腎上腺皮質(zhì)激素課件

第三十三章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

AdrenocorticalHormoneAgents

人體有７種經(jīng)典的內(nèi)分泌腺：垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰腺的胰島、睪丸或卵巢?！皟?nèi)分泌統(tǒng)帥”——垂體前葉：分泌的激素，功能涉及人體生長(zhǎng)發(fā)育、行為、生殖、泌乳和皮膚色素等，具有協(xié)調(diào)身體許多內(nèi)分泌腺的功能。下丘腦：一粒黃豆大小的器官，控制著垂體前葉激素的合成與分泌。早期的內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)

生理學(xué)家貝德霍爾德與割掉生殖器官的公雞——失去驕傲的雞冠和鮮艷的羽毛，而雞肉卻變得更細(xì)嫩。他利用反向思維——閹雞是否還能變?yōu)楣u？重新移植到公雞身體的其他位置——由此它成了內(nèi)分泌學(xué)的奠基人之一。腎上腺結(jié)構(gòu)與功能示意圖髄質(zhì)球狀帯束狀帯網(wǎng)狀帯

球狀帯鹽皮質(zhì)激素

束狀帯

糖皮質(zhì)激素網(wǎng)狀帶性激素皮

質(zhì)腎上腺腎上腺皮質(zhì)激素

(AdrenocorticalHormoneAgent)甾體藥物的發(fā)現(xiàn)

1977年、1976年在德國(guó)分別誕生了二位偉大的化學(xué)家：維蘭德與溫道斯。由于對(duì)甾體化學(xué)的發(fā)展的突出貢獻(xiàn)，分別于1927、1928年獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。維蘭德發(fā)現(xiàn)了膽汁酸，溫道斯是甾族化合物的主要?jiǎng)?chuàng)始人，發(fā)現(xiàn)膽甾醇和膽汁酸具有相同的母核。

最初從動(dòng)物的尿液中提取，像一個(gè)中等規(guī)模游泳池盛滿的馬尿，只能提取僅夠研究用的少量甾體。它比黃金還要珍貴數(shù)倍。如可的松藥膏、黃體酮、避孕藥等。

可的松之父——美國(guó)科學(xué)家肯德爾。1914年分離出甲狀腺素，后又成功地分離出30多種不同的腎上腺皮質(zhì)激素。

腎上腺皮質(zhì)激素的發(fā)現(xiàn)美國(guó)科學(xué)家肯德爾—曾經(jīng)從甲狀腺中提出甲狀腺素——著名的可的松之父。最初工藝復(fù)雜，曠日持久、耗資百萬(wàn)、回報(bào)甚少。著名Ｖc合成人賴希施泰因的加盟。二戰(zhàn)給他們帶來(lái)了足夠經(jīng)費(fèi)：美軍情報(bào)與德國(guó)飛行員不知疲倦地飛行。英國(guó)“國(guó)家研究會(huì)”提供經(jīng)費(fèi)支持。故此又大地推進(jìn)了肯德爾和默克公司依靠高昂經(jīng)費(fèi)的研究成果。1948年4月，合成了足夠臨床試驗(yàn)用可的松研究風(fēng)濕性疾病的亨奇醫(yī)生，使嚴(yán)重風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的女患者奇跡般地解除的疼痛?？系聽?、亨奇、賴希施泰因三人分享了1950年的諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)。哈佛大學(xué)美籍華人藥學(xué)家黃鳴龍黃氏改良法--有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的經(jīng)典

第一節(jié)糖皮質(zhì)激素類藥物

糖皮質(zhì)激素glucocorticoids，GC[構(gòu)效關(guān)系]皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)為甾核（teroids),由A、B、C、D環(huán)組成，包括三個(gè)六元環(huán)與一個(gè)五元環(huán)?；钚曰鶊F(tuán)：

銅墻鐵臂二十湯另外還有十七羥C3酮基、C4～5雙鍵、C11氧或羥基、C20羰基?！矘?gòu)效關(guān)系〕

*C1～2雙鍵：糖代謝及抗炎作用增加、水鹽代謝減弱（潑尼松，prednisone;潑尼松龍，prednisolone)；*C9引入氟，C16甲基或羥基，使糖代謝及抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝更弱（地塞米松，dexamathasone);[體內(nèi)過(guò)程]

吸收：口服、注射均易吸收；局部用藥大量可致全身作用.

