UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷

UGT1A1檢測指導下的個體化治療和吉耳伯特綜合癥診斷醫(yī)學檢驗中心UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷目錄開普拓?

UGT1A1檢測指導下的晚期結直腸癌個體化治療Gilbert綜合征患者血UGT1A1基因檢測及臨床意義UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷1.隨著當前(結直腸癌)CRC等腫瘤的治療進入到以單抗和酪氨酸激酶抑制劑(TKI)類藥物為代表的個體化治療的時代，個體化治療的概念已經(jīng)深入人心。UGT1A1基因型檢測第一個在化療藥物中開展個體化治療符合時代的需要。2.幫助臨床醫(yī)生監(jiān)測管理不良反應，增強用藥信心，積累合理用藥經(jīng)驗。3.在基因檢測的前提下探索優(yōu)化晚期結直腸癌(mCRC)患者伊立替康的治療劑量。4.診斷Gilbert綜合征開展UGT1A1基因型檢測的背景及優(yōu)勢UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷UGT1A1的定義尿苷二磷酸葡糖醛酰轉移酶（UGTs)是一大類能催化葡萄糖醛酸與親核底物結合的膜結合酶，主要存在于肝臟人類的UGTs被分為UGT1，UGT2兩個家族UGT1的基因至少包括13個亞型：UGT1A1，UGT1A2直到UGT1A12UGT1A1是伊立替康代謝中的關鍵酶。UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷UGT1A1在伊立替康代謝中的作用UGT1A1位于肝細胞中，參與多種物質(zhì)的葡萄糖醛基化，這一結合反應的目的在于增加底物的水溶性，增加從膽汁和尿液中的排泄量，達到物質(zhì)代謝、解毒的目的伊立替康主要在肝臟內(nèi)由羧酸酯酶代謝轉化成活性代謝產(chǎn)物SN-38。然后SN-38被UGT1A1結合而形成一種葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物（SN-38葡萄糖醛酸，SN-38G）

（羧酸酯酶）UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷UGT1A1*6是71位密碼子發(fā)生突變（G71R），導致酶活性降為野生型的30%~49％，其突變頻率在東亞人群中（日本、韓國和中國）約為13。UGT1A1*28為基因啟動子區(qū)TA序列多次重復，其中純合野生型為（TA）6/（TA）6，常見突變?yōu)椋═A）7和（TA）5兩種等位基因。UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷UGT1A1基因型的檢測對野生型患者用藥有何優(yōu)化作用2011年在

臨床腫瘤學雜志(JCO)上發(fā)表了一篇根據(jù)

UGT1A1基因型研究伊立替康耐受劑量的文章，提出完全野生型的患者（6/6）其常規(guī)的180mg/m2的劑量可能不夠，需要加量。這也屬于腫瘤的個體化治療的部分。因此，從長遠來看UGT1A1基因型的檢測還可以在野生型患者中進一步優(yōu)化開普拓的使用劑量。*GiuseppeToffoli,JClinOncol.2010;2:866-871.UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷FDA已推薦檢測該基因型，但非強制檢測。目前的開普拓中文說明書沒有談到是否推薦檢測，但是今年下半年度新版說明書即將添加有關UGT1A1酶的注意事項。根據(jù)基因型調(diào)整劑量的表述為：具有UGT1A1*28純合子的患者在伊立替康初次給藥時應給予常規(guī)劑量并監(jiān)測血液毒性。之前治療時發(fā)生較嚴重血液毒性的患者應該考慮降低伊立替康的初次給藥劑量。但是，在這一患者群中具體應該使用多少的初始劑量并未明確，后續(xù)劑量的調(diào)整應當基于具體患者對治療的耐受情況(相關的臨床研究正在進行中）。以上表述說明，即便基因型為7/7的患者也并非開普拓的絕對禁忌，而且首劑不需減量；是否減量應在臨床耐受性的基礎上進行考量。UGT1A1基因型的檢測在說明書的說明UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷UGT1A1*286/6基因型最有利于伊立替康的治療

(歐洲研究)UGT1A1*28基因亞型(白種人研究)6/6(n=91)6/7(n=98)7/7(n=25)P中位生存期(年)2.42.01.60.0083/4級血液學毒性(%)7.710.248.00.001中位至毒性發(fā)生時間(周)5.93.22.10.016因毒性住院(%)14.425.345.80.001短期死亡(%)2.95.212.80.027*該研究中伊立替康為小劑量給藥ShulmanK,etal.Cancer2011DOI:10.1002/cncr.25735.UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷UGT1A1*286/6基因型最有利于伊立替康的治療

(亞洲研究)基因型分類2~4度遲發(fā)性腹瀉

3~4度遲發(fā)性腹瀉例數(shù)/總數(shù)%P1例數(shù)/總數(shù)

%P1

野生型11/5819.0%0.0034/586.9%0.025

單位點變異27/6541.5%12/6518.5%

兩位點變異15/2951.7%8/2927.6%

基因型分類3~4度中性粒細胞減少

4度中性粒細胞減少例數(shù)/總數(shù)%P1例數(shù)/總數(shù)

%P1

野生型10/5817.2%0.0213/585.2%0.324

單位點變異26/6540.7%6/659.2%

兩位點變異8/2927.6%13/2913.8%

王巖等.中華腫瘤雜志2007;29(12):913-918.UGT1A1基因表型與伊立替康治療后的OS

(亞洲研究)ChanJ,etal.2011ASCOGIAbstract412.1.00.90.90.90.90.901002003004005006007008009001000無中性粒細胞減少的生存率時間(天)野生型雜合子型*28純合子型*28Kaplan-MeierLogRank檢驗

