%-0.5%的鹽酸，具有稀釋、消化食物的作用。胃上皮細(xì)胞的表面覆蓋著一層1.0~1.5mm厚的黏液層，主要由粘多糖組成，為細(xì)胞表面提供了一層保護(hù)層。口服的藥物在胃內(nèi)的停留過(guò)程中大部分崩解、分散和溶解。胃黏膜表面雖然有許多皺襞，但由于缺乏絨毛，吸收面積有限，除一些弱酸性藥物有較好吸收外，大多數(shù)藥物吸收較差。現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（二）小腸小腸由十二指腸、空腸和回腸組成，全長(zhǎng)約2-3m。十二指腸與胃相連，膽管和胰腺管開(kāi)口于此，排出膽汁和胰液，幫助消化和中和部分胃酸使消化液pH升高。小腸液的pH約5~7.5，是弱堿性藥物吸收的最佳環(huán)境。小腸是藥物的主要吸收部位，也是藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的特異性部位?，F(xiàn)在是34頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一小腸絨毛小腸黏膜面上分布有許多環(huán)狀皺襞，并擁有大量指狀突起的絨毛，是小腸黏膜表面的基本組成部分，是物質(zhì)吸收的部位?，F(xiàn)在是35頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一微絨毛是藥物吸收過(guò)程進(jìn)行的區(qū)域。相鄰細(xì)胞之間充滿(mǎn)間隙液，其細(xì)胞頂側(cè)膜處相連，構(gòu)成緊密結(jié)合，這是細(xì)胞旁路通道的轉(zhuǎn)運(yùn)屏障。小腸微絨毛現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一小腸表面積增加機(jī)制及推測(cè)值現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（三）大腸大腸由盲腸、結(jié)腸和直腸組成。大腸有效吸收表面積比小腸小的多，藥物吸收也比小腸差。除直腸給藥和結(jié)腸定位給藥外，只有一些吸收很慢的藥物，在通過(guò)胃與小腸未被吸收時(shí)，才呈現(xiàn)藥物吸收功能。結(jié)腸是特殊的給藥部位，是治療結(jié)腸疾病的作用部位，多肽類(lèi)藥物可以結(jié)腸作為口服的吸收部位。在結(jié)腸中分泌液量少，因而藥物釋放后可得較高的濃度梯度，有利于藥物的吸收?，F(xiàn)在是38頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一第二節(jié)影響藥物吸收的因素一、生理因素二、藥物因素三、劑型與制劑因素現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一一、生理因素（一）消化系統(tǒng)因素（二）循環(huán)系統(tǒng)因素（三）疾病因素現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（一）消化系統(tǒng)因素1.胃腸液的成分與性質(zhì)消化道中不同的pH環(huán)境決定弱酸性和弱堿性物質(zhì)的解離狀態(tài)，分子型藥物比離子型藥物易于吸收；胃腸道中酸、堿性環(huán)境可能對(duì)某些藥物的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。胃液的pH呈酸性，有利于弱酸性藥物的吸收，胃液的表面張力較低，有利于濕潤(rùn)藥物粒子及水化片劑的包衣層，促進(jìn)體液滲透進(jìn)入固體制劑。小腸較高的pH環(huán)境是弱堿性藥物最佳的吸收部位。小腸液分泌后，又很快的被絨毛重吸收，這種液體的交流為小腸內(nèi)物質(zhì)的吸收起到媒介作用。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物是在特定部位受載體或酶系統(tǒng)作用吸收，不受消化道pH變化影響。（1）pH現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（2）胃蛋白酶、胰酶等能分解多肽及蛋白質(zhì)物質(zhì)，故多肽與蛋白質(zhì)藥物口服易分解。（3）膽酸鹽是一種表面活性劑，能增加難溶性藥物的溶解度，提高這類(lèi)藥物的吸收速度和程度。（4）黏液中的粘蛋白可能與藥物產(chǎn)生結(jié)合而干擾藥物的吸收。現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一概念：胃內(nèi)容物從胃幽門(mén)排入十二指腸的過(guò)程。胃本身的運(yùn)動(dòng)方式有兩種，一種是全胃性的慢緊張性收縮，另一種是以波形向前推進(jìn)的蠕動(dòng)。胃蠕動(dòng)可使藥物與食物充分混合，同時(shí)有分散和攪拌作用，使與胃粘膜充分接觸，有利于胃中藥物的吸收，同時(shí)將內(nèi)容物向十二指腸方向推進(jìn)。2.胃排空和胃空速率（1）胃排空（gastricemptying）現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一胃排空的快慢用胃空速率來(lái)描述。胃排空按照一級(jí)速率過(guò)程進(jìn)行，可用胃空速率常數(shù)或胃空半衰期來(lái)表達(dá)，服從下式：（2）胃空速率（gastricemptyingrate）Vt：t時(shí)間胃內(nèi)容物體積V0

：初始時(shí)胃內(nèi)容物體積Kem：胃空速率常數(shù)現(xiàn)在是44頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一胃空速率減慢時(shí)