分布：90%與血漿蛋白結(jié)合（80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白（transcortin,corticosteroidbindingglobulin,CBG)結(jié)合，10%與白蛋白結(jié)合），10%為游離型。肝、腎疾病時(shí)，游離型GC增加。Why?

可的松潑尼松問(wèn)題：肝功能不全時(shí)應(yīng)使用何種激素？在肝臟轉(zhuǎn)化為氫化可的松潑尼松龍（C環(huán)C11）生物效應(yīng)[體內(nèi)過(guò)程]

藥物分類---作用時(shí)間長(zhǎng)短1、短效—可的松、氫化可的松等2、中效—潑尼松、潑尼松龍3、長(zhǎng)效—地塞、倍他[作用]1、生理劑量時(shí)影響正常代謝，維持機(jī)體自身穩(wěn)定；

2、超生理劑量時(shí)，可產(chǎn)生抗炎、免疫抑制等藥理作用。1.糖代謝：肝糖元↑、肌糖原↑、血糖↑①促進(jìn)糖元異生——蛋白分解產(chǎn)物合成②使葡萄糖分解減慢③減少機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用※加重、誘發(fā)糖尿病2.蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)分解，抑制合成※皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、成長(zhǎng)緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢[生理效應(yīng)]〔藥理作用〕------“四抗熱血骨中消”

１.抗炎作用：抗各種原因引起的炎癥，增加機(jī)體耐受力及降低炎癥的血管反應(yīng)性極細(xì)胞反應(yīng)性.〔藥理作用〕

抗炎癥各個(gè)階段的反應(yīng)早期：紅腫熱痛----兩性（1）彈性（2）通透性----消除水腫后期：防止粘連、疤痕，減輕后遺癥----抑制毛細(xì)血管與纖維細(xì)胞增生----抑制膠原蛋白、粘多糖合成----抑制肉芽組織增生抗炎作用機(jī)制

抑制炎性介質(zhì)及調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子(cytokine)的產(chǎn)生與釋放。（1）抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放（集結(jié)）：①誘導(dǎo)脂皮素1的生成→抑制PLA2→AA↓→PGE2、PGI2、LT生成↓→抗炎；

②粘附分子及趨化因子的表達(dá)↓

呼和浩特越獄案（和林縣臺(tái)幾村）白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附↓向炎癥部位的游走與滲出↓抗炎作用機(jī)制（３）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等。

（４）收縮血管：增加血管對(duì)兒茶酚胺類的敏感性，血管收縮增強(qiáng)。２.免疫抑制作用——抗免疫作用（1）巨嗜細(xì)胞的吞噬和處理↓，淋巴細(xì)胞的識(shí)別↓、淋巴母細(xì)胞的增殖↓；（2）大劑量使用時(shí)，促使血中淋巴細(xì)胞移行至組織；（3）干擾體液免疫，抗體生成減少；（4）消除免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng)。治療量——抑制細(xì)胞免疫大劑量——抑制體液免疫３.抗毒作用－－退熱并緩解中毒癥狀

含義：對(duì)抗－－提高機(jī)體的耐受力中毒－－細(xì)菌內(nèi)毒素機(jī)制：

A、穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)源性致熱源的釋放B、抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的反應(yīng)性。５.其他作用（1）血液、造血系統(tǒng)刺激骨髓造血機(jī)能。*增高：紅細(xì)胞、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞(功能低下）；大劑量增多血小板、纖維蛋白原，凝血時(shí)間縮短。

*降低：淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸和嗜堿白細(xì)胞。（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性提高，

可誘發(fā)精神失常，兒童致驚厥。（3）消化系統(tǒng)

----胃酸、胃蛋白酶分泌增多；胃黏液分泌減少，上皮細(xì)胞代謝率下降，屏障保護(hù)與修復(fù)能力下降，長(zhǎng)期使用導(dǎo)致或加重胃潰瘍。（4）骨骼

----促進(jìn)Ca2+排泄，骨質(zhì)形成受阻，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

〔應(yīng)用〕

1.嚴(yán)重感染、炎癥————“度險(xiǎn)”

原則上用于嚴(yán)重感染伴有敗血癥者（中毒性菌痢……），目的為消除對(duì)機(jī)體有害的炎癥和過(guò)敏反應(yīng)，緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害，利于病人度過(guò)危險(xiǎn)期。必須指出：

