GMP對(duì)注射用水,純水,純蒸汽系統(tǒng)的要求與驗(yàn)證課件

GMP對(duì)注射用水、純水、

純蒸汽系統(tǒng)的要求與驗(yàn)證22012-2深圳匯通源環(huán)?？萍加邢薰径嘈д麴s水機(jī)純蒸汽發(fā)生器純化水制備系統(tǒng)儲(chǔ)存和配制用罐類容器潔凈管道工程32012工藝用水的種類和選用52012中國制藥工藝用水選擇資料來源：2003版《驗(yàn)證指南》62012歐盟對(duì)工藝用水的分類PotableWater飲用水PurifiedWater純化水WFI注射用水72012歐盟EMEA用水指導(dǎo)EuropeanMedicinesEvaluationAgency歐洲藥品評(píng)估機(jī)構(gòu)，現(xiàn)稱歐洲藥品局(EuropeanMedicinesAgency，EMA）關(guān)于用水的指導(dǎo)82012純化水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)102012ISPE用水選擇決策樹總結(jié)位于ISPE指南第4卷Water&SteamSystems藥品生產(chǎn)無菌生產(chǎn) -- 注射用水，非無菌生產(chǎn) -- 純化水，中藥 -- 飲用水，清潔用水，初洗 -- 飲用水；終洗 -- 同藥品生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)室用水有GMP要求 -- 同藥品生產(chǎn)沒有GMP要求 -- 根據(jù)實(shí)際需要112012參數(shù)注射用水制備方法->蒸餾法內(nèi)毒素->0.25EU/ml微生物限度->(警戒限1cfu/100ml,)處置限10cfu/100ml電導(dǎo)率->(報(bào)警限1.0μs/cm@25℃，)處置限1.3μs/cm@25℃TOC->(報(bào)警限350ppb,)處置限500ppb溫度不低于70℃純化水微生物限度->(警戒限30cfu/ml,)處置限100cfu/1ml電導(dǎo)率->(報(bào)警限1.0μs/cm@25℃，)處置限1.3μs/cm@25℃TOC->(報(bào)警限350ppb,)處置限500ppb分配系統(tǒng)的流速->回水流速不低于1m/s（雷諾數(shù)>10000),泵下游流速不低于1.5m/s132012純蒸汽可參考的文獻(xiàn)USPPureSteam專論ISPEwater&steamEN285HTM2010HTM2031協(xié)會(huì)的《濕熱滅菌工藝驗(yàn)證指南》142012質(zhì)量152012儲(chǔ)存、分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)要求172009-2建造材料無毒、不反應(yīng)、不脫落、不溶出、不腐蝕316L、304PTFE,PVDF保溫不應(yīng)含氯182009-2罐首選立式放在制水間，而不是潔凈區(qū)安裝疏水濾芯的除菌空氣濾器熱系統(tǒng)過濾器應(yīng)為夾套蒸汽加熱或電伴熱濾殼必要時(shí)充氮保護(hù)，充氮時(shí)需經(jīng)過濾，并注意安全應(yīng)能排凈加裝適當(dāng)數(shù)量的噴淋球避免多罐設(shè)計(jì)192009-2換熱器優(yōu)選雙管板結(jié)構(gòu)管殼式換熱器、管管換熱器如不用此種結(jié)構(gòu)，應(yīng)保證潔凈側(cè)壓力高于非潔凈側(cè)，并建立定期驗(yàn)證機(jī)制212009-2紫外燈UV有計(jì)時(shí)器或照度計(jì)或兩者兼?zhèn)洌ㄈQ于評(píng)估UV有效性的方式）耐溫的要求或控制流程的要求波長(zhǎng)254nm222009-2空氣過濾器疏水性濾芯PTFEPVDF蒸汽加熱或電伴熱濾殼（防凝水時(shí)需要）在位消毒完整性測(cè)試232009-2閥門衛(wèi)生閥門純化水可選蝶閥*、隔膜閥注射用水可選蝶閥*、隔膜閥純蒸汽可選衛(wèi)生球閥閥門安裝應(yīng)符合說明書要求252009-2環(huán)路系統(tǒng)定期排水、排水管路應(yīng)有物理空氣隔斷、定期消毒維持系統(tǒng)正壓、確保系統(tǒng)沒有泄漏取樣點(diǎn)設(shè)置應(yīng)有代表性不合格水排放純化水的循環(huán)系統(tǒng)中，可以用紫外燈抑制微生物滋生非自凈系統(tǒng)（如室溫系統(tǒng)）應(yīng)采用純蒸汽、過熱水、80℃以上水、化學(xué)清洗（過氧化氫5%，臭氧0.02-0.1PPM(*)，過氧乙酸1%）、化學(xué)鈍化等方法按經(jīng)過驗(yàn)證的周期對(duì)系統(tǒng)定期消毒。262009-2純蒸汽的分配系統(tǒng)特殊性加熱、減壓、安裝潔凈夾帶氣水分離器支撐間距、坡度方向要合理，防止不當(dāng)?shù)姆e水最好主管在使用點(diǎn)的下方，以方便冷凝水的排放主管如果在使用點(diǎn)的上方，支管應(yīng)從主管上方引出，再向下折返安裝必要、適當(dāng)?shù)氖杷y(/30m)，以除去空氣和凝結(jié)水292009-2控制功能循環(huán)回水水質(zhì)、分?jǐn)啵z測(cè)電導(dǎo)率、TOC）儲(chǔ)罐液位與制水系統(tǒng)聯(lián)機(jī)循環(huán)溫度控制循環(huán)流速控制用水點(diǎn)開關(guān)和溫度調(diào)節(jié)人機(jī)界面的分級(jí)密碼兼容性要求可擴(kuò)展性要求等等302009-2儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)例子正壓循環(huán)流速坡度排凈正壓空氣隔斷呼吸器，無泄漏排放坡度噴淋溫度液位，聯(lián)機(jī)取樣312009-2其他幾種分配的方式ISPE推薦9類11種，同時(shí)不排斥其他型式，原則是經(jīng)過驗(yàn)證國內(nèi)藥廠常用：一般應(yīng)在80C以上保溫或65C以上保溫循環(huán)或4C度以下的無菌狀態(tài)存放，并在制備12小時(shí)內(nèi)使用注射水冷水點(diǎn)的布置方法2010版藥典附錄可能有改動(dòng)322009-2幾種分配方案的流程圖332009-2幾個(gè)問題1、如使用純蒸汽對(duì)純化水儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)進(jìn)行消毒，需要設(shè)計(jì)時(shí)考慮純蒸汽發(fā)生器的原料水來源問題建議使用巴氏或臭氧消毒342009-2幾個(gè)問題2.微生物控制—維持系統(tǒng)正壓多種可能有一定危害且不易發(fā)現(xiàn)一個(gè)例子352009-2？華通和國外的蒸餾水機(jī)配有原料水緩沖罐？362009-23用水量的確定設(shè)備流速日用量注解需求量L/min因數(shù)設(shè)計(jì)量L/min需要量L/day因數(shù)設(shè)計(jì)量L/day372009-23用水量的確定使用點(diǎn)編號(hào)使用量（L/h）最大使用量（L/h）用水溫度（℃）配管口徑使用時(shí)間自動(dòng)/手動(dòng)WFI01500

