淺析新法規(guī)下化學藥品研發(fā)注冊中需關注的幾個問題

淺析新法規(guī)下化學藥品研發(fā)注冊中需關注的幾個問題第1頁/共177頁一.新藥研發(fā)的總體趨勢第2頁/共177頁趨勢之一全球藥物創(chuàng)新投資力度繼續(xù)保持快速增長全球批準上市新藥有所增加中國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展勢頭良好第3頁/共177頁趨勢之二新藥研發(fā)競爭激烈，研發(fā)投入不斷增加極低的臨床前成功率（5個/5000-10000個）極低的藥品上市率（1個/5000-10000個）從研發(fā)到上市約需8-12年的時間每個藥品的平均研發(fā)費用約8億美元藥品研發(fā)所面臨的上市審查愈加嚴厲每10個上市的藥物，只有3個能夠贏利大量專利藥到期的壓力第4頁/共177頁

趨勢之三.

SFDA

推出一系列加強

藥品注冊管理的重要舉措

第5頁/共177頁

新修訂的《藥品注冊管理法》

（局令第28號）第6頁/共177頁新修訂《辦法》的核心核心—鼓勵創(chuàng)新、嚴格審評、規(guī)范研發(fā)強調--創(chuàng)新性、優(yōu)越性、一致性強化—真實性、準確性、完整性突出—公開性、公正性、公平性概括:

創(chuàng)新藥—新仿制藥—同改劑型—優(yōu)研究工作—實第7頁/共177頁完善藥品注冊法規(guī)體系新修訂《辦法》配套文件…

中藥注冊管理補充規(guī)定(22條)

藥品注冊現(xiàn)場核查管理辦法(六章55條)

藥品注冊特殊審批管理規(guī)定(22條)

藥品技術轉讓注冊管理規(guī)(四章26條)第8頁/共177頁健全藥物研究技術指導原則體系

規(guī)范藥品研發(fā)行為，提升研發(fā)整體水平

“ICH”、FDA等指導原則的引入應對藥物全球同步開發(fā)，推進藥品注冊國際互認及標準協(xié)調工作結合監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)的問題,不斷提高對藥品安全性的要求第9頁/共177頁藥品研究技術指導原則正式發(fā)布：79個化學藥品：30個（另5個征求意見）中藥：12個（另1個征求意見）生物制品：26個綜合學科：6個一般原則：5個第10頁/共177頁

結合監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)的問題,為提高對藥品安全性的要求,2008年結合過渡期品種的審評,相繼發(fā)布的技術要求和指導原則:

--化學藥品注射劑基本技術要求

--多組分生化藥注射劑基本技術要求

--已上市化學藥品變更研究的技術指導原則

--已上市中藥變更研究的技術指導原則第11頁/共177頁國外參考指導原則

藥審中心第一批國外參考指導原則上網(wǎng)公告（2009-09-25）全部為美國FDA發(fā)布的指導原則（含草案）,共計45個，

---與創(chuàng)新藥研發(fā)相關的指導原則28個

---與仿制藥研發(fā)相關的指導原則15個

---與審評質量管理相關的指導原則2個

第12頁/共177頁藥審中心第二批國外參考指導原則上網(wǎng)公告（2010-01-27

）均為美國FDA發(fā)布的指導原則（含草案）,共計51個

---原料及制備工藝相關指導原則1個

---不同治療領域指導原則34個

---臨床藥理學及相關內容11個

---臨床研究進程中相關內容2個

---管理程序3個

第13頁/共177頁藥審中心第三批國外參考指導原則上網(wǎng)公告（2010-11-10

）

均為美國FDA或歐盟發(fā)布的指導原則（含草案），共50個

---不同治療領域指導原則37個

---臨床研究進程中相關內容9個

---與制劑相關的指導原則3個

---管理程序方面1個

第14頁/共177頁2009年藥品注冊申請受理情況

一.注冊申請受理總體情況

2009年藥品注冊申請受理總量為6428件，其中，境內申請5128件，包括2336件新申請和2792件補充申請；境外申請1300件，包括新申請614件和補充申請686件。

表1藥品注冊申請受理情況注冊類型境內申請境外申請小計新注冊申請補充申請新注冊申請補充申請化藥201022105135695302中藥222482319726生物制品1041009898400合計23362792614686第15頁/共177頁附:2005年至2009年藥品注冊申請受理量比較境內新注冊申請境外新注冊申請補充申請合計2009年2336614347864282008年2634593323564622007年3245603322670752006年167284484187213632005年22166518371026394第16頁/共177頁

二.批準生產上市情況

2009年，按照新的《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，審評并批準了新藥、改劑型、仿制藥及進口藥品注冊申請共計792件，其中，化藥批準上市藥品548件，占80%；中藥92件，占14%，且與以往相比批準數(shù)量明顯降低；生物制品38件，占6%。批準境內生產藥品678件，占全年批準生產上市藥品的86%，進口藥品114件，占14%。

表2批準生產上市的藥品注冊類型批準境內生產批準進口上市新藥改劑型仿制藥小計化學藥品17517356548100中藥72812921生物制品383813合計678114總計792第17頁/共177頁三.批準藥品臨床研究情況全年共計批準1105個藥品進入臨床試驗，其中境內申請785個，境外申請320個。批準了13個（1.1類）化藥新化合物、1個（1類）中藥新有效單體和48個中藥新處方（6類）進入臨床試驗。境內申請境外申請化藥中藥生物制品受理號65810126320化合物（或處方）26791/171表3批準進入臨床試驗的藥物第18頁/共177頁2010年1-6月藥品注冊申請

受理情況---新藥、按新藥程序申報的注冊申請:158件(包括:申報臨床和申報生產)---仿制藥:197件批準:---新藥、按新藥程序:105件(26%)---仿制藥:233件(59%)

不批準率:56.3%

第19頁/共177頁

上述數(shù)據(jù)顯示：

---藥品注冊申報數(shù)量明顯下降，特別是仿制藥申報量大幅下降；

---創(chuàng)新藥和新藥占批準總數(shù)的比例明顯提高，

---不批準率明顯增高。

結果表明：藥品注冊申報更加趨于理性，低水平重復現(xiàn)象明顯減少，藥品研發(fā)秩序逐步恢復正常，新辦法實施基本實現(xiàn)預期目標，取得顯著成效。第20頁/共177頁

二.化學藥品研發(fā)注冊中的幾個關鍵問題第21頁/共177頁

三大關鍵問題:

強化藥品注冊的全過程管理研究探索適應中國的DMF制度積極推進藥品標準的提高第22頁/共177頁

關鍵問題之一:

