第四章單基因病下

第四章單基因病下第1頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二(二)、親緣系數(shù)和近親結婚親緣系數(shù)：是指有共同祖先的兩個人，在某一位點上具有同一基因的概率近親結婚：是指在3-4代以內(nèi)有共同祖先的個體之間的婚配第2頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二2AaAa121ⅠⅡⅢ親兄妹：設Ⅱ1有一個基因a該基因有1/2可能來自Ⅰ1而且Ⅰ1將a又傳給Ⅱ2的可能性是1/2×1/2=1/4同理,Ⅰ2的基因a傳給Ⅱ1又傳給Ⅱ2的可能性也是1/4某一基因相同的可能性=1/4+1/4=1/2堂\表兄妹:1/4×1/4+1/4×1/4=1/8第3頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二與先證者的親緣關系親緣系數(shù)一卵雙生1一級親（父母、同胞、子女）1/2二級親（祖父母/外祖父母、1/4叔姑/舅姨、半同胞、侄/甥孫子女/外孫子女）三級親（曾祖父母/外曾祖父母、1/8曾孫子女/外曾孫子女、一級表親）親級與親緣系數(shù)親緣系數(shù)(k)=(1/2)親級數(shù)第4頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二隨機婚配每胎得患兒的概率為：1/150×1/150×1/4=1/90000姨表兄妹婚配每胎得患兒的概率為：1/150×1/8×1/4=1/4800表兄妹婚配出生半乳糖血癥患兒風險比隨機婚配約高19倍姨表兄妹婚配半乳糖血癥家系已知半乳糖血癥在人群中的雜合子攜帶者頻率為1/150第5頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二三、常染色體隱性遺傳病發(fā)病風險的估計（一）家族無患者時發(fā)病風險的估計根據(jù)Hardy-Weinberg定律的公式：

p2+2pq+q2=1和p+q=1，發(fā)病率=P（aa）（即隱性純合體在群體中出現(xiàn)的頻率）=q2攜帶者頻率＝P（Aa）＝2pqAR的致病基因頻率q=發(fā)病率P（aa）＝q2

第6頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二假設：一對等位基因A和a，基因A頻率為p，a頻率為q；則基因型頻率必須符合二項式：

(p+q)2=p2+2pq+q2=1

基因型AA的頻率基因型aa的頻率基因型Aa的頻率第7頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二設在群體中某種AR遺傳病的發(fā)病率為10-4。隱性致病基因的頻率q=q2=10-4=0.01，顯性基因的頻率p=1-q=1-0.01=0.99；群體中攜帶者的頻率P(Aa)=2pq=2×0.99×0.01≈1/50。第8頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二

隨機婚配夫婦雙方同為攜帶者概率=P(Aa)×P(Aa)=(2pq)2=(1/50)2

雙親同為攜帶者時，其子女發(fā)病的可能性為1/4隨機婚配時，子女的發(fā)病風險(子女發(fā)病率)=(1/50)2×1/4=1/10000。

第9頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二表兄妹之間近親婚配表兄妹同為攜帶者的可能性等于1/50×1/8，子女的發(fā)病風險則為1/50×1/8×1/4=1/1600，表兄妹婚配其子女的發(fā)病風險比隨機婚配時提高了6.25倍。第10頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二風險估計的關鍵

（1）找出夫妻同為攜帶者的概率

同為攜帶者的概率=各自為攜帶者的概率的乘積

（2）家系中的患者可提供信息

第11頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二1例先天性聾啞系譜ⅠⅡⅢⅣⅢ5與Ⅲ6生第3胎的發(fā)病風險？Ⅲ5與Ⅲ6生第1胎時的發(fā)病風險？Ⅲ5若隨機婚配(人群發(fā)病率為萬分之一)，其子女的發(fā)病風險？

先天性耳聾系譜Ⅱ3與Ⅱ

5是攜帶者的概率分別=2/3

（2/3×1/2）×（2/3×1/2）×1/4=1/363.1/3×（2×1/10000）×1/4=1/6001.1×1×1/4=1/4第12頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二第四節(jié)性連鎖遺傳病