1500

20

DN258:00-9:00手動(dòng)

WFI02500

1500

20

DN258:00-9:00手動(dòng)

WFI03500

1500

20

DN259:00-10:00手動(dòng)

WFI04500

1500

20

DN259:00-10:00手動(dòng)

WFI05500

1500

20

DN2510:00-11:00手動(dòng)

WFI06500

1500

20

DN2510:00-11:00手動(dòng)

WFI07500

1500

20

DN2513:00-15:00手動(dòng)

382009-23用水量的確定392009-24系統(tǒng)容量確定根據(jù)用水量確定系統(tǒng)容量，儲(chǔ)罐容量，泵的流量與藥品生產(chǎn)的周期長(zhǎng)短有關(guān)儲(chǔ)罐容量通常為正常用水量的1/5到1倍儲(chǔ)罐與制水設(shè)備的結(jié)合能滿足高峰用水量；制水的產(chǎn)能能滿足正常用水量泵的最大流量能滿足高峰用水量+回水流量402009-2注射用水制備系統(tǒng)設(shè)計(jì)要求412009-2總體要求多效蒸餾(或熱壓式）出水水質(zhì)符合XX藥典要求（具體參數(shù)）產(chǎn)水能力XXkg/h@XXMPa最大使用蒸汽壓力XXMPa安裝有連續(xù)不凝性氣體排放裝置雙管板換熱器（有交叉污染可能處）出水安裝取樣口422009-2材料要求主體材料316L與注射用水及二次蒸汽接觸表面Ra≤0.8內(nèi)表面電解拋光或鈍化432009-2結(jié)構(gòu)要求螺旋板分離方式。水機(jī)設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)必須考慮房間高度，冷凝器最高點(diǎn)不超過