強化藥品注冊的全過程監(jiān)管

第23頁/共177頁

注冊前期

--密切結合臨床要求論證選題、立項的合理性第24頁/共177頁

注意把握---

創(chuàng)新藥選題立項的基本思路

第25頁/共177頁

創(chuàng)新藥研發(fā)目的---

解決未滿足的臨床需求

落腳點第26頁/共177頁創(chuàng)新藥的立題步驟一:調研---未滿足的臨床需求

1)對威脅生命的嚴重疾病,現(xiàn)有藥物尚存在療效和安全性問題

2)罕見疾病,尚無治療藥物

3)一般疾病,尚無治療有效治療藥物;已有藥物的療效不理想或存在安全性問題;已有藥物本身有缺陷,用藥依從性差

4)影響患者預后的其他問題

5)新發(fā)現(xiàn)的疾病

6)對發(fā)病機制的新認識,可能需要治療學的革命性改變第27頁/共177頁例1.治療胃食管反流性疾病(GERD)藥物的研發(fā)過程例2.抗血小板藥物—氯吡格雷的上市例3.降血脂藥物的研發(fā)歷史第28頁/共177頁步驟二:確立--研發(fā)創(chuàng)新藥的目標

1)優(yōu)效:對于某種疾病已有一種或多種治療藥物有一定療效,但療效不強→須研發(fā)優(yōu)效新藥→基于新理論的創(chuàng)新藥的研發(fā)目標多為優(yōu)效.2)非劣效:創(chuàng)新藥的總體療效優(yōu)于安慰劑并與已上市的療效肯定的藥物相近(非劣效),也是可以接受的.3)有效:對個別罕見病、威脅生命的難治性疾病以及某些新認識的疾病,可能尚無有效的治療藥物上市.此時,藥物研發(fā)的目標可定為“有效”.這種“有效”是相對于安慰劑而言的.第29頁/共177頁

4)作用機制互補:研發(fā)與現(xiàn)有藥物作用機制互補的新藥,在臨床上用于聯(lián)合用藥,以增強治療效果和減少不良反應.5)增加臨床用藥的順應性(依從性)---藥物半衰期短,需每日多次給藥

---血藥濃度波動大,引起明顯的不良反應;---慢性病,需長期給藥,僅有注射劑;---精神或神經疾病患者的認知功能降低---第30頁/共177頁創(chuàng)新藥立題中存在的主要問題誤區(qū)一：沒有以臨床需求為導向誤區(qū)二：沒有考慮到臨床需求的動態(tài)變化誤區(qū)三：缺乏對目標市場的全面了解第31頁/共177頁誤區(qū)一.沒有以臨床需求為導向

目前創(chuàng)新藥物開發(fā)最大的誤區(qū)：

過多關注化學物質的創(chuàng)新,忽視臨床應用價值。即沒有針對臨床需要解決的某個或某些具體問題進行研發(fā)。注意:

如果一個治療領域已有療效突出、安全性好、價廉、易獲的多種藥物，創(chuàng)新藥物應盡量避免選擇這個適應癥。第32頁/共177頁誤區(qū)二.沒有考慮到臨床需求的動態(tài)變化注意：從目前的創(chuàng)新藥審評技術要求和監(jiān)管要求的趨勢來看，未來一個創(chuàng)新藥物在上市前的總的研發(fā)周期平均為10～15年；10～15年間疾病譜的變化、臨床治療手段的變化可能很大，需要全面考慮。結論：需要對未來10～15年后的疾病譜的變化趨勢、臨床用藥情況變化趨勢做出前瞻性的預測，盡量避免開發(fā)未來會迅速萎縮的適應癥市場。第33頁/共177頁誤區(qū)三：缺乏對目標市場的全面了解簡單的追求常見病、大病種忽略了：

---常見病、大病種雖然市場規(guī)模大，但競爭品種過多，可能已有多個壟斷地位的產品。對一新品種來講，除非在療效等方面有明顯的臨床優(yōu)勢，否則有效市場未必大；

---某些縫隙市場，屬于“小領域、高增長”市場，品種缺乏，反倒市場機會更大。第34頁/共177頁還要專注:目標適應癥就診率如何？產品定位如何？市場如何細分?市場獨占性如何?已有治療手段的療效與安全性如何？已有治療手段的治療費用如何？目標患者對費用的敏感度如何？第35頁/共177頁

注意把握---

仿制藥選題立項的基本思路

第36頁/共177頁

誤導:已在國外上市已在國內上市

---成為產品的立題依據(jù)成了“基本安全、有效”的代名詞第37頁/共177頁專注之一:

已批準該藥品上市的國家(地區(qū))以及上市的年代

----由于藥品研發(fā)水平,審評標準的不均衡性,不同國家批準藥品上市的條件有可能存在很大的差異;----早年研發(fā)的藥品,其獲準生產上市的支持性數(shù)據(jù)可能不足,特別是在未實施GLP、GCP前,研究數(shù)據(jù)的科學性、規(guī)范性、可靠性較差;第38頁/共177頁例1.富馬酸XXXX注射液

咪唑類缺血性腦血管疾病改善藥，可改善腦功能，抑制腦梗死形成；改善腦缺血后的腦電波及恢復錐體束功能

1991年在韓國上市僅有1篇文獻報道第39頁/共177頁例2.注射用頭孢XX

一代頭孢,對各種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有良好的療效,用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、胃腸道感染及婦科、腹膜、皮膚、軟組織和整形外科感染的治療。

德國默克公司于1979年研發(fā)成功后八十年代末僅在韓國及東南亞等國上市第40頁/共177頁專注之二:

支持國外上市藥品的臨床研究數(shù)據(jù)

需要進行全面的資料查詢:---原創(chuàng)公司

---藥理毒理研究資料

---藥理作用機制研究資料

---該藥品上市前、后的臨床研究資料,包括藥代動力學、藥效學、量效關系、療效和安全性的臨床研究數(shù)據(jù),特別是符合GCP要求的隨機、對照臨床試驗資料,包括安慰劑對照試驗、陽性對照試驗的研究結果,統(tǒng)計分析問題,安全、有效性的結論第41頁/共177頁注意:

---個案報道

---小樣本量的臨床觀察

---專家報告不能作為藥品是否安全、有效的支持資料第42頁/共177頁專注之三:

適應癥問題

---全面了解適應癥應獲得國外上市藥品的說明書;---明確臨床治療地位需通過多種途徑方式,全面了解有關適應癥的現(xiàn)有治療藥物臨床研究的發(fā)展趨勢或方向,目前臨床認可及優(yōu)先推薦的藥物;---進行優(yōu)勢比較應與同適應癥的現(xiàn)有治療藥物進行全面的比較,了解仿制藥品有何優(yōu)勢和特點,是否能滿足臨床的某中需求,明確研發(fā)的價值;第43頁/共177頁實例.