控制某些性狀或疾病的基因位于性染色體(X或Y染色體)上，這些性狀或疾病的傳遞常與性別有關。它包括X連鎖顯性遺傳病﹑X連鎖隱性遺傳病和Y連鎖遺傳病。第13頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二致病基因位于X染色體上，帶有致病基因的雜合子個體發(fā)病，稱為X連鎖顯性(X-linkeddominant，XD)遺傳病。在X連鎖遺傳中，男性為半合子一、X連鎖顯性遺傳病

(X-linkeddominant，XD)

半合子(hemizygote)：是指男性體細胞內(nèi)X染色體上的基因不是成對存在的。

交叉遺傳(criss-crossinheritance)：男性的X染色體來源于母親，又只能傳給自己的女兒，不存在男性→男性之間的傳遞。第14頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二常見有：抗維生素D性佝僂病、遺傳性腎炎、口面指綜合癥、色素失調(diào)癥等十多種

男性發(fā)病率=致病基因頻率女性的發(fā)病率=2×男性發(fā)病率女性患者多為雜合子，正?；蚬δ苎a償，病情輕X連鎖顯性遺傳?。╔-linkeddominantinheritance，

XD）第15頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二抗維生素D性佝僂病身材矮小,可伴有佝僂病或骨質(zhì)疏松癥的各種表現(xiàn)病因：PHEXgenemutation第16頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二色素失調(diào)癥（incontinentiapigmenti）是一種皮膚色素異常的病，女孩多見，15％～40％病兒有陽性家族史，一般認為屬X連鎖遺傳性疾病。男性患者屬純合子，病變較重，大多死于胎內(nèi)，女性患者為雜合子，僅有一個異?；?，故癥狀較輕，亦較多見。

病因：NEMOgenemutation第17頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二口面指綜合征：面部畸形、口腔異常及骨骼畸形的先天性綜合征

病因：Cxorf5genemutation第18頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二

常見的遺傳關系之一：

XD病女性患者和正常男性婚配

XAXa

XaYXaXAXaYXaXaXaY

XAXa

XAY正常正?；颊呋颊叩?9頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二常見的遺傳關系之二：

XD病正常女性和男性患者婚配

XaXa

XAYXaXaXAYXAXa

XaY

患者正常第20頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二抗維生素D性佝僂病患者的兩種不同婚配方式及其傳遞規(guī)律第21頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二一些X連鎖顯性遺傳病舉例

疾病中文名稱疾病英文名稱OMIM染色體定位口面指綜合征I型orofaciodigitalsyndromeI311200Xp22.3-p22.2高氨血癥I型(鳥氨酸氨甲?；D移酶缺乏)ornithinetranscarbamylasedeficiency311250Xp21.1Alport綜合征Alportsyndrome301050Xq22.3色素失調(diào)癥incontinentiapigmenti308300Xq28第22頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二XD常見的親代婚配類型與子代類型

常見的親代婚配類型子代類型XA/XaXa/Y兒子：1/2正常（Xa/Y）

1/2患者（XA/Y）女兒：1/2正常（Xa/Xa）

1/2患者（XA/Xa）Xa/XaXA/Y兒子：全部正常（Xa/Y）女兒：全部患者（XA/Xa）第23頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二1、女性患者比男性患者約多一倍2、患者雙親之一患病3、母親患病，兒女各1/2可能患??；父親患病，女兒都患病，兒子都正常4、系譜中可見連續(xù)遺傳XD的系譜特點：第24頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二抗維生素D性佝僂病系譜第25頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二如果帶有X-連鎖致病基因的女性雜合子不發(fā)病，只有致病基因的純合子女性和半合子男性發(fā)病，則這類疾病為X連鎖隱性(X-linkedrecessive，XR)遺傳病。

男性發(fā)病率=致病基因頻率女性的發(fā)病率=致病基因頻率的乘方

例如：人類的紅綠色盲是X連鎖隱性遺傳病，在中國人群中，男性發(fā)病率為7%，女性發(fā)病率為0.49%，攜帶者頻率為14%二、X連鎖隱性遺傳病(X-linkedrecessive,XR)