m,蒸餾水出口不得低于注射用水儲(chǔ)罐入口。冷凝器必須傾斜設(shè)計(jì)，便于排凈冷凝液。第一效蒸發(fā)器應(yīng)使用雙管板結(jié)構(gòu)。各效預(yù)熱器應(yīng)使用雙管板結(jié)構(gòu)。冷凝器應(yīng)使用雙管板結(jié)構(gòu)。442009-2結(jié)構(gòu)要求內(nèi)部衛(wèi)生接管盡可能使用拉伸彎管，無法實(shí)現(xiàn)時(shí)使用自動(dòng)焊接。壓力容器的設(shè)計(jì)必須符合客戶方當(dāng)?shù)氐臉?biāo)準(zhǔn)。相關(guān)的材料，測(cè)試證書，官方檢驗(yàn)證書，均為最終文件系統(tǒng)的一部分蒸發(fā)器筒體必須是法蘭連接設(shè)計(jì)可拆卸結(jié)構(gòu)。一效需要安裝液位檢測(cè)器，末效也要安裝液位檢測(cè)器。各效均需安裝視鏡。452009-2結(jié)構(gòu)要求各效均需作保溫，保溫層外包被不銹鋼筒體。筒體厚度不低于2mm。裝有測(cè)量、記錄和自動(dòng)控制電導(dǎo)率的儀器，當(dāng)電導(dǎo)率超過設(shè)定值時(shí)可自動(dòng)轉(zhuǎn)向排水。冷凝器裝有0.2um的呼吸器和疏水型濾芯。支架設(shè)計(jì)為滿足設(shè)備支撐和利用最小的地面位置要求。閥門應(yīng)與介質(zhì)的衛(wèi)生等級(jí)相適應(yīng)。閥和主要元件應(yīng)安裝在易于操作和更換零部件的位置。衛(wèi)生等級(jí)管路L/D<3。462009-2儀表要求安裝出水電導(dǎo)率儀安裝出水在線TOC分析儀安裝出水溫度表紙式記錄儀記錄出水電導(dǎo)率、TOC、溫度472009-2控制要求自動(dòng)控制蒸汽、原料水、冷卻水的進(jìn)給。在開始運(yùn)行階段，由于蒸餾水的溫度低，電導(dǎo)率高，蒸餾水應(yīng)該排掉，相應(yīng)的閥門由電導(dǎo)率儀、溫度儀控制注射用水出溫自動(dòng)控制在85-95C。掉電后應(yīng)處于什么狀態(tài)？有電子記錄和電子簽名的要求嗎？密碼分三級(jí)，權(quán)限分別是操作起停、設(shè)置參數(shù)和調(diào)試運(yùn)行兼容性要求可擴(kuò)展性要求諸如此類……482009-2純化水設(shè)備系統(tǒng)設(shè)計(jì)要求492009-2總體要求方案選擇方案概述出水水質(zhì)符合XX藥典要求（具體參數(shù)）產(chǎn)水能力XXXXkg/h易于清潔、操作、維護(hù)502009-2常用制純化水的幾種方案預(yù)處理+RO+RO（國內(nèi)“目前”常用）預(yù)處理+RO+EDI（常用）預(yù)處理+陰陽離子交換（10年前常用）預(yù)處理+蒸餾預(yù)處理+RO+EDI+RO（同時(shí)要求去內(nèi)毒素的方案之一）512009-2RO+EDI流程示意圖522009-2工藝要求主要配置（比如砂濾、碳濾、軟化器）要求各主要段的出水水質(zhì)、量進(jìn)行限定（如果需要抽取其中的水用于特殊用途時(shí)，應(yīng)該考慮）取樣點(diǎn)設(shè)置的要求（基于易維護(hù)的考慮，通常各過濾器級(jí)間、RO段、產(chǎn)水處均應(yīng)設(shè)置）在線清洗的要求：可配備在線清洗裝置（易維護(hù)）消毒的要求：（化學(xué)方法消毒或者采用耐熱水膜巴氏消毒）532009-2為什么多選軟化而不是加阻垢劑？阻垢劑的作用原理是使易結(jié)垢物質(zhì)暫時(shí)不結(jié)垢而隨濃水排出。操作容易但有一個(gè)重要的缺點(diǎn)：驗(yàn)證困難按ISPE的指南，純水生產(chǎn)中的填加物需要知道有什么成份，并在后續(xù)環(huán)節(jié)證明有效去除。但阻垢劑通常是成份不公開不明確的專利產(chǎn)品?，F(xiàn)在一些大型正規(guī)阻垢劑生產(chǎn)廠提供NSF（美國國家衛(wèi)生基金會(huì)NationalSanitationFoundation)認(rèn)證證書，可以證明該阻垢劑可以加入飲用水中。542009-2材料要求產(chǎn)品水材料316L、其他部分材料304與RO產(chǎn)品水接觸表面Ra≤0.8內(nèi)表面電解拋光或鈍化552009-2主要元件要求例：對(duì)品牌、型號(hào)ROEDIUV（定時(shí)、照度、？耐溫）泵閥門562009-2儀表要求？SDI？硬度？余氯檢測(cè)？pH何處安裝電導(dǎo)率儀（進(jìn)水、出水）安裝在線TOC分析儀何處流量計(jì)何處壓力溫度表（膜進(jìn)水、巴氏消毒最低溫處）紙式記錄儀記錄出水電導(dǎo)率、TOC、溫度572009-2控制要求與儲(chǔ)存分配系統(tǒng)的自動(dòng)聯(lián)機(jī)運(yùn)行自動(dòng)控制產(chǎn)水、低水量循環(huán)運(yùn)行、停止運(yùn)行。自動(dòng)/手動(dòng)控制砂濾、碳濾的清洗。掉電后應(yīng)處于什么狀態(tài)？有電子記錄和電子簽名的要求嗎？密碼分三級(jí)，權(quán)限分別是操作起停、設(shè)置參數(shù)和調(diào)試運(yùn)行兼容性要求可擴(kuò)展性要求諸如此類……582009-2URS的編寫種瓜得瓜，種豆得豆592009-2URS（用戶要求規(guī)范）型式不重要，內(nèi)容非常重要應(yīng)對(duì)每條要求編號(hào)目的：后續(xù)DQ、FAT、SAT、IQ、OQ、PQ跟蹤通常是表格形式602009-2例：機(jī)械設(shè)備部分序號(hào)要求必須/期望供應(yīng)商確認(rèn)URS01換熱器采用雙管板結(jié)構(gòu)必須URS02所有密封圈材質(zhì)均為聚四氟乙烯必須612009-2主要內(nèi)容生產(chǎn)能力水質(zhì)指標(biāo)設(shè)備/系統(tǒng)總體要求材料要求機(jī)械設(shè)備部分管道部分儀器儀表部分控制部分以后幾頁前面介紹的內(nèi)容622009-2維護(hù)要求易操作、易維護(hù)如：提供一套維修工具如：提供兩年的易損件備品632009-2測(cè)試要求編寫設(shè)備的FAT/SAT方案，經(jīng)用戶確認(rèn)后實(shí)施。642009-2驗(yàn)證要求起草DQ方案。設(shè)計(jì)方案經(jīng)DQ后實(shí)施。負(fù)責(zé)IQ、OQ的驗(yàn)證方案起草（經(jīng)批準(zhǔn)后實(shí)施）。起草PQ的驗(yàn)證方案。652009-2培訓(xùn)要求負(fù)責(zé)對(duì)技術(shù)管理人員、操作人員、維修人員進(jìn)行結(jié)構(gòu)原理、性能、操作、清洗、維修、故障排除等基本知識(shí)的培訓(xùn)。662009-2文件要求對(duì)于制水系統(tǒng)來說，還應(yīng)包含PC/PLC自動(dòng)控制系統(tǒng)GAMP部分文件應(yīng)完整、真實(shí)、及時(shí)、有效、滿足驗(yàn)證需要文件格式要求，電子文件版本要求提供如下內(nèi)容（但不限于）文件（文件目錄）672009-2其它要求后增的不易歸類的682009-2URS一般還有XX章節(jié)介紹概覽計(jì)劃公用設(shè)施情況術(shù)語相關(guān)文件692009-2這些章節(jié)主要介紹項(xiàng)目位置用途、認(rèn)證種類計(jì)劃何時(shí)實(shí)施現(xiàn)有或計(jì)劃提供的公用設(shè)施情況新“三字經(jīng)”引用或參考的文件其他702009-2URS完善的辦法聘請(qǐng)富于經(jīng)驗(yàn)的工程師聘請(qǐng)富于經(jīng)驗(yàn)的第三方咨詢、設(shè)計(jì)機(jī)構(gòu)請(qǐng)供應(yīng)商/承包商提供URS范本集體智慧、頭腦風(fēng)暴獲得主管的支持712009-2URS編寫注意事項(xiàng)URS不可過高URS不可過低URS條款避免重復(fù)URS條款不應(yīng)自相矛盾URS條款應(yīng)該易于得到驗(yàn)證URS生效前必須得到質(zhì)量部門的確認(rèn)和批準(zhǔn)722009-22個(gè)URS實(shí)例732009-2水系統(tǒng)的DQ、IQ、OQ、PQ742009-2過程如何？