氟氯西林鈉＋阿莫西林(1:1)膠囊

原研:意大利ESSETI公司進口注冊證號為X930045

有粉針劑（0.5g和1.0g）和膠囊（250mg和500mg）二種劑型

收載于英國藥典

第44頁/共177頁氟氯西林鈉/阿莫西林復方制劑在開發(fā)初期的立題依據(jù)：

氟氯西林鈉---耐酸耐酶，可殺滅產β-內酰胺酶金黃色葡萄球菌等革蘭陽性菌；阿莫西林---廣譜青霉素，對多數(shù)革蘭陽性菌及某些革蘭陰性菌有抗菌作用。二者組成復方為利用氟氯西林殺滅產β-內酰胺酶細菌的作用以及阿莫西林較為廣泛的抗菌譜，旨在氟氯西林抑制β-內酰胺酶的基礎上充分發(fā)揮阿莫西林的抗菌活性。第45頁/共177頁

因國內外抗生素多年臨床使用和其他原因的變遷---

革蘭陽性球菌中已出現(xiàn)氟氯西林鈉的耐藥菌株，故該品抑酶活性遠不如現(xiàn)有常用的β-內酰胺酶抑制劑高。自從國際上開發(fā)出β-內酰胺酶抑制劑（如克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦）后，氟氯西林和青霉素類抗生素組成的復方更已成為臨床非主流處方。第46頁/共177頁CDE審評的結論:1、對于仿制國內外已上市該類品種的注冊申請---

藥學方面應參考國內外新版藥典中收載的質量標準，對申報藥品及其使用的原料藥進行全面詳細的質量研究；盡可能與原研品種進行雜質和制劑學特性的對比研究。

臨床方面應充分調研該品種的上市背景和目前的臨床使用情況，以作為研發(fā)依據(jù)。臨床試驗不宜簡單套用注冊分類3或注冊分類6的要求，而應針對組方立題和品種特點設計合理的臨床試驗方案，如：

（1）入選標準應有明確規(guī)定，如病種的選擇，應根據(jù)組方特點決定是否為產β-內酰胺酶細菌引起感染的病例。（2）對照藥：建議選擇目前臨床廣泛應用、公認有效的抗菌特點類似藥物作為對照藥。（3）療效分析：因抗菌藥物主要反映致病菌導致感染的療效情況，故建議在ITT和PP分析基礎上，需進一步分析有細菌學證據(jù)人群的療效。為該組方的臨床實際適用范圍和治療價值的評價提供數(shù)據(jù)支持。

第47頁/共177頁2.對于已完成臨床試驗或已上市的品種，將根據(jù)其前期研究情況，以適宜的方式告知申請人繼續(xù)開展相關臨床研究，為后續(xù)評價提供信息。

3.在該類復方制劑的臨床適用范圍、治療價值和組方合理性的評價數(shù)據(jù)尚不十分充分的情況下，根據(jù)藥品注冊管理辦法和相關審評原則，不支持目前繼續(xù)開發(fā)該類復方的新劑型和新規(guī)格。第48頁/共177頁專注之四:被仿產品的研發(fā)動態(tài)

隨著臨床用藥時間的延長;

暴露人群的增加;

后續(xù)臨床試驗的進一步發(fā)展;

重點觀察:---無明顯療效

---較大的毒性

---撤市第49頁/共177頁

實例:羥乙基淀粉系列產品羥乙基淀粉是目前臨床應用廣泛的血容量擴容劑，臨床上主要用于失血性、創(chuàng)傷性、感染性和中毒性休克等治療。羥乙基淀粉制劑至今已經歷了三代產品：

第一代---羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20

第二代---羥乙基淀粉200/0.5

第三代---羥乙基淀粉130/0.4第50頁/共177頁表.三代產品主要參數(shù)

羥乙基淀粉20羥乙基淀粉40羥乙基淀粉200/0.5羥乙基淀粉130/0.4分子量20,00040,000200,000130,000取代度0.9（0.8-1.3）0.9（0.8-1.3）0.5（0.43-0.55）0.4（0.38-0.45）C2/C6比－-＞5.0＞8.0濃

度6％6％6％，10％6％適應癥改善微循環(huán)擴容、改善微循環(huán)擴容擴容擴容效力－50%100%100～130％時

效－1h4h4－8h半衰期>20天>20天3－4h4h變態(tài)反應高高低低血

液抑制凝血抑制凝血稀釋稀釋第51頁/共177頁羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20存在的問題:

1.半衰期很長。燒傷等患者在應用后，藥物在組織間隙存留時間長，組織滲透壓長時間處于高滲而造成組織水腫長時間存在，導致一系列問題如感染、局部微循環(huán)障礙等；

2.大量使用易造成腎功能損害；

3.變態(tài)反應發(fā)生率較高；

4.抑制凝血功能等。

CDE審評的結論:

在當前已有更為安全有效的產品的情況下，羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20制劑已經不適宜繼續(xù)在臨床使用。請研究單位在進行相關產品研究開發(fā)時慎重考慮。

第52頁/共177頁注冊中期

---注重風險-效益評估

第53頁/共177頁藥品生命周期的風險管理風險管理應用于藥品生命周期的各階段用最小的管理成本獲取最大的監(jiān)管效果風險評估風險控制風險交流（藥品研發(fā)與注冊）（藥品生產）（藥品使用）第54頁/共177頁重點關注:

強化“過程控制”與“質量源于設計”理念的引入

藥品質量控制模式的變遷：

終點控制過程控制質量源于設計第55頁/共177頁FDA

在非專利藥的政策法規(guī)與技術要求中

關于“質量源于設計”的倡議QbD模式：在最初確定研發(fā)目標時就強化全盤設計的理念，通過系統(tǒng)的設計，預估出生產產品的質量，并嚴格生產過程以達到預期的藥品質量。第56頁/共177頁QbD包括了以下步驟---

制定目標產品的質量概況

設計和開發(fā)產品及生產工藝確認關鍵的質量特性、工藝參數(shù)和變化因素的來源有效控制工藝流程以持續(xù)生產高質量的產品第57頁/共177頁對新藥研發(fā)與申報的影響存在的主要問題:

1)在研發(fā)過程中不夠重視物料性質和工藝研究（特別是中試規(guī)模）2)申報資料中工藝研究的資料非常簡單，無嚴格的控制參數(shù)，參數(shù)為點非范圍，缺乏耐受性和粗放度

3)放大生產時未對工藝進行一系列的優(yōu)化4)難以保證大生產的藥品質量與研發(fā)初期一致

5)導致分析方法與質量標準可能不再適用于實際生產的產品申報資料與實際處方工藝不一致第58頁/共177頁注意:在藥品設計與研制中突出全程控制質量源于設計:通盤考慮、篩選優(yōu)化、放大驗證、確定目標---藥品及工藝過程控制:科學可行的制備工藝(GMP、SOP);有效的中間體的質量控制方法檢驗控制:藥品質量標準(檢驗驗證,終端控制)第59頁/共177頁實例1.羥乙基淀粉200/0.5原料藥及制劑研究需關注的問題

原料藥

1、制備工藝

以支鏈玉米淀粉為起始原料，經過水解、羥乙基化、精制制得。

第60頁/共177頁1）起始原料的控制：

對玉米淀粉的來源和質量均應關注。建議通過比較完善的供應商審計工作，確定玉米淀粉的供應商，并盡量固定供應商。建議關注其農藥殘留情況、重金屬情況、支化度情況（建議控制在95%以上），應在國家標準基礎上制定起始原料玉米淀粉的內控質量標準。

2）水解過程的控制：

關鍵工藝參數(shù)包括:漿液濃度、反應體系中酸濃度、反應溫度、反應時間等等，應結合具體制備工藝對關鍵工藝參數(shù)和工藝參數(shù)的控制范圍進行系統(tǒng)的研究。分子量的控制是監(jiān)測水解反應進程的重要指標。建議通過研究分子量和特性粘數(shù)之間的對應關系，確定采用特性粘數(shù)控制反應進程的可行性。