藥物在胃中停留時(shí)間延長(zhǎng)，與胃粘膜接觸機(jī)會(huì)和面積增大，主要在胃中吸收的弱酸性藥物吸收會(huì)增加。對(duì)于一些會(huì)被胃酸或酶降解的藥物，胃排空遲緩將增加藥物的降解程度?，F(xiàn)在是45頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一胃空速率增加時(shí)大多數(shù)藥物達(dá)到小腸部位所需的時(shí)間縮短，有利于藥物吸收，產(chǎn)生藥效時(shí)間也加快。特別對(duì)于需立即產(chǎn)生作用的藥物（如止瀉藥），胃空速率會(huì)影響藥效的及時(shí)發(fā)揮。少數(shù)在特定部位吸收的藥物，胃空速率大，吸收反而差。如維生素B2在十二指腸主動(dòng)吸收，胃排空速度快時(shí)，大量的維生素B2同時(shí)到達(dá)吸收部位，吸收達(dá)到飽和，因而只有小部分藥物被吸收。若飯后服用，維生素B2連續(xù)不斷緩慢地通過(guò)十二指腸，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)不會(huì)產(chǎn)生飽和，使吸收增多。現(xiàn)在是46頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一影響胃空速率的因素胃內(nèi)容物體積：胃內(nèi)容物體積增大，胃空速率先增加后減慢；食物的理化性質(zhì)：稀的食物快于稠的、液體快于固體；胃內(nèi)容物的黏度、滲透壓：低粘度、低滲透壓的胃內(nèi)容物，一般胃空速率較大；食物的組成：糖類(lèi)>蛋白質(zhì)>脂肪；藥物的影響：服用某些藥物如抗膽堿藥、抗組胺藥、止痛藥、麻醉藥等都可使胃空速率下降；其他因素：臥位、精神因素等現(xiàn)在是47頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一思考：對(duì)于主要在小腸吸收的藥物，服藥時(shí)多飲水是否有利于吸收？1.胃內(nèi)容物體積增大、滲透壓降低，加快了胃排空速度；

