維生素K相關(guān)凝血病

維生素K相關(guān)凝血病血液內(nèi)科

1維生素K：概述19世紀(jì)30年代Doisy&Dam首次發(fā)現(xiàn)（獲1943諾貝爾醫(yī)學(xué)獎），為一組甲萘醌類化合物的總稱天然維生素K：脂溶性VitK1（葉綠醌/植物甲萘醌）：植物來源Vitk2（甲基萘醌)：動物體內(nèi)細(xì)菌合成人工合成維生素K：水溶性VitK3（亞硫酸氫鈉甲萘醌）Vitk4（乙酰甲萘醌）Vitk1Vitk2(MK-n)Koagulationsvitamin：凝血維生素2維生素K：來源及攝入食物：主要來源為綠葉蔬菜（菠菜、甘藍(lán)、苜蓿等）綠葉蔬菜>奶類/肉類>水果/谷物細(xì)菌合成Vitk1Vitk2來源蔬菜等食物細(xì)菌菌叢吸收部位十二指腸、近端空腸末端回腸、結(jié)腸吸收方式主動輸送被動擴(kuò)散缺乏原因飲食限制、吸收不良抗菌治療3維生素K：主要生理功能維生素K依賴性γ-谷胺酰羧化酶的輔因子，參與谷氨酸殘基（Glu）轉(zhuǎn)化為γ-羧基谷氨酸（Gla）的過程。Gla-蛋白質(zhì)：凝血：FII、VII、IX、X；蛋白C、蛋白S、蛋白Z骨鈣素（骨Gla蛋白）、基質(zhì)Gla蛋白：骨礦化/血管鈣化其它：Gas-6蛋白、跨膜Gla蛋白4維生素K循環(huán)γ-谷胺酰羧化酶（GGCX）Gla+Ca2++磷脂維生素K環(huán)氧化物還原酶（VKOR）5VitK缺乏：攝入不足或吸收不良新生兒維生素K缺乏性出血長期禁食/靜脈營養(yǎng)膽道疾患：梗阻性黃疸、膽汁引流或膽瘺等吸收不良綜合征：慢性腹瀉、腸瘺、廣泛小腸切除等廣譜抗生素：腸道細(xì)菌合成VitK減少；直接抑制VKOR活性(如二代、三代頭孢霉素）肝臟疾病：維生素K依賴性凝血因子合成下降6VitK缺乏：維生素K拮抗劑雙香豆素類抗凝藥華法林鼠藥（“超級華法林”）溴敵隆、溴鼠隆等7遺傳性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥常染色體隱性遺傳，迄今報道<50個家系病因及分類：I型VKDCFD：γ-谷氨?；然福℅GCX）基因變異II型VKDCFD：維生素K環(huán)氧化物還原酶亞單位1（VKORC1）基因變異8VitK相關(guān)凝血病：臨床表現(xiàn)/實驗室檢查早期VitK缺乏無癥狀，后期可合并多種出血表現(xiàn)：皮膚瘀斑、粘膜出血、黑便、血尿等實驗室檢查：輕度缺乏PT↑，嚴(yán)重者PT&APTT↑（PT延長更顯著）正常血漿糾正試驗：可完全糾正FII、VII、IX、X活性↓PIVKA-II（Vitk缺乏誘導(dǎo)蛋白或凝血酶原前體蛋白）：更敏感，可用于疾病監(jiān)測9VitK相關(guān)凝血病：治療原則根據(jù)INR水平/出血表現(xiàn)決定相應(yīng)治療措施：無出血/輕微出血：VitK嚴(yán)重出血：PCC/FFP±VitKVitK：給藥途徑：iv或口服需快速糾正：iv吸收障礙：iv給藥劑量：鼠藥中毒>>華法林過量誤服華法林>長期華法林抗凝治療者10PCCvs.FFP：理論上的優(yōu)勢

FFP4因子PCC凝血因子含全部凝血因子FII、FVII、FIX、FX；部分制品中含PC、PS和AT需血型鑒定是否準(zhǔn)備時間30-60分鐘（需凍融）數(shù)分鐘輸注時間數(shù)小時15分鐘/2000IU初始有效劑量1000ml~40ml作用持續(xù)時間~6h~6h病毒滅活無有11PCCvs.FFP：RCT研究的結(jié)果