第61頁/共177頁3）羥乙基化過程的控制：可通過控制物料量、堿量、羥乙基化劑量來控制取代度和取代方式，反應的溫度和時間也與反應是否完全密切相關，應結合具體制備工藝進行系統(tǒng)的研究。

4）精制過程的控制：粗品可以采用過濾、超濾、噴霧干燥或者活性炭吸附、重結晶、干燥等方式進行精制，可通過監(jiān)測某些雜質的情況來控制精制過程。

由于羥乙基淀粉200/0.5是通過水解、羥乙基化過程獲得的一系列分子量產品的混合物，制備過程的控制情況決定了產品質量情況，所以建議將生產過程及生產過程的控制作為其質量標準的附件，一并用于終產品質量的控制。

第62頁/共177頁實例2

多組分生化藥--依諾肝素鈉

藥學研究的基本要求

依諾肝素鈉是一種低分子肝素鈉鹽，它通過對豬腸粘膜肝素的芐基酯衍生物進行堿解聚而獲得。制備工藝---

豬腸粘膜肝素→肝素季銨鹽→肝素芐酯→堿解聚→酸中和→醇沉淀→精制→脫色→脫水干燥→成品

第63頁/共177頁增加:起始原料來源和質量的控制

1）使用已獲批準上市的肝素鈉作為起始原料

應提供:----肝素鈉原料藥的批準證明文件、藥品質量標準、檢驗報告、原料藥生產企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、《藥品生產許可證》、《藥品生產質量管理規(guī)范》認證證書、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等

----有關病毒滅活方法及其選擇依據(jù)、病毒滅活驗證資料

第64頁/共177頁---肝素鈉原料藥的雜質控制指標要明確。除應符合EP7.0和《中國藥典》2010年版二部肝素鈉的質量要求外[5]，還應按照國家局國食藥監(jiān)辦[2008]142號文《關于進一步加強肝素鈉藥品質量檢驗工作的通知》中的要求，采用經過充分驗證的分析方法檢測多硫酸軟骨素，制定合理的限度指標，并提供測定結果。---當肝素中含有過多高分子雜質，如硫酸軟骨素、乙酰肝素或硫酸皮膚素等就會對肝素的解聚順序等制備過程造成不利影響，而這些雜質可以硫酸皮膚素為指標性物質進行控制，含量應低于2.0%。

第65頁/共177頁

2）直接從動物組織分離提取肝素鈉

除應按以上要求提供肝素鈉的資料外，還應嚴格按照《多組分生化藥注射劑技術審評基本要求》，從動物源頭開始，嚴格進行全過程的研究和控制，以保證最終產品的質量。第66頁/共177頁強化:工藝過程研究和驗證

作為大分子多組分混和物類仿制藥，在起始原料來源和質量控制之后，經過優(yōu)化篩選的、固定的工藝過程也是產品質量恒定的決定性因素。所以本品的工藝研究和驗證必須到位,并以最優(yōu)的方式固化生產過程第67頁/共177頁

1）應對本品的生產路線、工藝參數(shù)等的選擇提供充分的文獻依據(jù)與試驗依據(jù)，與文獻不同的獨創(chuàng)之處應重點詳細說明并提供相關的研究數(shù)據(jù)。

2）應提供詳細完整的工藝描述，包括主要的生產設備。第68頁/共177頁

3）對于生產路線中各步反應條件、物料配比、中間體、副產物、殘留試劑的研究和過程控制等應有盡可能詳細的摸索篩選，提供有效的監(jiān)控方法與合理的質控指標，確定工藝關鍵步驟并提供工藝參數(shù)控制范圍。

工藝關鍵點:---肝素季銨鹽制備時,銨鹽試劑的選擇及投料量配比;---肝素芐酯的制備中酯化程度的控制等，可通過測定肝素芐酯或酯化產生的苯甲醇的含量來進行監(jiān)控等;---解聚的力度控制.確定解聚用堿濃度、溫度、時間、物料比的范圍和要求，以便監(jiān)控產品的分子量及其分布、末端結構和生物活性的變化;---精制、脫色的方法選擇，程度的控制等;

第69頁/共177頁重視:質量的控制和管理

應與原研藥進行全面的質量對比研究。對比最好在同實驗室進行同時同法比較。也可通過考察3批仿制品的質量，然后與EP7.0標準對比來確定仿制品與被仿品的質量一致性。

第70頁/共177頁

質量研究應全面規(guī)范，應符合相關技術要求。研究考察的范圍除EP7.0已有的依諾肝素鈉質量標準所涉及的范圍外，還應結合申報的工藝對相應的殘留溶劑、殘留試劑、關鍵中間體、副產物等潛在雜質進行研究。第71頁/共177頁

重點--雜質譜研究包括各種條件強制降解試驗。鑒于本品為多組分混合物，組分比例的恒定性是保證多組分混合物藥物有效性與安全性恒定的前提，故建議進行組分組成相似度的研究與控制。選擇的分析方法均應按《中國藥典》2010年版二部附錄“藥品質量標準分析方法驗證指導原則”要求分別進行定性、限度或定量分析的方法學驗證。第72頁/共177頁注意:兩個重要的質控指標

---分子量與分子量分布

---抗Ⅹa因子與抗Ⅱa因子活性測定

應采用EP7.0已收載的方法，并參照《生物制品質量控制分析方法驗證技術一般原則》進行方法學驗證包括---線性、范圍、重現(xiàn)性、精密度、耐用性等考察測定使用的標準品應與被仿制的依諾肝素鈉具有同質性。

第73頁/共177頁安全性研究:

---過敏物質

---降壓物質

---異常毒性等注意:因不同動物的敏感度不同，異常毒性試驗應選取小鼠和豚鼠兩種動物進行。

第74頁/共177頁

生化藥物制備工藝控制的核心----

全程控制

即：從源頭到終產品，工藝過程控制與質量控制相結合。第75頁/共177頁實例3

微生物藥物質量的全程控制制備工藝:

生產菌種→孢子制備→種子制備→發(fā)酵→發(fā)酵液預處理及過濾→提取及精制→成品檢驗→包裝→放行檢驗

第76頁/共177頁源頭控制:

生產菌種

(1)菌種來源、誘變、選育

誘變和篩選的手段;誘變劑的誘變處理;菌株傳代的穩(wěn)定性

(2)菌種的特征鑒別、保藏:

形態(tài)特征、培養(yǎng)特征、生理生化特征、細胞壁化學成分判斷生產菌株的種屬，明確菌株的各方面特征第77頁/共177頁過程控制:

(1)發(fā)酵培養(yǎng)基組成、溫度、時間、質控方法，接種量等工藝參數(shù);代謝曲線;最終發(fā)酵罐放罐控制參數(shù)等

(2)提取發(fā)酵液的預處理、提取工藝的詳細過程，重點關注工藝過程除去發(fā)酵液中雜質的能力以及可能對主藥質量產生的影響。

(3)精制主要中間體(濾液、解析液、脫色液、濃縮液、結晶液)的質量標準及檢測方法

第78頁/共177頁終端控制:質量特征—化學結構不穩(wěn)定、殘存蛋白、同系物、異構體、降解物、致敏物質等雜質標準控制特點---異構體、高聚物、雜質吸收度、異常毒性、降壓物質、抗微生物效價等儲存條件---較一般化學合成藥物要求苛刻有效期---較短的質量保障期限第79頁/共177頁