2.進(jìn)入小腸后藥物的稀溶液可與腸壁充分接觸，也有利于藥物的吸收。服藥時(shí)飲用大量水有利于藥物的吸收原因：現(xiàn)在是48頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一小腸的固有運(yùn)動(dòng)有節(jié)律性分節(jié)運(yùn)動(dòng)、蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng)和黏膜與絨毛的運(yùn)動(dòng)三種。腸的固有運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)固體制劑進(jìn)一步崩解、分散，使之與腸分泌液充分混合，增加了藥物與腸表面上皮的接觸面積，有利于難溶性藥物的吸收。影響腸內(nèi)運(yùn)行的因素：藥物（如阿托品、丙胺太林等能減慢胃空速率與腸內(nèi)容物的運(yùn)行速率）、生理因素（如腸內(nèi)運(yùn)行速度隨消化液分泌的減少而減慢、妊娠期間運(yùn)行速度也降低）、病理因素（如痢疾、低血糖時(shí)腸內(nèi)運(yùn)行速度增加）。3.腸內(nèi)運(yùn)行現(xiàn)在是49頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一原因：食物可改變胃空速率；食物能消耗胃腸內(nèi)水分，使胃腸黏液減少，固體制劑的崩解、藥物的溶出變慢；食物的存在還可增加胃腸道內(nèi)容物的粘度，使藥物的擴(kuò)散速度減慢。（1）延緩或減少藥物的吸收4.食物的影響現(xiàn)在是50頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一脂肪類(lèi)藥物具有促進(jìn)膽汁分泌的作用，增加了難溶性藥物的溶解度而促進(jìn)其吸收。食物降低胃排空可延長(zhǎng)溶出較慢的藥物在胃內(nèi)滯留，增加藥物胃吸收，但減慢其腸內(nèi)吸收。由于進(jìn)食后組織器官的血流量增加，藥物的生物利用度增大。（2）促進(jìn)藥物的吸收現(xiàn)在是51頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一消化道黏膜內(nèi)存在著各種消化酶和腸道菌叢產(chǎn)生的酶，能使藥物尚未被吸收就發(fā)生代謝反應(yīng)而失去活性，對(duì)藥物療效有一定的甚至很大的影響。5.胃腸道代謝作用現(xiàn)在是52頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一血流具有組織灌流和運(yùn)送物質(zhì)的雙重作用，消化道周?chē)难髋c藥物的吸收、分布和代謝有復(fù)雜的關(guān)系。（1）血流速度透膜速率<血流速率，透膜是吸收的限速過(guò)程；透膜速率>血流速率，血流是吸收的限速過(guò)程，血流下降，吸收部位運(yùn)走藥物的能力下降，不能維持漏槽狀態(tài)（sinkstate），藥物吸收降低。在胃腸道中，溶出的藥物透膜后不斷地被血液循環(huán)運(yùn)走，使胃腸道膜兩側(cè)始終維持較高的藥物濃度差。（二）循環(huán)系統(tǒng)因素1.胃腸血流速度與血流量現(xiàn)在是53頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（2）血流量血流量可影響胃的吸收速度；血流量對(duì)小腸吸收影響不顯著，因?yàn)樾∧c黏膜有充足的血流量?，F(xiàn)在是54頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一2.肝首過(guò)作用（liverfirstpasseffect）在胃中吸收的藥物經(jīng)胃冠狀靜脈、胃網(wǎng)膜左靜脈等匯入肝門(mén)靜脈；在小腸吸收的藥物，由十二指腸靜脈、小腸靜脈和上腸系膜靜脈匯入肝門(mén)靜脈；大腸吸收的藥物，經(jīng)上腸系膜靜脈和下腸系膜靜脈也匯入肝門(mén)靜脈。這樣，胃、小腸和大腸吸收的藥物都經(jīng)肝門(mén)靜脈進(jìn)入肝。肝豐富的酶系統(tǒng)對(duì)經(jīng)過(guò)的藥物具有激烈的代謝作用，可能使某些藥物在進(jìn)入體循環(huán)前就受到較大的損失。（1）藥物入肝途徑現(xiàn)在是55頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（2）概念：透過(guò)胃腸道生物膜吸收的藥物經(jīng)肝門(mén)靜脈入肝后，在肝藥酶作用下藥物可產(chǎn)生生物轉(zhuǎn)化。藥物進(jìn)入體循環(huán)前的降解或失活稱(chēng)為“肝首過(guò)代謝”或“肝首過(guò)效應(yīng)”；（3）對(duì)吸收的影響：肝首過(guò)效應(yīng)愈大，藥物被代謝越多，其血藥濃度也愈小，藥效會(huì)受到明顯的影響?，F(xiàn)在是56頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（1）概念：腸肝循環(huán)是指由膽汁排泄到小腸中的藥物或其代謝物，在小腸中又被重吸收返回肝門(mén)靜脈血的現(xiàn)象。（2）典型藥物：如洋地黃毒苷、嗎啡、己烯雌酚、吲哚美辛、氯霉素等。這些藥物多數(shù)以葡萄糖醛酸結(jié)合，從膽汁排泄到小腸中，被腸道菌叢的β-葡萄糖醛酸水解酶水解成為原形藥，脂溶性增大，故被重吸收。（3）對(duì)吸收的影響：有腸肝循環(huán)的藥物在體內(nèi)貯留時(shí)間長(zhǎng)，某些藥物血藥濃度形成雙吸收峰。3.