GC無(wú)抗菌作用，且降低機(jī)體的防御功能，必須配伍用足量的抗生素；

病毒感染一般不用，無(wú)抗病毒作用，用后感染易擴(kuò)散；

防止某些炎癥的后遺癥，避免粘連影響功能。

2.自身免疫性疾病、過(guò)敏性疾病、異體器官移植排斥反應(yīng)?！熬徑狻?1)風(fēng)濕病、紅斑狼瘡、腎病綜合征等，緩解癥狀(2)多發(fā)性皮肌炎、血管神經(jīng)性水腫、過(guò)敏性休克(3)于器官移植術(shù)前服潑尼松，若發(fā)生排斥則大劑量氫化可的松3.抗休克————“度險(xiǎn)”(1)感染中毒性休克----首選(2)過(guò)敏性休克--------次選(3)心源性休克－－－－結(jié)合病因(4)低血容量休克------用前補(bǔ)液4.血液病

急性淋巴細(xì)胞性白血病，再障，粒細(xì)胞減少，血小板減少癥等。5.局部應(yīng)用皮膚，眼，呼吸道。6.替代療法

————自身能力

適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（腎上腺危象和Addison’s?。?、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術(shù)后?！膊涣挤磻?yīng)〕

1.長(zhǎng)期大量應(yīng)用引起：(1)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征（柯興征）

〔不良反應(yīng)〕

1.長(zhǎng)期大量應(yīng)用引起：(2)誘發(fā)或加重感染(3)誘發(fā)或加重潰瘍、穿孔(4)高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化(5)骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合慢，發(fā)育障礙，致畸胎(6)精神失常。精神患者禁用或慎用

2.停藥反應(yīng)

(1)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全長(zhǎng)期應(yīng)用GCs→下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)抑制→ACTH分泌↓→腎上腺皮質(zhì)功能↓；此時(shí)停藥：惡心、嘔吐、肌無(wú)力、低血糖、低血壓等。*注意：①不要突然停藥，②盡量降低每日維持量或采用隔日給藥，③停藥數(shù)月后遇應(yīng)激情況要給予足量的GC。

2.停藥反應(yīng)

(2)反跳現(xiàn)象及停藥癥狀“反跳現(xiàn)象”，長(zhǎng)期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復(fù)發(fā)或加重：對(duì)激素的依賴性及病情尚未控制?！巴Ｋ幇Y狀”，出現(xiàn)原來(lái)沒(méi)有的癥狀－肌痛、乏力、發(fā)熱、情緒低沉等。

禁忌證

1、精神病史，癲癇；角膜潰瘍；活動(dòng)性消化性潰瘍，新近胃腸吻合術(shù)；腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)；骨折，創(chuàng)傷2、嚴(yán)重高血壓，糖尿病3、孕婦4、抗菌藥無(wú)效的感染（水痘、麻疹、霉菌感染）。[療程與用法]1、大劑量突擊療法：危重病人的搶救；

氫化可的松---首量200-300mg，一天1g左右，后減量，維持3-5天。氫氧化鋁凝膠防止急性消化道出血2、一般劑量長(zhǎng)程療法：慢性疾病反復(fù)發(fā)作，腎病綜合征、支氣管哮喘、結(jié)締組織病等；口服潑尼松---每天10-20mg，有效后減量，每4天減20%，至維持量。[療程與用法]

3、隔日療法：根據(jù)腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律性，將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予。4、小劑量替代療法：用于皮質(zhì)功能不全，垂體前葉功能減退，腎上腺次全切等。

5、局部應(yīng)用：用于皮膚病眼病，可用氫化考的松及潑尼松龍等[療程與用法]

6、停藥：（1）用量為正?；A(chǔ)需要量，且病情穩(wěn)定者；（2）治療效果差者；（3）不良反應(yīng)或迸發(fā)癥嚴(yán)重。第二節(jié)促皮質(zhì)激素及皮質(zhì)激素抑制藥一、促皮質(zhì)素(Corticortropin,AdrenocorticotropicHormone，ACTH)39個(gè)氨基酸的多肽；作用于腎上腺，GCs分泌增加，維持腎上腺正常形態(tài)與功能。應(yīng)用：診斷腦垂體-腎上腺皮質(zhì)功能

二、皮質(zhì)激素抑制藥美替