P=0.002雜合型*28+野生型vs.純合子型*28Cox比例HR△=3.05(95%CI1.55-5.99)P=0.001△經(jīng)年齡、性別和伊立替康治療療程調(diào)整UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷基因指導下伊立替康治療癌癥患者的劑量發(fā)現(xiàn)研究

UGT1A1*28和/或*6多態(tài)性藥代動力學參數(shù)SN-380-24h(ng×h/mL)SN-38G0-24h(ng×h/mL)AUC比值(SN-38G/SN-38)野生型6/6(n=41)2641141266.8667.55.032.25雜合子型6/7(n=16)279.6152.0820.7378.73.251.32純合子型7/7(n=16)509.8261.8849.0561.91.851.13Cochrane-ArmitageTrendtest<0.0010.001<0.001Levene’stest<0.0010.3100.013SatohT,etal.CancerSci2011;102:1868-1873.UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷InnocentiFetal.JCO2004;22:1382-1388?2004byAmericanSocietyofClinicalOncologyUGT1A1表型與總膽紅素水平治療前總膽紅素(mg/dl)TA插入與缺失基因型UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷InnocentiFetal.JCO2004;22:1382-1388?2004byAmericanSocietyofClinicalOncologyUGT1A1表型與伊立替康相關的骨髓抑制ANC最低值(μl-1)TA插入與缺失基因型UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷晚期結直腸癌患者根據(jù)1-4基因型來采用一線治療[伊立替康(CPT-11)+5-氟尿嘧啶(5-FU)+四氫葉酸鈣(LV)]治療方案UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷研究設計94例患者檢測UGT1A1*2842例*1/*1(6/6)38例*1/*28(6/7)14例*28/*28(7/7)給予不同劑量FOLFIRI進行治療UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷應用FOLFIRI方案，6/6型野生型患者最大耐受劑量為450mg/m2，6/7型患者的最大耐受劑量為390mg/m2，7/7型患者最大耐受劑量僅為150mg/m23級腹瀉和惡心3級虛弱4級虛弱，尿路感染3級腹瀉，嘔吐，4級虛弱UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷腹瀉惡心/嘔吐無力粘膜炎/口腔炎厭食癥合并感染III-級中性粒細胞減少貧血中性粒細胞減少血小板減少發(fā)熱伴白細胞減少UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷小結UGT1A1*28/*28(7/7)與毒性增加相關膽紅素水平可能與UGT1A1基因型有關，并有可能可間接或直接預測不良反應不同基因型患者的藥代動力學不同UGT1A1*1/*1(6/6)與UGT1A1*1/*28(6/7)可能從增加劑量中獲益UGT1A1基因檢測使得開普拓增加劑量成為可能UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷應用FOLFIRI方案，6/6型野生型患者最大耐受劑量為420mg/m2，6/7型患者的最大耐受劑量為370mg/m263例患者檢測UGT1A1*2835例*1/*1(6/6)24例*1/*28(6/7)4例*28/*28(7/7)給予不同劑量FOLFIRI進行治療，215mg/m2,260mg/m2,310mg/m2,370mg/m2,420mg/m2UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷研究結論研究顯示，F(xiàn)OLFIRI方案中伊立替康的既往推薦劑量為180mg/m2

，但此劑量對于不同基因型患者來說都可能偏低。對于基因分型指導下FOLFIRI方案中伊立替康最佳劑量的研究值得臨床更多探索。UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷小結UGT1A1是伊立替康代謝中的關鍵酶野生型UGT1A1*28（6/6）在接受伊立替康治療時產(chǎn)生毒副作用風險較低，而突變型雜合子（6/7）產(chǎn)生毒副作用的幾率約為12.5％，突變型純合子（7/7）則有50％產(chǎn)生毒副作用的可能性現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)中國人野生型UGT1A1*28（6/6）攜帶率明顯高于白種人（約占70%），是國人遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率低耐受好的主要原因目前還缺乏大規(guī)模的國人基因多態(tài)分布數(shù)據(jù)，UGT1A1檢測為臨床醫(yī)生提供了優(yōu)化藥物劑量、管理不良反應、進行個體化治療的工具UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷基因指導下伊立替康治療CRC患者的劑量野生型雜合子型純合子型轉移性結直腸癌患者UGT1A1基因表型檢測高劑量或標準劑量伊立替康標準劑量伊立替康低劑量伊立替康UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷1、由于開普拓上市時的一期劑量爬坡實驗未進行基因分型，是否導致了開普拓的劑量在6/6型及6/7型患者中被低估；2、個體化治療時代，UGT1A1基因檢測是否可以指導患者使用更加合適的劑量，從而為患者爭取到更佳的治療效果；3、如何探索更合適的劑量？討論UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷Gilbert綜合征屬于先天性非溶血性黃疸，是一種膽紅素代謝障礙性疾病。國外發(fā)病率3%～10%，表現(xiàn)為沒有溶血及潛在肝病情況下非結合膽紅素升高，其發(fā)生主要由于尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶(UGT)活性降低所致。UGT1A1基因編碼的蛋白主要在肝臟中表達，促進膽紅素與葡萄糖醛酸結合，在GS發(fā)病中起關鍵作用。Gilbert綜合征患者血UGT1A1基因檢測UGT1A1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷Gilbert綜合征目前發(fā)現(xiàn)，Gilbert綜合征患者的UGT1A1基因異常主要有3種類型，包括啟動子區(qū)域TA盒中TA堿基序列插入突變、UGT1A1基因外顯子區(qū)域的單堿基突變以及遠端加強序列即