實例4

固體口服制劑的全程控制與工藝驗證

例:片劑處方:主成分、乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂制備工藝:干粉直接壓片原輔料過篩→原輔料的混合→與潤滑劑的混合→直接壓片→包衣

第80頁/共177頁重點:各單元操作的控制1)原輔料過篩控制指標:--過篩的開始時間

--結束時間

--篩網(wǎng)的目數(shù)

--環(huán)境的溫濕度

--篩網(wǎng)的完整性(過篩前和過篩后)

關鍵工藝參數(shù):粒度

第81頁/共177頁2)混合控制指標:--混合的開始時間

--結束時間

--環(huán)境的溫濕度

--含量均一性

--含量

--水分

--密度

--休止角

--粒度

關鍵工藝參數(shù):時間

第82頁/共177頁3)壓片壓片前--壓片后--硬度試驗--壓片速度試驗

控制指標:--外觀

--硬度

--脆碎度

--平均片重

--片重差異

--含量均勻度

--崩解時間

--水分關鍵工藝參數(shù):壓力、速度第83頁/共177頁4)包衣

對包衣混懸液進行取樣控制指標:--環(huán)境溫濕度

--包衣處方

--微生物限度對包衣樣品進行取樣控制指標:--外觀

--厚度

--長度

--硬度

--重量差異

--平均重量

--片重差異

--崩解時間

--水分關鍵工藝參數(shù):進風溫度、片床溫度、轉速

第84頁/共177頁

注冊后期

---強化臨床研究過程監(jiān)管

---強化上市前生產現(xiàn)場的核查

---強化上市前和上市后的銜接

---要求體現(xiàn)處方工藝的規(guī)模和成熟性(重點關注)第85頁/共177頁實例1.CDE發(fā)補、退審意見的案例

例1.發(fā)補意見:

本品中試成品率太低,建議查找原因,并補充提供工藝驗證資料---

例2.退審意見:1)合成工藝中間環(huán)節(jié)控制太少;2)關鍵溶劑使用量不明確例3.退審意見:

本品采用過濾除菌及無菌生產工藝（萬級下的局部百級無菌環(huán)境分裝）來保障產品的無菌，但未進行熱壓滅菌工藝的研究，提供的無菌生產工藝的驗證資料不完全，制訂的可接受的合格標準也過寬，故目前的無菌操作工藝的可行性不能保證。第86頁/共177頁

例4.退審意見:

外購原料質量控制對終產品的質量有重要影響，現(xiàn)提供制備工藝過于簡單。例5.發(fā)補意見:

請注意進行中試放大研究，臨床研究用樣品應在符合GMP條件的車間生產。例6.退審意見:

樣品制備場地發(fā)生變更未進行相應研究，無法確認其質量一致性。

第87頁/共177頁實例2:CDE電子刊物

關于新法規(guī)品種臨床期間修改處方工藝的幾點建議

---藥審中心審評管理與協(xié)調部

第88頁/共177頁對一、二類藥:

此類藥臨床研究具有探索性強的特點，與此相適應，藥學研究也就具有一定的階段性。所以，此類新藥在臨床期間修改處方與工藝是符合藥品研究的一般規(guī)律的。如果在臨床期間修改了處方與工藝，在研究時應注意根據(jù)處方工藝變更的具體情況進行必要的變更研究，以保證變更前后相關研究結果的可橋接性。并在后續(xù)的申報資料中提供與變更相關的詳細研究資料。

第89頁/共177頁對三、四、五類藥:

在申報生產時，除了一些已經過充分的研究驗證基礎上的、合理的微小變更（如《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則(一)》中所界定的I類變更）外，此類藥品不應在臨床期間對處方工藝進行修改。

第90頁/共177頁對于6類(仿制藥):

在申報臨床前就應考慮到處方工藝的大生產可行性，按要求進行全面而深入的研究，在處方工藝基本成熟，保證在生產現(xiàn)場檢查時能夠順利在生產線上生產出三批合格的樣品后再申報臨床，從而避免在臨床期間修改處方與工藝。第91頁/共177頁首次明確生產規(guī)模問題:對三、四、五類藥:

在申報臨床前，研制單位就應對處方工藝進行比較深入的研究，根據(jù)處方工藝的復雜程度與既往對此類工藝的熟悉程度等進行必要的中試放大研究

---工業(yè)化生產所用的工藝及流程、主要設備的操作原理等均一致

---批量至少為工業(yè)化生產規(guī)模的十分之一

第92頁/共177頁對于6類(仿制藥)

在申報臨床前就應考慮到處方工藝的大生產可行性，按要求進行全面而深入的研究在處方工藝基本成熟，保證在生產現(xiàn)場檢查時能夠順利在生產線上生產出三批合格的樣品后再申報臨床第93頁/共177頁實例3.依諾肝素鈉藥學研究的基本要求

研究規(guī)模---

應提供已研究生產的各批原料藥的匯總資料（批號、批量、生產的時間與地點、質量概況等）其中至少應有三批樣品達到中試規(guī)模（中試生產的設備原理、生產流程等應與大生產一致，且批量不低于大生產商業(yè)批的十分之一）。

第94頁/共177頁關鍵問題之二:

研究探索適應中國的DMF制度第95頁/共177頁

目前,SFDA:

起草--《藥用原輔材料備案管理規(guī)定》及其相關附件第96頁/共177頁國際上DMF制度狀況管理范圍：原料藥、輔料、藥包材、化學中間體等，有些國家包括產品DMF管理方式：技術文檔備案式管理，公開部分的信息供制劑企業(yè)選擇原輔料時使用，非公開部分信息供藥品當局在制劑審批和生產企業(yè)檢查時使用管理特點：非強制性，自愿性質；不對DMF實施審查和批準；第97頁/共177頁國際DMF制度的特點保護企業(yè)秘密，DMF分為公開部分和非公開部分，保護了企業(yè)的技術秘密提高審評效率，藥品管理部門對多個原輔材料的制劑引用有了提高效率的手段，企業(yè)通過直接引用DMF數(shù)據(jù)，減少了技術資料的重復申報動態(tài)延伸監(jiān)管，可以通過技術文檔對供應鏈實施延伸監(jiān)管責任界定明確，制劑生產企業(yè)是真正責任主體，并有供應商審計責任第98頁/共177頁建立我國DMF制度的目標為技術審評服務有利于企業(yè)申報真實技術文檔，提高審評可靠性制劑技術文檔中DMF直接引用，提高審評效率電子化CTD格式文件的申報，促進電子化審評，提高審評水平為動態(tài)核查檢查服務為現(xiàn)場檢查提供技術資料為動態(tài)GMP檢查提供技術資料提高以品種為中心的檢查水平提高對生產過程可控性和供應鏈的可溯源性為制劑企業(yè)服務促進制劑企業(yè)以科學研究決定使用原輔材料的適用性落實制劑企業(yè)是第一責任人，促進供應鏈審計責任清晰，提高藥用原輔材料廠商的過程控制和質量保證水平第99頁/共177頁我國藥品DMF制度的構想圍繞技術審評，以CDE審評系統(tǒng)為基礎平臺，逐步建立、推廣和完善我國的DMF系統(tǒng)?；究蚣?、管理方式和國際通用模式一致：自愿報送原則分為公開和非公開部分原則不單獨進行實質審查和批準的原則按照CTD內容準備資料原則持有者授權使用原則變更控制的原則第100頁/共177頁我國藥品DMF制度的基本內容范圍：包括原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器。程序：按照要求提交符合CTD格式技術資料的過程。管理：CDE具體維護、操作和使用，并以相關技術指導原則規(guī)范具體品種范圍的技術資料提交。使用：藥品的技術審評和生產檢查，制劑廠選擇供應商。第101頁/共177頁中國藥品注冊通用技術文件2010年9月30日