腸肝循環(huán)（enterohepaticcycle）現(xiàn)在是57頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一現(xiàn)在是58頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一通常，藥物在消化道中的吸收主要通過(guò)毛細(xì)血管向循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)，淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)幾乎可忽略，但對(duì)大分子藥物的吸收有重要作用。經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收的藥物不經(jīng)過(guò)肝臟，不受肝首過(guò)作用的影響，對(duì)在肝中易受代謝的藥物的吸收及一些抗癌藥物的定向淋巴系統(tǒng)吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)有重要的臨床意義。4.胃腸淋巴系統(tǒng)現(xiàn)在是59頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（三）疾病因素胃酸缺乏的患者，其胃的pH的變化能影響藥物從劑型中的溶出及吸收；腹瀉時(shí)，腸內(nèi)容物快速通過(guò)小腸而能降低藥物的吸收，或改變腸絨毛生理功能干擾吸收；組織器官切除；甲狀腺功能障礙，影響腸的轉(zhuǎn)運(yùn)速率，進(jìn)而影響藥物的吸收；（例如：甲狀腺功能與維生素B2的吸收）肝臟疾?。ㄩT(mén)脈高壓癥伴有小腸黏膜水腫或結(jié)腸異常，影響藥物從消化道吸收；肝硬化病人由于肝細(xì)胞活性下降及合并門(mén)靜脈旁路，使相當(dāng)多的胃腸道血液通過(guò)門(mén)脈外循環(huán)直接進(jìn)入體循環(huán)，可引起口服生物利用度的增加）現(xiàn)在是60頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一二、藥物因素（一）藥物的理化性質(zhì)（二）藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性現(xiàn)在是61頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（一）藥物的理化性質(zhì)對(duì)弱酸性或弱堿性藥物而言，由于受胃腸道內(nèi)pH值的影響，藥物以未解離型（分子型）和解離型兩種形式存在。細(xì)胞膜的類(lèi)脂結(jié)構(gòu)決定了脂溶性較大的未解離型分子容易通過(guò)。胃腸道內(nèi)已溶解藥物的吸收會(huì)受未解離型藥物的比例和未解離型藥物脂溶性大小的影響。pH-分配假說(shuō)（pH-partitionhypothesis）：藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和油/水分配系數(shù)的學(xué)說(shuō)。1.藥物的解離度現(xiàn)在是62頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一Handerson-Hasselbach方程式：胃腸液中未解離型與解離型藥物濃度之比是藥物解離常數(shù)pKa與消化道pH的函數(shù)。弱酸性藥物：弱堿性藥物：式中，Cu、Ci分別為未解離型和解離型藥物的濃度?，F(xiàn)在是63頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一弱酸性藥物：;弱堿性藥物：討論1——吸收與消化道pH的關(guān)系：無(wú)論是弱酸性還是弱堿性藥物，當(dāng)pKa=pH時(shí)，解離型藥物與未解離型藥物各占50%；無(wú)論是弱酸性還是弱堿性藥物，當(dāng)pH變動(dòng)一個(gè)單位，未解離型與解離型比例隨之變動(dòng)10倍；弱酸性藥物，當(dāng)pKa>pH時(shí)（胃中），Cu占有較大比例；弱堿性藥物，當(dāng)pKa>pH時(shí)，Ci占有較大比例，隨著消化道從上到下的pH逐漸增大，吸收量增加?，F(xiàn)在是64頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一弱酸性藥物：;弱堿性藥物：討論2——吸收與藥物pKa的關(guān)系：無(wú)論在胃中還是小腸內(nèi)，酸性藥物的吸收百分率隨著pKa值的增加而增大，堿性藥物的吸收百分率隨著pKa值的增加而減小?，F(xiàn)在是65頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一Handerson-Hasselbach方程的用途：計(jì)算藥物在胃腸道各部位的解離型與未解離型的比例，判斷藥物的吸收部位?，F(xiàn)在是66頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一例題例1：弱酸性藥物水楊酸的pKa為3.0，求在胃中解離型與未解離型的比例。

3.0-1.0=lg(Cu/Ci)Cu/Ci=100:1在胃中99%的水楊酸呈分子型，故易被胃吸收現(xiàn)在是67頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一例2：弱堿性藥物奎寧的pKa=8.4，奎寧在胃和小腸中哪個(gè)部位的吸收好？

公式：pKa-pH=lg(Ci/Cu)