DemeyereetalSarodeetalGoldsteinetal患者數(shù),n40216181臨床適應(yīng)癥體外循環(huán)嚴(yán)重出血急診手術(shù)/有創(chuàng)操作干預(yù)措施CofactvsFFPKcentravsFFPKcentravsFFP主要研究終點,n(%)INR≤1.5患者數(shù)7(44)vs0;P=0.00724h有效止血率71(72)vs68(65)*有效止血率78(90)vs61(75)?死亡率(d45)/10(9.7)vs5(4.6)3(3)vs8(9)血栓事件,n(%)/8(7.8)vs7(6.4)6(7)vs7(8)液體過負(fù)荷,n(%)/0vs7(6.4)3(3)vs11(13)VoxSang.2010;99(3):251-260.Circulation.2013;128(11):1234-1243.Lancet.2015;385(9982):2077-2087.12Circulation.2013;128(11):1234-1243.PCC可更快糾正INR異常13新生兒VitK缺乏維生素K缺乏性出血（VKDB）是新生兒/嬰兒出血癥的主要原因新生兒VitK儲備不足：肝臟發(fā)育不成熟，不能有效利用VitK胎盤VitK透過率低母乳VitK含量低腸道內(nèi)菌群缺乏，合成VitK減少其它：孕婦用藥；合并肝膽疾患等14新生兒VKBD：臨床表現(xiàn)早發(fā)型：出生24h內(nèi)；多與母體產(chǎn)前藥物應(yīng)用相關(guān)；出血表現(xiàn)輕重不一（皮膚、顱內(nèi)、消化道、臍部）經(jīng)典型：出生1-7天；常見出血部位胃腸道、臍部。給予VitK預(yù)防后現(xiàn)已較少發(fā)生晚發(fā)型：8d~6個月；主要見于純母乳喂養(yǎng)嬰兒；發(fā)病率及病死率高，顱內(nèi)出血多見（約50%）15新生兒VKBD：診斷PT≥4倍延長且符合下述其中1條：無PLT/Fbg↓；無纖溶產(chǎn)物升高VitK治療后PT恢復(fù)正常PIVKA-II↑16新生兒VKBD的預(yù)防最佳預(yù)防方案及給藥途徑仍存爭議ESPGHAN意見書推薦：新生兒出生后肌注VitK11mg或出生時、生后4-6d、生后4-6w口服VitK12mg共3次或出生時口服VitK12mg，以后每周1mg直至3個月JPediatrGastroenterolNutr.2016;63(1):123-9.17遺傳性VKDCFD18臨床表現(xiàn)及診斷常見出血表現(xiàn)包括出生后的臍帶斷端出血和顱內(nèi)出血或兒童期的皮膚粘膜、關(guān)節(jié)軟組織和消化道出血可伴有骨骼發(fā)育異常：鼻骨發(fā)育不全、短指癥、骨骺點狀鈣化及傳導(dǎo)性聽力下降等PT↑↑APTT↑TT—FII、VII、IX、X活性同步下降（多于20%~60%間）應(yīng)與獲得性維生素K缺乏相鑒別19處理多數(shù)患者維生素K治療可使因子活性恢復(fù)（完全或部分），無效者可考慮給予PCC或FFP（治療出血或短程預(yù)防）長期預(yù)防：維生素K15~20mg/d口服（效果不佳者5~20mg/Wiv）嚴(yán)重出血或擬行大手術(shù)或產(chǎn)前：PCC20~30U/kg（或FFP15~25ml/kg）+Vitk15~20mgBrJHaematol.2014;167(3):304-26.20成人維生素K缺乏需要量少（~100ug/d），成人罕見維生素K缺乏停止Vitk攝入40d，PT仍可維持正常主要見于長期禁食/靜脈營養(yǎng)/廣譜抗生素使用患者實驗室檢查發(fā)現(xiàn)PT延長，多無出血表現(xiàn)治療：補(bǔ)充VitK21

內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑XIaXIIaIⅩaⅩaIIaVIIa組織因子纖維蛋白原纖維蛋白蛋白C/蛋白S×××抑制肝臟合成II、VII、IX、X、蛋白C蛋白S通過VK間接抑制多個凝血因子的生成存在眾多食物和藥

物之間的相互作用治療窗窄代謝的基因多態(tài)性起效慢××華法林作用機(jī)制華法林作用特點起效緩慢：口服華法林需待循環(huán)中有功能的VK依賴性凝血因子被耗竭，藥物才顯效；華法林抗栓作用主要取決于對FII的抑制給藥初始階段一過性高凝傾向：PC和PS早于凝血因子的合成受抑維生素K依賴因子半衰期II 72hVII 6hIX 24hX 48hPC 12hPS 24h23華法林的藥物動力學(xué)及藥代學(xué)口服生物利用度高，90min后血藥濃度達(dá)峰值，半衰期36～42h幾乎完全通過肝臟代謝清除華法林的量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素影響遺傳因素：華法林相關(guān)的藥物基因（VKORC1和CYP2C9基因）多態(tài)性華法林的先天性抵抗凝血因子的基因突變環(huán)境因素：藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)24華法林抗凝過度食物：VitK攝入↓藥物相關(guān)作用：抗生素：磺胺、紅霉素、氟康唑、異煙肼、甲硝唑、咪康唑心血管藥物：胺碘酮、氯貝特、普羅帕酮、普萘洛爾、磺吡酮NSAIDs：保泰松、吡羅昔康CNS藥物：酒精消化系統(tǒng)：西米替丁、奧美拉唑疾病狀態(tài)：惡液質(zhì)、腫瘤、發(fā)熱、甲亢、膠原血管病、肝臟疾病、營養(yǎng)不良、充血性心力衰竭、傳染性肝炎、腹瀉、黃疸等25華法林高凝并發(fā)癥皮膚壞死或靜脈性肢體壞疽：常發(fā)生在服藥后3～8天，由皮下脂肪內(nèi)小靜脈或毛細(xì)血管內(nèi)廣泛微血栓形成或肢體靜脈嚴(yán)重回流障礙所致，可能與PC和PS缺乏相關(guān)紫趾綜合征：多發(fā)生于用藥3~8周，膽固醇栓塞導(dǎo)致的非出血性皮膚并發(fā)癥預(yù)防：應(yīng)與其他抗凝劑（肝素類）重疊數(shù)日至INR達(dá)目標(biāo)值（至少5~7日）。26華法林誘導(dǎo)皮膚壞死（WISN）27華法林出血并發(fā)癥多為藥物過量所致預(yù)防：監(jiān)測與調(diào)控INR處理：輕度出血：單純停藥INR明顯延長、嚴(yán)重出血：