怎樣支持752009-2每個(gè)Q的步驟（四步循環(huán)法）計(jì)劃方案實(shí)施偏差處理報(bào)告策劃檢查處置實(shí)施762009-2計(jì)劃何時(shí)何地由何人做何事772009-2方案用何物用何種方法和程序應(yīng)該獲得何種結(jié)果（接受標(biāo)準(zhǔn)）782009-2設(shè)計(jì)確認(rèn)總體要求設(shè)計(jì)文件應(yīng)完整有效設(shè)計(jì)文件應(yīng)與cGMP相符合設(shè)計(jì)文件應(yīng)與URS相符合設(shè)計(jì)文件應(yīng)與歷次溝通結(jié)果相符合792009-2基本方式表格形式要求的技術(shù)文件清單有效性檢查結(jié)果（通過/不通過）備注關(guān)于要求的清單URS先期確定的條件會(huì)談紀(jì)要符合性檢查關(guān)于記錄方法的規(guī)定802009-2偏差處理關(guān)于什么偏差問題描述決定處理/不處理和處理方案是否圓滿解決有多少分項(xiàng)寫多少812009-2設(shè)計(jì)確認(rèn)驗(yàn)收?qǐng)?bào)告系統(tǒng)標(biāo)識(shí):XXX系統(tǒng)關(guān)鍵程度評(píng)級(jí)：GMP各方簽字確認(rèn)