胃：8.4-1.0=lg(Ci/Cu)，Ci/Cu=2.5×107：1小腸：8.4-6.0=lg(Ci/Cu)，Ci/Cu=250：1

奎寧在小腸的吸收比胃好現(xiàn)在是68頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一除了強(qiáng)堿性藥物外，用實(shí)驗(yàn)方法直接測(cè)定有機(jī)弱酸和弱堿性藥物的胃內(nèi)吸收與pH分配假說(shuō)相吻合；但主要在小腸吸收的藥物，其吸收不一定服從pH分配假說(shuō)，通常實(shí)測(cè)值要比預(yù)測(cè)值高很多，原因有:①小腸表面微環(huán)境pH比腸內(nèi)低，使弱酸性藥物在小腸的實(shí)際吸收比按pH分配假說(shuō)計(jì)算的大；②小腸表面積大，某些弱堿性藥物在小腸內(nèi)的未解離型比例雖然小于解離型比例，但由于小腸有豐富的血流和較大的吸收表面積，未解離型藥物快速透膜吸收入血，解離型藥物不斷形成分子型，保持著解離-未解離的動(dòng)態(tài)平衡，藥物也有很好的吸收。弱酸性藥物：弱堿性藥物：現(xiàn)在是69頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一解離型藥物的吸收途徑：通過(guò)生物膜含水小孔通道吸收，這是離子型藥物吸收的重要途徑；主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)強(qiáng)堿性陽(yáng)離子藥物在所有胃腸道pH都帶正電荷，故在任何pH都不被吸收。現(xiàn)在是70頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一2.脂溶性評(píng)價(jià)指標(biāo)：油/水分配系數(shù)（Ko/w）；通常藥物的Ko/w大，說(shuō)明脂溶性好，吸收率大，但脂溶性太強(qiáng)的藥物可因難以從類(lèi)脂膜中游離入水性體液中而使藥物吸收率下降；因此，口服藥物應(yīng)具有適宜的親水親油性！藥物吸收也與分子量有關(guān)，分子量較小的藥物更容易穿透生物膜；主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物和細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的藥物，脂溶性大小與吸收無(wú)關(guān)。現(xiàn)在是71頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一3.藥物的溶出（1）藥物溶出理論口服固體藥物制劑后，藥物在胃腸道內(nèi)經(jīng)歷崩解、分散、溶出過(guò)程才可通過(guò)上皮細(xì)胞膜吸收。劑型崩解顆粒細(xì)顆粒分散溶出的藥物溶出速率：在一定溶出條件下，單位時(shí)間藥物溶解的量現(xiàn)在是72頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一藥物的溶出過(guò)程發(fā)生在固體與液體溶媒接觸的界面上，當(dāng)藥物與溶劑間的吸引力>固體粒子間的內(nèi)聚力時(shí)，溶出就會(huì)發(fā)生，溶出的速度取決于藥物在溶劑中的溶解度和藥物從溶出界面進(jìn)入總體溶液中去的速度。溶出由固液界面上藥物溶解擴(kuò)散的速度控制?，F(xiàn)在是73頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一CsCCs：擴(kuò)散層中飽和溶解度；C：總體介質(zhì)中濃度溶出動(dòng)力：（Cs-C）>0現(xiàn)在是74頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一Noyes-Whitney方程：描述溶出速度漏槽條件，Cs>>C式中，dC/dt:藥物溶出速度;

D:溶解藥物的擴(kuò)散系數(shù)；

S:固體藥物的表面積；

h:擴(kuò)散層厚度；

Cs:藥物在液體介質(zhì)中的溶解度；

C:t時(shí)間藥物在胃腸液或溶出介質(zhì)中的濃度。D/h=k溶出速度常數(shù)現(xiàn)在是75頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一水溶性藥物：制劑崩解后可立即進(jìn)入分散、溶出過(guò)程，能夠迅速被吸收，崩解是吸收的限速過(guò)程。難溶性藥物：從制劑中溶出的速度很慢，盡管崩解分散過(guò)程很快，其吸收過(guò)程往往受到藥物溶出速度的限制，溶出是吸收的限速過(guò)程。在這種情況下，藥物在胃腸道內(nèi)的溶出速度直接影響藥物的起效時(shí)間、藥效強(qiáng)度和作用持續(xù)時(shí)間?，F(xiàn)在是76頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（2）影響溶出的藥物理化性質(zhì)1）藥物的溶解度Cs越大，溶出速率越快。弱酸或弱堿性化合物的溶解度與pH的關(guān)系甚為密切：—弱酸性藥物的溶出速率隨pH增加而增加；

—弱堿性藥物的溶出速率隨pH增加而降低，在胃液中其溶出速率最大?，F(xiàn)在是77頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一2）粒子大小相同重量的藥物粉末，其表面積隨粉末粒子直徑的減少而增加。因此，藥物粒子越小，與體液的接觸面積越大，藥物的溶出速度增大，吸收加快。為達(dá)到增加某些難溶性藥物的溶出速度和吸收，可采用微粉化（<5mm）技術(shù)，如研磨、機(jī)械粉碎、氣流粉碎以及通過(guò)固體分散、自微乳化和納米技術(shù)等。d:顆粒粒徑;D:藥物密度；W:藥物質(zhì)量?，F(xiàn)在是78頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一臨界粒徑（criticalparticlesize,CPS）：不影響藥物吸收的最大粒徑。確定方法：服用某藥一組不同粒徑的微粒后，所產(chǎn)生的血藥濃度對(duì)時(shí)間作圖所得的曲線(xiàn)（或者藥物排泄量對(duì)時(shí)間作圖的曲線(xiàn)）與服用同一藥物水溶液的藥時(shí)曲線(xiàn)比較，與藥物水溶液曲線(xiàn)相似的最大粒徑就是該藥的臨界粒徑。臨界粒徑是難溶性藥物的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)在是79頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一3）多晶型多晶型（polymorphism）：化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物由于結(jié)晶條件不同，可得到數(shù)種晶格排列不同的晶型的現(xiàn)象。各種晶型常常有不同的紅外光譜、密度、熔點(diǎn)、溶解度及溶出速度。穩(wěn)定型（stableform）：熵值最小、熔點(diǎn)高、溶解度小、溶出慢；亞穩(wěn)定型（metastableform）：熔點(diǎn)較低、溶解度和溶出速度較大；無(wú)定型：溶解時(shí)不必克服晶格能，溶出最快。