國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求》

包括:--CTD格式申報主要研究信息匯總表（原料藥）

--CTD格式申報主要研究信息匯總表（制劑）

--CTD格式申報資料撰寫要求（原料藥）

--CTD格式申報資料撰寫要求（制劑）第102頁/共177頁提示:重點專注--藥包材研究及注冊中存在的主要問題

藥品包裝材料和容器的組成：

－直接接觸藥品的包裝材料和容器－外包裝－附屬物（如給藥器具、藥棉、干燥劑等）第103頁/共177頁藥品包裝材料/容器的總體要求：能對原料藥或制劑提供足夠的保護和原料藥或制劑具有良好的相容性材料本身在擬定的劑型和給藥途徑下是安全的第104頁/共177頁實例1.CDE發(fā)補、退審意見案例例1.退審意見:

某片劑擬采用鋁塑袋包裝。但該藥物易吸潮，首次服用開啟后，剩余藥片有吸潮的可能，但未結合產品特點選擇適宜的包裝材料，并未對研究結果進行綜合分析.例2.退審意見:

XXX氯化鈉注射液補充申請擬增加五層共擠膜輸液用袋包裝,但未提供藥品與包裝袋的相容性試驗資料,故現(xiàn)有研究資料不能支持改變包材的申請.例3.退審意見:

某注射液，聚丙烯瓶裝，原采用乙丙基橡膠塞，擬修訂為氯丁基橡膠塞。但未提供變更后的密封性研究以及新包裝的穩(wěn)定性研究資料.第105頁/共177頁例4.退審意見

某注射劑由玻璃瓶改為共擠輸液袋包裝,但忽略了生產工藝對變更后包裝材料的適應性,未進行注射劑滅菌條件對包裝材料的影響研究.例5.發(fā)補意見本品包材變更后,穩(wěn)定性考察設計不全面:--未考察產品同封口系統(tǒng)可能的相互作用

--未與原包裝系統(tǒng)下的穩(wěn)定性進行對比第106頁/共177頁

實例2.CDE“新藥申報與審評技術”論文—

《化學藥物包裝材料(容器)的選擇原則和方法的有關思考》第107頁/共177頁實例3.CDE電子刊物

《注射劑產品直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇考慮》第108頁/共177頁實例4.CDE“新藥申報與審評技術”論文—

《藥學研究資料綜述撰寫的基本考慮(二)》---3.直接接觸藥品的包裝材料或容器第109頁/共177頁實例5.CDE電子刊物

《抗生素藥物包裝中丁基膠塞使用的有關問題

》第110頁/共177頁實例6.CDE組織召開了“藥品包材的法規(guī)、技術要求及相容性研究研討會”

(2010年7月9日)

會議邀請了浙江藥品包裝材料檢驗中心、浙江省食品藥品檢驗所藥品包裝材料室主任俞輝教授和美國百特公司的首席科學家DennisJenke先生，分別就“直接接觸藥品包裝材料的法規(guī)和技術要求”和“藥品與包裝材料的相容性研究”進行了專題演講。

與會人員和專家就包材的選擇，尤其是高風險品種包材的選擇問題，如何從包材中獲得可提取物，如何對可浸出物進行安全性評價等問題進行了深入的討論。第111頁/共177頁總結關注點:

一.包材的合法來源及在藥品貯存、運輸、臨床所有過程中的適用性

---使用符合藥用要求、并已獲得藥品包裝材料和容器注冊證的包材;---包裝容器的尺寸應與藥品規(guī)格相匹配,不可用大體積的容器盛裝小體積的藥品;---輸液用的塑料瓶、塑料袋必須由藥品生產企業(yè)自行配套生產,不得外購;

第112頁/共177頁二.包材的安全性目前認為不合理的包材使用:---輸液劑不宜采用聚氯乙烯(PVC)包材,其中的增塑劑(DEHP)可能對人的肝臟毒性和生殖毒性影響;PVC袋子吸附性強,會降低藥物的含量;生產及焚化過程中會對環(huán)境產生影響.

對血液制品(如紅細胞保存液、血液保存液)例外.---已淘汰的包材:非易折安瓿、鉛錫軟膏管、軟木塞產品、普通鋁蓋以及粉針劑的安瓿包裝.---藥用天然膠塞:已強制淘汰.第113頁/共177頁三.關于包材的保護作用

---關注包材是否能在有效期內為產品提供足夠的保護，盡量避免外界因素（如光照、溫度）對產品質量的影響根據(jù)產品特點，需考慮的因素有光照、氧氣的接觸、溶劑的揮發(fā)、水蒸氣的吸附以及微生物污染等

第114頁/共177頁

～避光：可考慮選擇不透明、棕色包裝容器～防止微生物污染：保證包裝容器的密封性和完整性～避免氧氣以及水蒸氣的滲透：要考慮包裝材料的可滲透性（如LDPE瓶），封口系統(tǒng)的密封性等

---液體制劑,應特別關注容器密封性試驗是否符合要求;---液體產品采用半透性容器,加速試驗應考察其失水性,還需關注選用單劑量包裝/多劑量包裝的合理性.第115頁/共177頁四.關于包材的相容性

---藥物和包材/容器之間不應發(fā)生不良的相互作用，或者即使發(fā)生了相互作用，對于包材/容器以及藥物本身引起的變化不至于引發(fā)安全性的擔憂。

eg：塑料包裝材料中抗氧劑、增塑劑、催化劑、引發(fā)劑可能會有遷移的可能，尤其是對于液體制劑而言，需考慮遷移或滲出量的影響

第116頁/共177頁

---對含有有機溶劑的液體制劑或半固體制劑,應根據(jù)遷移試驗結果,評價包裝材料中的成分是否會滲出至藥品中,引起質量變化.并根據(jù)吸附試驗結果評價是否會因包材的吸附/滲出而引起藥品濃度的改變,產生沉淀;---對于高風險品種(經口、鼻吸入制劑、注射劑、眼用制劑等)應特別注意相容性試驗.使用丁基膠塞的頭孢類注射劑必須進行相容性試驗.第117頁/共177頁相互作用研究遷移試驗：考察在選定的貯存條件下，包裝材料中的成份是否會滲出到產品中，具體滲出的成份以及滲出量。通?？上扔锰崛≡囼炦M行預測。

提取試驗：將一定量的包材（為了增加表面積，通常是切割成小塊），置于制劑所用的溶媒系統(tǒng)中（也可選用更強的溶劑系統(tǒng)），在較高溫度下（為了提高提取速率），放置一定時間，分析提取液中的成份。吸附試驗：如需重點關注影響產品性能的防腐劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑的吸附以及主藥的吸附

具體可參見藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則第118頁/共177頁五.關于包材與滅菌工藝的適用性

---對于無菌制劑,應根據(jù)特定的處方選擇最佳滅菌方法,再選擇包裝材料,不能因包裝材料的熱不穩(wěn)定性,而作為不使用具有高無菌保證水平的最終滅菌方法的理由.