第26頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二常見的XR?。杭仔脱巡?、紅綠色盲、魚鱗病、Duchenne型進行性肌營養(yǎng)不良癥（DMD）、蠶豆病、睪丸女性化綜合征、自毀容貌綜合征等HemophiliaA第27頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二

血友?。耗蜃英幋a基因突變導致該凝血因子功能缺陷所致的一種凝血功能障礙性XR遺傳病。關節(jié)腔因多次出血而致關節(jié)腫大第28頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二第29頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二第30頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二第31頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二

色盲:一種先天性色覺障礙疾病,最常見的是紅綠色盲,為X連鎖隱性遺傳病，紅綠色盲決定于X染色體上的兩對基因，即紅色盲基因和綠色盲基因。第32頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二1例紅綠色盲系譜圖第33頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二

魚鱗?。撼Ｒ姷倪z傳性皮膚角化病,主要表現(xiàn)為四肢伸側或軀干部皮膚干燥、粗糙，伴有菱形或多角形鱗屑，外觀如魚鱗狀或蛇皮狀?；蚨ㄎ唬篨p22.3第34頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二

自毀容貌綜合癥：由于次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶的遺傳缺陷,使得次黃嘌呤和鳥嘌呤不能轉換為IMP和GMP，而是降解為尿酸。第35頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥(DMD)：不同程度和分布的進行性加重的骨骼肌萎縮和無力。病因：編碼抗肌萎縮蛋白的基因突變所致，X連鎖隱性遺傳病，抗肌萎縮蛋白位于肌細胞膜脂質(zhì)中對穩(wěn)定細胞膜，防止細胞壞死自溶起重要作用。第36頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二

蠶豆?。河址Q葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥，患者在食用蠶豆或喹諾酮類藥物時引發(fā)急性溶血，是X連鎖隱性遺傳病。第37頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二一些X連鎖隱性遺傳病舉例

疾病中文名稱疾病英文名稱OMIM染色體定位色盲colorblindness303800Xq28睪丸女性化androgeninsensitivitysyndrome300068Xq11-q12魚鱗癬ichthyosis308100Xp22.32Lesch-Nyhan綜合征Lesch-Nyhansyndrome300322Xq26-q27.2眼白化病albinism,ocular,typeI300500Xp22.3Hunter綜合征mucopolysaccharidosistypeII309900Xq28無丙種球蛋白血癥immunodeficiencywithhyper-IgM,type1308230Xq26Fabry病(糖鞘脂貯積癥)Fabrydisease301500Xq22Wiskott-Aldrich綜合征Wiskott-Aldrichsyndrome301000Xp11.23-p11.22G-6-PD缺乏癥glucose-6-phosphatedehydrogenase305900Xq28腎性尿崩癥diabetesinsipidus,nephrogenic,X-linked304800Xq28慢性肉芽腫病granulomatousdisease306400Xp21.1血友病BhemophiliaB306900Xq27.1-q27.2無汗性外胚層發(fā)育不良癥ectodermaldysplasia1305100Xq12-q13.1第38頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二

常見的遺傳關系之一：

XR病女性攜帶者和正常男性婚配XAXaXAYXAXaXAYXAXAXAYXAXaXaY

正常正常攜帶者患者第39頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二

常見的遺傳關系之二：

XR病正常女性和男性患者婚配XAXAXaYXAXAXaYXAXaXAY攜帶者正常第40頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二

常見的遺傳關系之三：

XR病女性攜帶者和男性患者婚配XAXaXaYXAXaXaYXAXaXAYXaXa

XaY攜帶者正?；颊呋颊叩?1頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二紅綠色盲患者、攜帶者的集中婚配方式及其傳遞規(guī)律第42頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二XR常見的親代婚配類型與子代類型XA/XA×Xa/Y女兒：肯定雜合子（XA/Xa）兒子：正常（XA/Y）XA/Xa×XA/Y女兒：1/2肯定雜合子（XA/Xa）