DQ方案實(shí)例822009-2安裝確認(rèn)總體要求IQ參與人員經(jīng)培訓(xùn)文件檢查、記錄位置圖紙、材質(zhì)證明檢查、記錄位置安裝圖檢查符合竣工情況系統(tǒng)清單須完整設(shè)備、儀表、設(shè)施符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)儀表經(jīng)校正832009-2IQ執(zhí)行訂單核對(duì)部件和設(shè)備清單相符圖紙核對(duì)系統(tǒng)和設(shè)備與安裝圖紙相符核對(duì)系統(tǒng)和PID圖紙相符核對(duì)電氣電路圖公用設(shè)施連接相符材質(zhì)相符842009-2IQ執(zhí)行潤滑檢查儀表儀表清單相符校準(zhǔn)檢查關(guān)鍵和非關(guān)鍵控制系統(tǒng)硬件相符（材料清單）電壓確認(rèn)源代碼的硬拷貝852009-2IQ執(zhí)行文件檢查變更工程文件交付文件備件清單862009-2偏差處理關(guān)于什么偏差問題描述決定處理/不處理和處理方案是否圓滿解決有多少分項(xiàng)寫多少872009-2安裝確認(rèn)驗(yàn)收?qǐng)?bào)告系統(tǒng)標(biāo)識(shí):XXX系統(tǒng)關(guān)鍵程度評(píng)級(jí)：GMP各方簽字確認(rèn)IQ方案實(shí)例882009-2運(yùn)行確認(rèn)的條件IQ已經(jīng)圓滿完成且IQ報(bào)告已經(jīng)批準(zhǔn)OQ中用到的儀器儀表經(jīng)校準(zhǔn)人員經(jīng)過培訓(xùn)設(shè)備日志、SOP需到位892009-2運(yùn)行確認(rèn)接受標(biāo)準(zhǔn)人員經(jīng)培訓(xùn)SOP正確操作指標(biāo)、功能測(cè)試達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)儀器儀表經(jīng)校準(zhǔn)并有效潔凈介質(zhì)符合相應(yīng)藥典要求902009-2OQ執(zhí)行操作規(guī)程校對(duì)操作、清潔、維護(hù)和校準(zhǔn)的所有程序或其草案培訓(xùn)的