現(xiàn)階段無菌制劑通常采用的塑料材質包裝容器的耐熱性情況如下:

塑料瓶包裝一般是聚丙烯(PP),可采用過度殺滅法;

聚乙烯(PE)材料的塑料瓶,只能耐受殘存概率法的滅菌條件;

多層共擠袋(三、五層),如為聚丙烯(PP)膜,一般可采用過度殺滅法;如為聚乙烯(PE)膜,則只能耐受殘存概率法的滅菌條件.

第119頁/共177頁六.關于臨床適應性

應重點評價所使用的包材是否能滿足臨床應用的需求.

如果使用定量給藥系統(tǒng),如滴管、筆式注射劑、干粉吸入器等,須評價給藥劑量的可重復性及準確性.第120頁/共177頁

關鍵問題之三:

積極推進藥品標準的提高

第121頁/共177頁重點關注:

新版藥典對雜質控制的最新進展CDE對雜質研究的最新要求第122頁/共177頁

2010版《中國藥典》

落實了2000個品種的標準提高

1.堅持科學、實用、規(guī)范的原則;2.堅持質量可控的原則---重點解決質量標準老化,標準對產品質量不可控的問題;3.堅持標準先進性的原則---淘汰落后的標準與工藝;4.堅持標準發(fā)展國際化的原則---注重新技術和新方法的應用,積極采用國外藥品標準的先進方法;第123頁/共177頁2010年繼續(xù)開展1676個藥品標準的

提高工作

重點是完成國家基本藥物，包括民族藥及中藥注射劑等高風險品種的標準提高工作；擬將標準提高工作列入我局“十二五”規(guī)劃，爭取中央財政的繼續(xù)支持，每年計劃完成1000到2000個品種的標準提高，從而利用五到六年時間全面提升我們國家藥品質量標準水平。配合醫(yī)改工作和基本藥物制度的實施，做好基本藥物的質量保證?，F(xiàn)已完成基本藥物目錄品種質量標準的評估，并根據(jù)評估結果制定了標準提高工作方案，力爭于今年完成所有基本藥物品種的標準提高和完善工作，切實提高基本藥物質量。第124頁/共177頁2010年版與2005年版二部增修訂情況比較表

藥典收載品種新增品種保留上版品種修訂品種修訂幅度2005年版1967個327個1640個522個31.8%2010年版2135個270個1865個1500個77.5%第125頁/共177頁2010年版與2005年版藥典主要項目

收載情況比對表增修訂項目2005年版2010年版紅外光譜鑒別原料藥530580制劑173有關物質HPLC方法142707殘留溶劑2497滲透壓摩爾濃度445溶出度或釋放度315414含量均勻度165219無菌檢查方法107132細菌內毒素216372含量測定HPLC法359694第126頁/共177頁目前有關物質研究存在的主要問題研究基礎薄弱雜質來源不清雜質檢查方法缺乏針對性雜質檢查結果難以評價需要提高雜質研究水平，包括雜質檢查方法和驗證水平。第127頁/共177頁關注之一:引入雜質譜的概念

ImpurityProfile

（雜質譜）:Adescriptionoftheidentifiedandunidentifiedimpuritiespresentinadrugsubstance.

對存在于藥品中所有已知雜質和未知雜質的總的描述。第128頁/共177頁雜質譜控制的基本要求---

雜質譜包括藥物中所有雜質的種類、含量、來源及結構等信息。

----通過雜質譜分析較為全面地掌握產品中雜質概貌（種類、含量、來源和結構等）；

----有針對性地選擇合適的分析方法，以確保雜質的有效檢出和確認；

----跟蹤雜質譜對安全性試驗或臨床試驗結果產生的影響，評估雜質的可接受水平；

----結合規(guī)?；a時雜質譜的變化，評估雜質安全性風險，確立安全的雜質控制水平。

第129頁/共177頁

原料藥的雜質譜

---原料藥中該藥物實體之外的任何成分：⒈各種無機雜質來源：⑴工藝設備、管路的表面材料的脫落和浸出。⑵各個反應起始物和中間體引入⑶不潔凈的空間和包裝材料引入⒉各種有機雜質來源：⑴各個反應起始物和中間體引入（包括有機殘留溶劑）⑵工藝合成的副產物⑶降解物

---因為時間或反應引起的藥物分子的化學改變生成的雜質。

---光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應產生的物質⑷與包裝材料產生的反應物第130頁/共177頁

藥物制劑的雜質譜

---藥物制劑中原料藥及輔料化學實體之外的其他任何成分⒈各種無機雜質來源：⑴工藝設備的表面材料的脫落和浸出。⑵各個原料藥和輔料引入⑶不潔凈的空間和包裝材料引入⒉各種有機雜質來源：⑴各個原料藥和輔料引入⑵不潔凈的工藝設備引入（清場不干凈）⑶降解物：

---因為時間或反應引起的藥物分子的化學改變生成的雜質。

---光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應產生的物質⑷與包裝材料產生的反應物第131頁/共177頁

原料藥和制劑控制雜質的各異

原料藥主要應控制---⑴合成工藝中的中間體和副產物，特別是后幾步合成工藝中的⑵降解物

藥物制劑主要應控制---⑴降解物⑵由原料藥帶入且隨時間和環(huán)境的影響會不斷增加的原料藥的中間體和副產物⑶與包裝材料產生的反應物第132頁/共177頁關注之二:雜質檢查方法

根據(jù)主成分及雜質的理化性質、化學結構、雜質的控制要求，采用適當手段將雜質的信號放大，易于辨認和定量?；衔锝Y構特征、理化性質、劑型特征、工藝過程、標準要素、……綜合設計、嚴謹研究、規(guī)范驗證專屬、靈敏、準確、簡捷。分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補充和驗證。－《化學藥物雜質研究技術指導原則》第133頁/共177頁

雜質檢查方法的科學、適用性是雜質控制的關鍵。

在研究過程中應該高度關注:---該產品是否在ICH成員國藥典有無收載

---其檢查方法與國內藥典或已批準標準方法的差異

---進行系統(tǒng)的比較研究和規(guī)范的方法學驗證

在此基礎上，選擇科學、適用、高效的檢查方法。

－

CDE電子刊物《抗生素類藥物雜質控制研究的技術要求》

第134頁/共177頁方法之一:雜質對照品的使用

雜質檢查:HPLC法、TLC法、GC法過去:采用主成分自身對照法現(xiàn)在:越來越多的標準中采用已知結構的雜質對照品外標法

---或用于系統(tǒng)適用性試驗

---或用于雜質定位

---或用于外標法測定該雜質的含量

已知雜質與未知雜質區(qū)別控制

第135頁/共177頁CDE發(fā)補實例1.