亞穩(wěn)定型在常溫下較穩(wěn)定，有利于制劑的制備?，F(xiàn)在是80頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一在制劑的設(shè)計(jì)、制備和貯存過(guò)程中應(yīng)特別注意晶型轉(zhuǎn)換和亞穩(wěn)定型穩(wěn)定化的問(wèn)題：（1）熔融和加熱（2）粉碎與研磨（3）貯存過(guò)程中：具有多晶型現(xiàn)象的藥物制成混懸劑，在貯存過(guò)程中可能發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。加入高分子材料增加分散溶媒粘度或加入表面活性物質(zhì)吸附在結(jié)晶上，可以阻滯或延緩晶型轉(zhuǎn)變?，F(xiàn)在是81頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一4）溶劑化物（solvate）概念：藥物含有溶媒而構(gòu)成的結(jié)晶；溶劑為水的稱(chēng)為水合物，不含水的為無(wú)水物。溶解度和溶解速度：水合物<無(wú)水物<有機(jī)溶劑化物。右圖為口服氨芐西林兩種混懸劑的血藥濃度：現(xiàn)在是82頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（二）藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性有些藥物由于胃腸道的pH值或者受消化道中菌叢及其內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的酶的作用，使口服藥物在吸收前產(chǎn)生降解或失去活性。采取的方法：改變給藥途徑；制成衍生物、前體藥物；制劑包衣?，F(xiàn)在是83頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一三、劑型與制劑因素（一）劑型與藥物吸收（二）制劑與藥物吸收現(xiàn)在是84頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（一）劑型與藥物吸收劑型（dosageform）中藥物的吸收和生物利用度情況取決于劑型釋放藥物的速度與數(shù)量。口服劑型生物利用度高低的順序?yàn)椋喝芤簞?gt;混懸劑>顆粒劑>膠囊劑>片劑>包衣片?，F(xiàn)在是85頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一1.液體制劑（1）溶液劑溶液劑是藥物以分子或離子狀態(tài)分散在介質(zhì)中，所以是口服劑型中吸收最快、且較完全的，生物利用度高。影響吸收的因素：①溶液的粘度：增加粘度可以延緩藥物的擴(kuò)散，減慢藥物的吸收。但是，對(duì)于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的藥物，由于粘度增加可以增加藥物在吸收部位的滯留時(shí)間而有利于吸收。②絡(luò)合物的形成：如果藥物形成難溶性絡(luò)合物，其溶解度就會(huì)發(fā)生變化，影響藥物的吸收?，F(xiàn)在是86頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一③溶劑：采用混合溶劑，加入增溶劑或助溶劑有利于藥物的溶解。服用這類(lèi)制劑后，由于胃腸內(nèi)容物的稀釋或胃酸的影響，藥物可能會(huì)析出，但一般析出的粒子藥物極細(xì)，可以迅速溶解。若析出的粒子較大，則會(huì)延緩吸收。藥物在能與水混溶的非水溶液中，吸收比固體制劑快；在非水或與水不相混溶的溶液中，如植物油，其吸收受藥物從油相轉(zhuǎn)移到水相中速率的影響，速度和程度比水溶液差。現(xiàn)在是87頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（2）乳劑口服乳劑生物利用度較高。如果乳劑的粘度不是限制吸收的主要因素，則乳劑吸收較混懸劑快；如果油相可以被消化吸收，則乳劑的吸收速度又可進(jìn)一步增大。油脂可促進(jìn)膽汁的分泌，油脂性藥物可通過(guò)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)，有助于藥物的吸收；乳化劑可改變腸道黏膜的性能，促進(jìn)藥物的吸收；O/W型乳劑中的油相有很大的表面積，能提高油相中藥物在胃腸道中的分配速度，有利于藥物溶解吸收。現(xiàn)在是88頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（3）混懸劑混懸劑在吸收前，藥物顆粒必須溶解，溶解過(guò)程是否為吸收的限速過(guò)程取決于藥物的溶解度和溶出速度。影響吸收的因素：①粒子大?。毫６仍叫∮钟欣谖?；②晶型：多晶型藥物的混懸劑在貯存過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變?；鞈覄┲械乃幬锒酁閬喎€(wěn)定型或無(wú)定型，在貯存期間可能緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型，導(dǎo)致生物利用度降低。緩解晶型轉(zhuǎn)化的方法？③附加劑：現(xiàn)在是89頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一④分散溶媒：水溶性混懸劑中藥物的吸收主要取決于藥物的溶出速度、油水分配系數(shù)以及藥物在胃腸道中的分散性。水溶性混懸劑中的難溶性藥物的吸收雖然比其水溶液慢，但較其他固體制劑快，因?yàn)樗姆稚⑿院?，在胃腸道有較大的表面積，而固體制劑只有在較長(zhǎng)的時(shí)間后才能達(dá)到這種分散性和表面積。⑤各組分間的相互作用：現(xiàn)在是90頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一2.固體制劑（1）散劑散劑比表面積大，易分散，服用后可不經(jīng)崩解和分散過(guò)程，所以吸收較其他固體口服制劑快，生物利用度較高。影響吸收的因素：①粒子大?。涸叫≡接欣谖?；②溶出速度：越快越有利于吸收；③藥物和其他成分間發(fā)生的相互作用：如稀釋劑能幫助藥物分散，但有些可能會(huì)吸附藥物而使藥物不能很快溶解吸收；④貯存條件：散劑吸濕現(xiàn)在是91頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（2）膠囊劑由于膠囊劑制備時(shí)不需加壓力，服用后在胃中崩解快，囊殼破裂后，藥物顆?？裳杆俜稚?，故藥物釋放吸收快，吸收較好。明膠膠囊殼對(duì)藥物的溶出有阻礙作用，通常有10~20min的滯后現(xiàn)象。影響吸收的因素：顆粒大小、晶型、潤(rùn)濕性、分散狀態(tài)、附加劑的選擇、藥物與附加劑間的相互作用、保存時(shí)間和條件等。膠囊劑在高溫、高濕條件下不穩(wěn)定，若長(zhǎng)期貯存，其崩解時(shí)限明顯延長(zhǎng)，溶出度也有很大變化。貯存溫度一般不應(yīng)超過(guò)25℃，相對(duì)濕度不超過(guò)45%。現(xiàn)在是92頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（3）片劑片劑在胃腸道中經(jīng)歷著崩解、分散和溶出的全過(guò)程。影響吸收的因素：顆粒大小、晶型、pKa值、脂溶性，片劑的崩解度、溶出度、處方組成、制備工藝和貯存條件等。劑型崩解顆粒細(xì)顆粒分散溶出的藥物k1k2k3現(xiàn)在是93頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（二）制劑與藥物吸收1.制劑處方的影響（1）輔料的影響加入輔料（adjuvant）的作用：增強(qiáng)主藥的均勻性、有效性和穩(wěn)定性；許多輔料對(duì)固體制劑的吸收可能會(huì)有影響，無(wú)生理活性的輔料幾乎不存在；輔料的選用，不僅要考慮主藥物理化學(xué)性質(zhì)的穩(wěn)定性及美觀廉價(jià)，而且應(yīng)評(píng)價(jià)其是否影響藥物的生物利用度。輔料之間或輔料和主藥之間都有可能產(chǎn)生相互作用而影響藥物的吸收，這種影響采用一般的鑒別方法、含量測(cè)定及崩解度試驗(yàn)等不易檢測(cè)出來(lái)，只有通過(guò)體內(nèi)研究才能識(shí)別?，F(xiàn)在是94頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一1）黏合劑（cohesives）可增加顆粒之間的黏結(jié)能力，便于制粒；但過(guò)量的黏合劑能延緩片劑的崩解；黏合劑的品種不同，對(duì)藥物的崩解和溶出的影響也不一樣。