生物利用的學(xué)習(xí)課件

生物利用的學(xué)習(xí)課件第1頁(yè)/共34頁(yè)血漿地高辛濃度(nmol/L)12345012四種由不同藥廠(chǎng)生產(chǎn)的相同劑量地高辛片劑的生物利用度第2頁(yè)/共34頁(yè)第一節(jié)生物利用度一、概念（Bioavailability)1.定義：制劑中的藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度。2.內(nèi)容：生物利用度的速度：ka,tm

生物利用度的程度：AUC第3頁(yè)/共34頁(yè)3.相對(duì)生物利用度：4.絕對(duì)生物利用度:第4頁(yè)/共34頁(yè)5.評(píng)價(jià)制劑生物利用度的三個(gè)參數(shù)：tmax,Cmax,AUC第5頁(yè)/共34頁(yè)6.生物利用度的研究范圍

新藥的研制和開(kāi)發(fā)預(yù)防或治療嚴(yán)重疾病的藥物治療指數(shù)小的藥物第6頁(yè)/共34頁(yè)二、生物利用度的研究方法（一）血藥濃度法XT≠XRClT=ClR,XT=XR第7頁(yè)/共34頁(yè)（二）尿藥數(shù)據(jù)法（Cls)T=（Cls)R,（Clr)T=（Clr)RXT=XR第8頁(yè)/共34頁(yè)（三）藥理效應(yīng)法以急性藥理作用（如瞳孔放大、心率、血壓）作為藥物生物利用度測(cè)定的指標(biāo)。測(cè)定步驟：a.測(cè)定劑量-效應(yīng)曲線(xiàn)b.給予試驗(yàn)制劑與參比制劑測(cè)定一系列時(shí)間的藥理效應(yīng)生物相藥物量生物相藥物量~時(shí)間曲線(xiàn)估算F。第9頁(yè)/共34頁(yè)三、生物利用度的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)1.受試者選擇性別、年齡(19~40歲)、體重、健康狀況受試人數(shù)：18~24人簽訂知情同意書(shū)試驗(yàn)前兩周起停用任何藥物，試驗(yàn)期間禁煙酒和含咖啡因的飲料。第10頁(yè)/共34頁(yè)2.標(biāo)準(zhǔn)參比制劑絕對(duì)生物利用度測(cè)定：靜脈注射制劑相對(duì)生物利用度測(cè)定：療效確切、被藥政部門(mén)認(rèn)可的同類(lèi)制劑或相關(guān)劑型的上市產(chǎn)品3.受試制劑經(jīng)安全性、質(zhì)量和穩(wěn)定性研究的中試放大產(chǎn)品

第11頁(yè)/共34頁(yè)4.給藥劑量一般與臨床用藥劑量一致。（X0)R=(X0)T可適當(dāng)增大，但不能超過(guò)臨床最大用藥劑量。（X0)R≠(X0)T時(shí)，須作劑量校正。第12頁(yè)/共34頁(yè)5.生物樣本中藥物濃度分析方法特異性線(xiàn)性范圍準(zhǔn)確性：回收率（85%~110%）精密度：日內(nèi)、日間，RSD﹤15%靈敏度：最低檢測(cè)限（S:N=3:1）定量檢測(cè)限：3~5t1/2時(shí)C；1/10~1/20Cmax樣品穩(wěn)定性:貯存條件、時(shí)間第13頁(yè)/共34頁(yè)6.實(shí)驗(yàn)方案

雙周期的交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)第14頁(yè)/共34頁(yè)33拉丁方試驗(yàn)設(shè)計(jì)第15頁(yè)/共34頁(yè)

實(shí)驗(yàn)過(guò)程空腹給藥，飲水200ml，4小時(shí)后統(tǒng)一進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)餐。樣本采集：11~15個(gè)點(diǎn)血藥濃度法---取樣至3~5個(gè)t1/2；或10~1/20的Cmax；尿藥濃度法---收集7個(gè)t1/2以上的樣本

第16頁(yè)/共34頁(yè)7.試驗(yàn)數(shù)據(jù)處理藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算