枸櫞酸鉍雷尼替丁膠囊

第136頁/共177頁CDE發(fā)補實例2.

苯磺酸氨氯地平/阿伐他汀鈣片

第137頁/共177頁CDE電子刊物實例.氧氟沙星系列藥物有關物質控制探討

第138頁/共177頁2010版CP實例.

阿奇霉素原料藥雜質控制

第139頁/共177頁方法之二:梯度洗脫法的使用

---有效檢出極性相差懸殊的系列雜質

---驗證等度洗脫法對各類雜質的檢出能力第140頁/共177頁CDE發(fā)補實例1.

注射用頭孢地嗪鈉

第141頁/共177頁CDE發(fā)補實例2.

匹多莫德

第142頁/共177頁2010版CP實例.

總數(shù)

有關物質HPLC梯度洗脫原料藥272712制劑423617頭孢菌素的有關物質檢查

第143頁/共177頁

總數(shù)

有關物質HPLC梯度洗脫

原料藥202011

制劑282315

碳青霉烯與單環(huán)β-內酰胺類有關物質檢查

總數(shù)

有關物質HPLC梯度洗脫

原料藥221

制劑221青霉素類與酶抑制劑有關物質檢查

第144頁/共177頁方法之三.采用多種手段進行雜質種類和含量的比較

由雜質多樣性復雜性和方法局限性所決定單一方法不能滿足多個雜質的檢測時，可采用兩種或兩種以上的方法互為補充，控制雜質同一方法采用不同的測試條件如:正相HPLC、反相HPLC、不同流動相的反相HPLC等分離技術與檢測手段聯(lián)用如:HPLC、GC、LC-MS、GC-MS、HPLC-DAD、CE等高新技術和方法的采用

如:新增離子色譜法，核磁共振波譜法、拉曼光譜法等

第145頁/共177頁CDE電子刊物《抗生素類藥物雜質控制研究的技術要求》---建議采用LC/MS、二極管陣列監(jiān)測器，以及在研品與研究對照產品混合進樣等多種方法從不同側面綜合判斷，并以列表方式全面反映研究結果，綜合分析二者所含雜質種類和含量的差異，進而評價其質量的差異。在上述規(guī)范研究的基礎上，結合相關技術指導原則，制定科學合理的雜質限度。

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CDE“新藥申報與審評技術”論文—

《化學藥品雜質研究思路探析》

中國藥典、國家藥品標準等:已知雜質：奧美拉唑磺?；铮ㄑ趸a物）等分析方法：HPLC法，檢測波長為280nm，規(guī)定奧美拉唑峰與奧美拉唑磺?；锓宓姆蛛x度實例:注射用奧美拉唑鈉第147頁/共177頁方法補充：歐洲藥典、英國藥典收載的

TLC法－－奧美拉唑的還原產物第148頁/共177頁2010版CP生化藥實例.

肝素鈉

--采用分離效能更高的離子色譜法色譜條件：

IonPacAS11戴安陰離子分析柱，250×2mmIonPacAG11戴安陰離子保護柱，50×2mm

流動相A：0.04%NaH2PO4，pH3.0

流動相B：0.04%NaH2PO4/14%NaClO4，pH3.0梯度洗脫流速：0.22mL/min檢測波長:202nm

第149頁/共177頁實際樣品測定譜圖肝素鈉產品中多硫酸軟骨素的測定（按照2010年中國藥典）樣品前處理：取樣品，制成20mg/mL的水溶液。第150頁/共177頁肝素鈉粗產品中多硫酸軟骨素的測定樣品前處理：稱取樣品0.1g，加水2.5mL，混勻溶解后加2.5mL乙腈，混勻后，于冰箱中沉降10min，取出后用10000rpm高速離心機離心10min，取上層清液4mL，用氮氣吹干后，用水定容至8mL，定容后的液體過0.22μm尼龍濾膜，之后過OnGuardRP柱，濾液上機分析。第151頁/共177頁

關注之三:雜質研究對照用樣品的要求

主要針對仿制藥（1）首選原研產品，如果原研企業(yè)產品已經進口中國，可采用原研進口品；

（2）如果無法獲得原研產品或者原研進口產品，可以采用ICH成員國的上市產品，即美國、歐盟或日本等國的同品種仿制產品。如果上述國家產品已經進口中國，可采用進口品。

（3）如果國內企業(yè)采用上述產地的無菌原料，進行分裝的無菌粉針，也可采用該企業(yè)產品作為雜質研究對照樣品。對于其他制劑，因可能采用的輔料、溶劑比較復雜，并使用可能產熱的某些工藝，即使采用進口原料制得的制劑，其雜質譜也可能與國外樣品有差異，對于上述制劑，仍建議采用上述第(1)、(2)種研究對照樣品。第152頁/共177頁（4）如果該仿制藥品仍在上述ICH成員國上市，申請人未采用其上市品作為雜質研究對照樣品，而采用其他產地的樣品（包括國內產品）作為雜質研究對照樣品，一般不予認可。

（5）如果該仿制藥品未在上述ICH成員國上市，即企業(yè)無法獲得符合上述要求的國外樣品、進口樣品或者國產樣品時，則建議充分考慮立題合理性的前提下，按照新藥的雜質研究的技術要求，采用多家國內上市制劑，進行深入的雜質研究和控制，新報產品的質量應不低于多數(shù)國內企業(yè)產品的質量。

（6）如果該藥物已收載于EP、BP、USP、JP等國際通用藥典，且該藥典標準中對有關物質進行了良好的控制，例如英國藥典納入的阿奇霉素明確了16種已知雜質的限度，此種情況下可參考藥典方法進行申報藥品有關物質的控制，但需提供雜質對照品（或雜質定位對照液）的來源和相關證明。

第153頁/共177頁關注之四:復方制劑的雜質研究1)現(xiàn)有國家質量標準中多數(shù)復方制劑沒有相應有關物質控制

2)雖有控制，但沒有考慮復方制劑的特點，研究思路與單方制一般沒有明顯區(qū)別方法

3)專屬性欠佳

4)雜質歸屬控制少，籠統(tǒng)控制為主第154頁/共177頁2005年版藥典二部收載化學藥物復方制劑的有關物質檢查項的情況收載復方制劑品種(個)已建有關物質檢查項的品種(個)

比例621016.1%第155頁/共177頁2005年版藥典二部收載化學藥物復方

制劑有關物質檢查項的具體情況

甘油果糖注射液----紫外-可見分光光度法測定5-羥甲基糠醛左炔諾孕酮炔雌醚片----TLC法,沒有雜質歸屬,配有二個對照品溶液,與哪個對照品溶液比較,未表述清楚,無法判斷阿莫西林克拉維酸鉀片----HPLC法,梯度,僅檢查阿莫西林的雜質,單個雜質的量不得大于2.0%,雜質總量不得大于5.0%注射用阿莫西林鈉/克拉維酸鉀----HPLC法,梯度