現(xiàn)在是95頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一2）稀釋劑（diluent）對(duì)難溶性、小劑量藥物具有吸附和分散作用；如果稀釋劑為不溶性物質(zhì)且吸附作用強(qiáng)，則被吸收的藥物很難釋放出來(lái)，其生物利用度會(huì)顯著降低；親水性分散劑加到疏水性藥物中有較好的分散作用，能夠減少粉末與液體接觸時(shí)的結(jié)塊現(xiàn)象，使藥物有合適的有效比表面積，有利于藥物的吸收。現(xiàn)在是96頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一3）崩解劑（disintegrant）消除因黏合劑或由于加壓而形成的結(jié)合力而使片劑崩解，其品種和用量會(huì)對(duì)藥物的溶出產(chǎn)生影響。4）潤(rùn)滑劑（lubricant）疏水性潤(rùn)滑劑可使藥物與溶媒接觸不良，影響片劑的崩解與溶出；親水性潤(rùn)滑劑能夠促進(jìn)藥物與胃腸液的接觸，分散集結(jié)顆粒，增加藥物溶出。現(xiàn)在是97頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一5）增稠劑（viscosity-increasingagent）通常藥物的溶出度和擴(kuò)散速度與黏度呈反比關(guān)系。機(jī)制：改變胃排空速度；改變制劑通過(guò)腸道的速度；減緩藥物分子到達(dá)吸收表面的擴(kuò)散速度。現(xiàn)在是98頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一6）表面活性劑（surfactant）：低濃度的表面活性劑能增加體液對(duì)吸附有空氣的疏水性藥物粒子表面的濕潤(rùn)性，增加溶出速率；達(dá)到一定濃度的表面活性劑可以形成膠束起增溶作用，但對(duì)藥物吸收不利；使用表面活性劑時(shí)，通常濃度在CMC以下為宜！現(xiàn)在是99頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一表面活性劑可溶解消化道上皮細(xì)胞膜脂質(zhì)的作用，從而改變上皮細(xì)胞的滲透性，促進(jìn)吸收；表面活性劑與某些藥物相互作用能夠形成復(fù)合物，其溶解度、分子大小、擴(kuò)散速度、油/水分配系數(shù)等發(fā)生變化，能增強(qiáng)或降低藥物對(duì)生物膜的滲透性?，F(xiàn)在是100頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一（2）藥物間及藥物與輔料間的相互作用1）胃腸道pH與胃排空合并用藥時(shí)，由于藥物引起胃腸道pH改變或者胃腸蠕動(dòng)速率的變化會(huì)明顯干擾藥物的吸收，多數(shù)情況下表現(xiàn)為妨礙吸收；嗎啡、可待因、哌替啶會(huì)延緩胃排空速率，而延緩其他藥物的吸收；若同時(shí)服用酸性藥物和堿性藥物，會(huì)影響胃腸道的pH，進(jìn)而影響藥物的解離度，從而影響吸收?，F(xiàn)在是101頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一2）絡(luò)合作用（complexation）使藥物在吸收部位的濃度減小，但一般絡(luò)合作用是可逆的，對(duì)吸收的影響不大。3）吸附作用（adsorption）分為物理吸附和化學(xué)吸附，化學(xué)吸附是不可逆的，對(duì)吸收產(chǎn)生明顯影響。若吸附物的解離趨勢(shì)大，可能影響藥物吸收的快慢，而不影響藥物吸收的總量；若吸附物的解離趨勢(shì)小，可使藥物的生物利用度減少，如活性炭?，F(xiàn)在是102頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一4）固體分散作用（solid-dispersion）如果藥物與載體兩固體以一定比例混合，共熔后快速冷卻可以完全融合，藥物以分子或超細(xì)粒子形式分散于載體中形成固體分散體。固體分散作用既可加快藥物的溶出，也可延緩藥物的釋放，依賴(lài)于載體材料的性質(zhì)（親水性or疏水性）。5）包合作用將藥物分子包嵌于另一種物質(zhì)分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)的制劑技術(shù)稱(chēng)為包合作用。藥物被包合后，通常藥物的溶解度、溶出速度得到改善，吸收增大?，F(xiàn)在是103頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一2.制備工藝對(duì)藥物吸收的影響粉體性質(zhì)、混合方式、混合時(shí)間、操作條件及設(shè)備會(huì)影響混合的效果，可引起藥物溶出速度的差異?；旌现屏浩轮屏７椒ú煌w粒的形狀、大小、密度、強(qiáng)度不同，且崩解性、溶解性也有差別，影響藥物療效。通常，壓力增大，片劑的孔隙率減小，硬度變大，比表面積變小，崩解時(shí)間延長(zhǎng)，溶出速度變慢。包衣材料、衣層厚度、包衣液濃度、附加劑（增塑劑、致孔劑）、貯存條件和時(shí)間等會(huì)影響藥物的釋放?，F(xiàn)在是104頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一第三節(jié)口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)一、生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（BCS）基本理論二、BCS與口服藥物制劑設(shè)計(jì)三、BCS的其他應(yīng)用現(xiàn)在是105頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一一、生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)基本理論（一）定義與分類(lèi)1.定義生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（biopharmaceuticsclassificationsystem,BCS）是根據(jù)藥物體外溶解性和腸道滲透性的高低，對(duì)藥物進(jìn)行分類(lèi)的一種科學(xué)方法。BCS依據(jù)藥物的滲透性（permeability）和溶解度（solubility）將藥物分成四類(lèi)，并可根據(jù)這兩個(gè)特征參數(shù)預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)-體外的相關(guān)性（invitro-invivocorrelation,IVIVC）。現(xiàn)在是106頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一現(xiàn)在是107頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一2.分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)（1）溶解性：①當(dāng)藥物的最大應(yīng)用劑量能在37℃，pH1~7.5范圍內(nèi)，在不大于250mL的水性緩沖液介質(zhì)中完全溶解，即具有高溶解性；反之，則為低溶解性。②可用D：S來(lái)判斷，F(xiàn)DA的標(biāo)準(zhǔn)為250mL（生物等效性試驗(yàn)中禁食健康志愿者服藥時(shí)的規(guī)定飲水量）。BCS中，D：S中的劑量為WHO推薦的單次最大劑量。（2）滲透性：高滲透性藥物是指在沒(méi)有證據(jù)說(shuō)明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下，有90%以上的藥物被吸收，否則即為低滲透性。現(xiàn)在是108頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一BCS可用三個(gè)參數(shù)來(lái)描述藥物吸收特征：---吸收數(shù)（absorptionnumber,An）---劑量數(shù)（dosenumber,Do）---溶出數(shù)（dissolutionnumber,Dn）對(duì)這三個(gè)數(shù)進(jìn)行綜合分析，可判斷藥物被吸收的可能性，也可計(jì)算出藥物的吸收分?jǐn)?shù)F值，這對(duì)藥物在BCS中的類(lèi)別劃分有重要指導(dǎo)意義。（二）分類(lèi)系統(tǒng)與有關(guān)參數(shù)的關(guān)系現(xiàn)在是109頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一1.吸收數(shù)（absorptionnumber,An）預(yù)測(cè)口服藥物吸收的基本變量，反映藥物在胃腸道滲透性高低的函數(shù)。假如藥物的溶出和劑量不限制藥物的口服吸收（如溶液劑），則：