1/2正常（XA/XA）兒子：1/2正常（XA/Y）

1/2患者（Xa/Y）XA/Xa×Xa/Y女兒：1/2肯定雜合子（XA/Xa）

1/2患者（Xa/Xa）兒子：1/2正常（XA/Y）

1/2患者（Xa/Y）第43頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二XR的系譜特點：1、患者男性遠多于女性，系譜中往往只有男性患者2、雙親無病時，兒子可能患病，女兒不患病，如果兒子患病，母親肯定是攜帶者;3、女兒是患者，父親一定是患者，母親一定是攜帶者；4、由于交叉遺傳，男性患者的兄弟、舅父(或外甥)、外祖父(或外孫)、姨表兄弟可能患病，其他人一般不會患病;5、系譜中一般不連續(xù)傳遞，常見隔代遺傳。第44頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二Y連鎖遺傳：是指位于Y染色體上的基因所控制的性狀或疾病的遺傳方式Y連鎖的遺傳基因，只能由父親傳給所有的兒子，又稱全男性遺傳(holandricinheritance)三、Y連鎖(Y-linked)遺傳病第45頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二大多與睪丸形成、性別決定有關系。已知的有：H-Y抗原、睪丸決定因子（即性別決定區(qū)）、無精子因子、外耳道多毛癥等第46頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二

Y連鎖遺傳病的遺傳典型系譜

第47頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二一、兩種單基因性狀或疾病的自由組合

兩種基因位于不同對染色體上遵循自由組合定律可根據(jù)概率乘法定律估計子女的發(fā)病風險第五節(jié)兩種單基因性狀或疾病的伴隨傳遞第48頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二父親是短指癥患者，母親表型正常，婚后生育一白化病患兒。問這對夫妻以后再生孩子時發(fā)病情況如何？短指(常顯性，A)與白化病(常隱性，b)父親基因型AaBb，母親基因型aaBb第49頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二AaBB短指AaBb短指aaBB正常aaBb正常AaBb短指Aabb短指白化aaBb正常aabb正常指白化

親代父親母親短指(AaBb)×正常(aaBb)配子ABAbaBabaBab子代第50頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二

二、兩種單基因性狀或疾病的連鎖與交換兩對基因位于同一對染色體上遵循連鎖與交換定律第51頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二父親為紅綠色盲，母親表現(xiàn)正常，婚后生有一子一女為紅綠色盲，還有一子患血友病A，問他們以后再生孩子，這兩種遺傳病發(fā)病機制如何？已知紅綠色盲與甲型血友病A（都位于X染色體上）交換率為10%，用b表示紅綠色盲基因，用h表示甲型血友病A基因。父親基因型母親基因型第52頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二HHHHHHHHHHHHhhhhh5%

hBBBBBBBbbbbbbbbbbbbH生殖細胞子代親代母親正常（攜帶色盲、血友病基因）父親色盲正?！庹！庹！嵘ぁ馍ぁ馍?、血友病♂色盲♂血友病♂45%45%5%bh第53頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二第六節(jié)影響單基因遺傳病分析的幾個問題

根據(jù)基因突變的性質(zhì)，通常把與其所控制的相應的表型分為顯性遺傳和隱性遺傳兩大類。理論上，兩者在群體中呈現(xiàn)出各自的分布規(guī)律，但某些突變基因性狀的遺傳存在著許多例外情況。第54頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二一、基因的多效性(pleiotropy)

是指一個基因可以決定或影響多個性狀。*基因產(chǎn)物(蛋白質(zhì)或酶)直接或間接控制和影響了不同組織和器官的代謝功能，即所謂的初級效應。*在基因初級效應的基礎上通過連鎖反應引起的一系列次級效應。例如半乳糖血癥。第55頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二例如：半乳糖血癥：智能低下/黃疸、腹水、肝硬化/白內(nèi)障肝豆狀核變性：肝損傷/神經(jīng)異常肝豆狀核變性患者神經(jīng)組織病變肝豆狀核變性患者肝臟病變第56頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二二、遺傳異質(zhì)性與相鄰基因綜合征遺傳異質(zhì)性(geneticheterogeneity)