AUC，Cmax,Tmax,t1/2

生物利用度計(jì)算（F）分別計(jì)算每個(gè)受試者的生物利用度，計(jì)算平均值與標(biāo)準(zhǔn)差。

第17頁(yè)/共34頁(yè)8.多劑量試驗(yàn)達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在一個(gè)給藥間隔內(nèi)多次采集樣品，測(cè)定血濃，計(jì)算AUC0，計(jì)算F。第18頁(yè)/共34頁(yè)四、影響生物利用度測(cè)定的因素劑型因素生物因素環(huán)境因素第19頁(yè)/共34頁(yè)五、緩控釋制劑的生物利用度研究1.單劑量試驗(yàn)?zāi)康模嚎疾祗w內(nèi)藥物釋放行為；評(píng)價(jià)吸收速率與吸收程度；體內(nèi)外相關(guān)性研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)：同普通制劑第20頁(yè)/共34頁(yè)2.高脂影響試驗(yàn)?zāi)康模嚎疾炫c評(píng)價(jià)食物對(duì)生物利用度的影響試驗(yàn)設(shè)計(jì)：三處理、三周期、三順序的交叉實(shí)驗(yàn)三組：食用高脂飲食后服受試制劑食用高脂飲食后服參比制劑空腹服用受試制劑

第21頁(yè)/共34頁(yè)3.多劑量穩(wěn)態(tài)研究目的：考察多劑量給藥，受試制劑藥物吸收速率、吸收程度。考察受試制劑與參比制劑血藥濃度波動(dòng)情況。試驗(yàn)設(shè)計(jì)：二處理、二周期、二順序的交叉試驗(yàn)第22頁(yè)/共34頁(yè)

取樣點(diǎn)設(shè)計(jì)測(cè)定連續(xù)三天的谷濃度Cssmin；達(dá)穩(wěn)態(tài)后，

在最后一次劑量間隔內(nèi)采取足夠血樣點(diǎn)，測(cè)定血藥濃度。第23頁(yè)/共34頁(yè)

結(jié)果處理

計(jì)算平均谷濃度Cssmin(n=3)

計(jì)算Cssmax,tmax

計(jì)算AUCss0,計(jì)算血藥濃度波動(dòng)度（DF）第24頁(yè)/共34頁(yè)第二節(jié)生物等效性研究一、概念（Bioequivalence)1.定義2.對(duì)于兩種制劑，一般存在五級(jí)意義上的生等效性：一級(jí)：化學(xué)等效二級(jí)：生物利用度等效三級(jí)：藥動(dòng)學(xué)等效四級(jí)：C~t曲線(xiàn)等效

五級(jí)：藥效學(xué)等效（最終判斷標(biāo)準(zhǔn)）第25頁(yè)/共34頁(yè)3.生物等效的判斷標(biāo)準(zhǔn)差異在20%以?xún)?nèi)，即

[Cmax(T),Tmax(T),AUC(T)]∈[Cmax(R),Tmax(R),AUC(R)]80%~[Cmax(R),Tmax(R),C(R)]120%lnAUC:80%~125%lnCmax:75%~145%第26頁(yè)/共34頁(yè)二、生物等效性統(tǒng)計(jì)分析生物等效性評(píng)價(jià)：對(duì)生物利用度參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析（AUC，Cmax,Tmax)。統(tǒng)計(jì)分析方法：方差分析、雙單側(cè)檢驗(yàn)、（1-2）置信區(qū)間、貝葉斯分析等。第27頁(yè)/共34頁(yè)1.方差分析對(duì)來(lái)自多個(gè)總體的均數(shù)作統(tǒng)計(jì)假設(shè)檢驗(yàn)。檢驗(yàn)試驗(yàn)組與參比組組內(nèi)與組間差異，評(píng)價(jià)受試者、實(shí)驗(yàn)周期、制劑間的變異和其它實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的變異。顯著性水平：0.05對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換使數(shù)據(jù)適用于方差分析：

AUClnAUCCmaxlnCmax第28頁(yè)/共34頁(yè)統(tǒng)計(jì)量~F0.05（df1，df2）F臨界值判斷差異顯著性第29頁(yè)/共34頁(yè)2.雙單側(cè)檢驗(yàn)（標(biāo)準(zhǔn)方法）可信限檢驗(yàn)，確定試驗(yàn)制劑與參比制劑生物利用度參數(shù)平均值的差異是否在允許范圍內(nèi)。

無(wú)效假設(shè)H0：備選假設(shè)H1：

檢驗(yàn)假設(shè)第30頁(yè)/共34頁(yè)

當(dāng)t1t1-(),t2t1-()

同時(shí)成立，則拒絕H0，接受H1，即認(rèn)為兩制劑生物等效。檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量：第31頁(yè)/共34頁(yè)3.（1-2

）置信區(qū)間分析90%的置信區(qū)間在置