即：An↑，F(xiàn)↑。An=1.15，F(xiàn)約為90%；An<1.15，F(xiàn)<90%，為低滲透性；An>1.15，F(xiàn)>90%，為高滲透性。現(xiàn)在是110頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一評(píng)價(jià)水溶性藥物口服吸收的參數(shù)，反映藥物溶解性與吸收關(guān)系的參數(shù)，是藥物溶解性能的函數(shù)。如果吸收過(guò)程僅僅不受溶出的限制（如混懸劑），則：即：An↑，Do↓，

F↑。2.劑量數(shù)（dosenumber,Do）現(xiàn)在是111頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一評(píng)價(jià)難溶性藥物吸收的參數(shù)，反映藥物從制劑中釋放的速度，受劑型因素影響。即：Dn↑，溶出越快，F(xiàn)↑。D：擴(kuò)散系數(shù)；r：初始藥物粒子半徑；Cs：藥物溶解度；Tsi:藥物在腸道中的滯留時(shí)間；Tdiss:藥物的溶出時(shí)間。3.溶出數(shù)（dissolutionnumber,Dn）現(xiàn)在是112頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一較高的滲透性、較小的粒子、較大的溶解度、較低的劑量、飲用較多的水以及延長(zhǎng)藥物在胃腸道的滯留時(shí)間等都可增加藥物的吸收。An↑，Dn↑，Do↓，F(xiàn)↑。4.F值與An、Do、Dn的關(guān)系現(xiàn)在是113頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一根據(jù)BCS，可以知道藥物腸道吸收的限速過(guò)程。在對(duì)不同類(lèi)別藥物進(jìn)行制劑研究時(shí)，可根據(jù)BCS理論，選擇合適的劑型，并通過(guò)處方、工藝優(yōu)化，合理地設(shè)計(jì)劑型或制劑，有針對(duì)性地解決影響藥物吸收的關(guān)鍵問(wèn)題，以獲得安全、有效的藥品。二、BCS與口服藥物制劑設(shè)計(jì)（一）BCS指導(dǎo)口服制劑設(shè)計(jì)的基本思路現(xiàn)在是114頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常很好，進(jìn)一步改善其溶解度對(duì)藥物的吸收影響不大。當(dāng)此類(lèi)藥物在0.1mol/L鹽酸中15min溶出85%以上時(shí)，認(rèn)為藥物體內(nèi)吸收速度與程度不再依賴(lài)于胃排空問(wèn)題。這時(shí)，只要處方中沒(méi)有顯著影響藥物吸收的輔料，通常無(wú)生物利用度問(wèn)題，易于制成口服制劑。劑型選擇普通的膠囊或片劑即可。如果藥物的生物利用度受到胃酸降解或胃腸道代謝酶的作用，則可采用包衣、定位釋藥技術(shù)或加入代謝酶抑制劑以提高生物利用度。（二）基于BCS的制劑設(shè)計(jì)1.Ⅰ類(lèi)藥物的制劑設(shè)計(jì)現(xiàn)在是115頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過(guò)程。增加藥物的溶解度和（或）加快藥物的溶出速率均可有效提高該類(lèi)藥物的口服吸收。提高生物利用度的方法：①制成可溶性鹽；②選擇合適的晶型和溶媒化物；③加入適量表面活性劑；④用親水性包合材料制成包合物；⑤增加藥物的表面積；⑥增加藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時(shí)間；⑦抑制外排轉(zhuǎn)運(yùn)及藥物腸壁代謝。2.Ⅱ類(lèi)藥物的制劑設(shè)計(jì)現(xiàn)在是116頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一滲透性較低，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是吸收的限速過(guò)程。由于水溶性較好，藥物溶出快，該類(lèi)藥物可選擇膠囊、片劑等普通劑型。提高生物利用度的方法：①加入透膜吸收促進(jìn)劑；②制成前體藥物，改善藥物的脂溶性或設(shè)計(jì)成腸道特殊轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物，增大跨膜性能；③制成微粒給藥系統(tǒng)（脂質(zhì)體、納米乳、納米粒、脂質(zhì)囊泡等）；④增加藥物在胃腸道的滯留時(shí)間。3.Ⅲ類(lèi)藥物的制劑設(shè)計(jì)現(xiàn)在是117頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一影響口服藥物透膜的主要生理因素有：黏膜黏液層：延緩藥物的擴(kuò)散不流動(dòng)水層：限制藥物在絨毛間的擴(kuò)散細(xì)胞間的緊密連接處：阻礙水溶性藥物通過(guò)生物膜：限制低脂溶性藥物通過(guò)現(xiàn)在是118頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一透過(guò)促進(jìn)劑（permeationenhancer）或稱(chēng)吸收促進(jìn)劑（absorptionenhancer）：能特異或非特異性地增強(qiáng)大分子和極性藥物的胃腸道透過(guò)性的物質(zhì)。對(duì)生物系統(tǒng)的作用機(jī)制可分為促進(jìn)跨細(xì)胞膜途徑吸收和促進(jìn)細(xì)胞旁路途徑吸收兩種?，F(xiàn)在是119頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一1）改善跨細(xì)胞膜途徑吸收機(jī)制：改變黏液的流變學(xué)性質(zhì)提高膜的流動(dòng)性膜成分的溶解作用與膜蛋白的相互作用現(xiàn)在是120頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一溶解拖動(dòng)能力的增加肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白環(huán)的收縮其他：如細(xì)胞外Ca2+的螯合作用、上皮細(xì)胞ATP的消耗、對(duì)磷脂酶C介導(dǎo)的緊密連接物的調(diào)節(jié)、NO對(duì)緊密連接處的膨脹作用等。2）促進(jìn)細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：現(xiàn)在是121頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一溶解度和滲透性均較低，藥物的水溶性或脂溶性都是影響藥物透膜吸收的主要因素。對(duì)于該型藥物，通常考慮采用非口服途徑給藥。4.Ⅳ類(lèi)藥物的制劑設(shè)計(jì)現(xiàn)在是122頁(yè)\一共有138頁(yè)\編輯于星期一三、BCS的其他應(yīng)用（一）基于BCS的新藥研究生物豁免原則生物等效性豁免（或免除）管理原則：用體外溶出試驗(yàn)取代人體體內(nèi)試驗(yàn)。根據(jù)2000年FDA《依據(jù)生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)對(duì)口服速釋型固體給藥制劑采用免做人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)》的指導(dǎo)原則，申請(qǐng)生物學(xué)試驗(yàn)豁免必須滿(mǎn)足以下所有條件：①為速釋型口服固體制劑（30min內(nèi)釋放85%以上）；②制劑中的主藥必須在pH1~7.5范圍內(nèi)具有高溶解性（