有些臨床癥狀相似的疾病，可有不同的遺傳基礎，稱之為遺傳異質(zhì)性。

先天性聾啞(AR)存在明顯的遺傳異質(zhì)性。曾報道一對夫婦均為聾啞，但所生子女全部正常，說明這對夫婦的遺傳缺陷不在同一位點上，他們的聾啞分別是由不同位點上的不同隱性基因引起的。第57頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二表現(xiàn)型模擬（phenocopy）,又稱擬表型：

由于環(huán)境因素的作用使個體的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似。

使用藥物（如鏈霉素）引起的聾啞，母親妊娠前3個月感染風疹病毒影響胎兒內(nèi)耳正常發(fā)育，出生的先天性聾啞患兒。

基因型依然正常，不會遺傳給后代。第58頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二

相鄰基因綜合征(contiguousgenesyndrome)

相鄰基因綜合征：即染色體上的微小缺失，包括了2個或更多相鄰或緊密連鎖的基因座，其表型取決于所丟失物質(zhì)的數(shù)量。例：Ⅰ型BPES綜合征（常染色體顯性遺傳性疾病，患者瞼裂狹小及家族性早發(fā)卵巢功能衰竭的原因可能為相鄰基因綜合征）。

第59頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二三、遺傳早現(xiàn)（geneticanticipation）

有些遺傳病在世代傳遞過程中有發(fā)病年齡逐代提前和疾病癥狀逐代加劇的現(xiàn)象。

20世紀90年代后，發(fā)現(xiàn)遺傳早現(xiàn)與不穩(wěn)定的DNA重復序列有關。

如：脆性X染色體智力障礙綜合征，F(xiàn)MR-1基因5’不翻譯區(qū)有不穩(wěn)定的(CGG)n重復序列。女性傳遞時，重復次數(shù)通常會增加，導致子代發(fā)病年齡超前和病情癥狀加劇的現(xiàn)象。而通過男性傳遞時，沒有這種現(xiàn)象。

第60頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二例如：遺傳性小腦性運動共濟失調(diào)（Marie）綜合征第61頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二四、限性遺傳(sex-limitedinheritance)

常染色體致病基因的表達僅限于一種性別受累者。如女性的子宮陰道積水癥(AR)，男性的前列腺癌等。第62頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二五、表觀遺傳學(epigenetics)

表觀遺傳學是研究表觀遺傳變異的遺傳學分支學科，它不符合孟德爾遺傳規(guī)律的核內(nèi)遺傳。DNA甲基化是其主要形式,可通過特定甲基化形式的拷貝而遺傳。有人定義為非孟德爾遺傳。DNA甲基化（DNAmethylation），基因組印記（genomicimpriting），組蛋白修飾，母體效應（maternaleffects），基因沉默（genesilencing），核仁顯性，休眠轉座子激活和RNA編輯（RNAediting）等。第63頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二即Lyon假說，女性兩條X染色體在胚胎發(fā)育早期就隨機失活了其中的一條，因此女性的兩條X染色體存在嵌合現(xiàn)象。

六、X染色體失活(Xinactivation)巴氏小體第64頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二等位基因A表達正常功能蛋白，等位基因a表達無功能蛋白或不表達任何蛋白，A所表達的蛋白足夠維持該蛋白在人體內(nèi)的正常功能。如白化病，一個正常酪氨酸酶基因所編碼的酪氨酸酶足夠維持人體黑色素生成。七、顯性與隱性的功能基礎第65頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二等位基因a表達正常功能蛋白，等位基因A表達新蛋白，新蛋白阻礙正常蛋白行使其功能。如P53基因為抑癌基因，編碼蛋白為四聚體，一個P53基因突變會產(chǎn)生異常蛋白，影響整個P53四聚體功能。顯性失活第66頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二等位基因a表達正常功能蛋白，等位基因A表達新蛋白，新蛋白具有新功能或者在不合適的時間行使其功能，掩蓋了正常蛋白的功能。如FGFR3為長骨生長的負性調(diào)節(jié)因子，在成年后阻止骨骼生長，突變FGFR3基因表達蛋白功能亢進，掩蓋正常蛋白功能，患者兒童時期骨骼停止生長，導致軟骨發(fā)育不全癥