-停藥

-補(bǔ)充凝血因子(PCC、FFP)-中和華法林(VitK)28華法林過量解救：停藥回顧性隊列研究：633例INR>6.0患者37%的患者停藥2d后INR≥4.0危險因素（停藥d2INR>4.0）高齡停藥前更高INR較低華法林維持劑量充血性心衰/活動性腫瘤AnnInternMed.2001;135(6):393-400.29華法林過量解救：停藥orVitK？研究病例數(shù)INRVitK劑量INR糾正出血事件Patel等306.0-10.02.5mg治療組INR：↓67%安慰劑組：↓23%治療組3/15安慰劑組1/15Crowther等924.5-10.01.0mgINR1.8-3.2治療組：56%安慰劑組：20%治療組：2/45安慰劑組：8/45Crowther等7244.5-10.01.5mg治療組INR：↓2.8安慰劑組：↓1.4治療組：15.8%安慰劑組：16.3%Pharmacotherapy2000;20(10):1159-66.Lancet2001;356(9241):1551-3.AnnInternMed.2009;150(5):293-300.INR介于5-10患者：口服VitK可更快糾正INR，但不明顯降低出血風(fēng)險30華法林過量解救：VitK給藥途徑ArchInternMed.2006;166(4):391-7.Meta分析：10隨機(jī)試驗+11前瞻研究納入人群：INR4.0-10.0無出血的華法林過度抗凝患者31華法林相關(guān)凝血?。簾o出血表現(xiàn)INR≤5停藥1~2d1w后復(fù)測INRINR>5停藥1~2d考慮口服VitK1~2.5mg*1~2d內(nèi)復(fù)測INR*特殊人群：老年、心衰、腫瘤患者32華法林相關(guān)出血患者的處理小出血局部止血措施INR在治療窗內(nèi)INR在治療窗外無需拮抗停藥1~2d特殊人群或INR顯著升高考慮口服VitK1~2.5mg2d后復(fù)查INR*特殊人群：指老年、心衰、腫瘤或使用長效VKAs患者小出血未達(dá)到臨床相關(guān)出血或大出血標(biāo)準(zhǔn)的出血事件33華法林相關(guān)出血患者的處理臨床相關(guān)非大出血一般止血措施INR≤1.5INR>1.5無需拮抗停藥口服VitK1~2.5mg特殊人群或INR顯著升高者靜脈給藥1~2d后復(fù)查INR臨床相關(guān)非大出血未達(dá)到大出血標(biāo)準(zhǔn)的顯性出血，但需要醫(yī)療干預(yù)、計劃外的醫(yī)生訪視、疼痛或日?；顒邮芟?4大出血且INR>1.5一般止血措施停藥VitK10mgiv4因子PCC（依據(jù)INR與患者體重）30~60min后復(fù)測INRINR仍高者重復(fù)PCC和/或Vitk華法林相關(guān)出血患者的處理大出血關(guān)鍵部位/器官的癥狀性出血；伴有筋膜室綜合征的肌肉出血；Hb下降≥2g/dL或需輸注≥2U的全血或RBC輸注前INR2-44-6>6PCC劑量（IU/kg）253550最大劑量（IU）25003500500035如何計算PCC/FFP給藥劑量？確定目標(biāo)INR中度出血/高血栓風(fēng)險：2.0-2.1嚴(yán)重出血/中度血栓風(fēng)險：1.5嚴(yán)重或危及生命出血/低血栓風(fēng)險：1.02.INR轉(zhuǎn)換為PCCINR>5：5%INR4.0-4.9：10%INR2.6-3.2：15%INR2.2-2.5：20%INR1.9-2.1：25%INR1.7-1.8：30%INR1.4-1.6：40%INR1.0：100%3.計算PCC劑量公式：[目標(biāo)INR（%）-目前INR（%)]×BW(kg)如患者80kg，PE3個月，GIB就診目標(biāo)INR1.5，目前INR7.5PCC：（40-5）×80=2800UPCC或2800mlFFPNEnglJMed.2003;349(7):675-83.36鼠藥中毒：“超級華法林”長效抗凝血滅鼠劑（LAARs）第一代InandionesChlorphacinone（氯敵鼠）,pindone,diphacinone4-HydroxycoumarinsCoumachlor,coumafuryl,coumatetralyl第二代4-Hydroxycouma