受體學(xué)說(shuō)及其臨床意義

受體學(xué)說(shuō)及其臨床意義第1頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五大多數(shù)藥物必須先與細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的某些特定分子結(jié)合，才能發(fā)揮效應(yīng)，這些特定分子被稱為受體(receptor)，它是構(gòu)成細(xì)胞的物質(zhì)成份，有的位于細(xì)胞膜，有的位于胞漿和細(xì)胞核，大多數(shù)是某些蛋白質(zhì)性質(zhì)的大分子，具有嚴(yán)格的立體專一性，能識(shí)別和結(jié)合特異分子（配體）的位點(diǎn)，此位點(diǎn)即受體分子或受點(diǎn)。通過(guò)對(duì)受體的分離、提純和鑒定，已經(jīng)使人們確認(rèn)了受體的存在/第2頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五受體的概念起源于20世紀(jì)初。Langley分別于1878年和1903年在研究阿托品和匹羅卡品對(duì)貓唾液腺，以及箭毒對(duì)骨骼肌的作用中發(fā)現(xiàn)，這些藥物不是通過(guò)作用于神經(jīng)、腺體或肌肉，而是通過(guò)作用于生物體內(nèi)的某些“接受物質(zhì)”（以后又有人稱之為“作用點(diǎn)”）而起效的，并且認(rèn)為藥物必須先與之結(jié)合才能產(chǎn)生作用。第3頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1910年又發(fā)現(xiàn)，腎上腺素對(duì)去交感神經(jīng)的動(dòng)物仍有作用，進(jìn)一步證實(shí)了“接受物質(zhì)”的存在。受體這一名稱是1909年由Ehrlich首先提出，他以“受體”這個(gè)名詞來(lái)表示生物原生質(zhì)分子上的某些化學(xué)基團(tuán)，并提出藥物只有與“受體”結(jié)合才能發(fā)生作用。第4頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五同時(shí)還指出，受體具有識(shí)別特異性藥物（或配體，ligand）的能力，藥物-受體復(fù)合物可以引起生物效應(yīng)等觀點(diǎn)。與受體相比，生物活性物質(zhì)的分子量往往很小，故通稱為配體。配體包括神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身調(diào)節(jié)物質(zhì)或藥物等。第5頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1926年Clark以乙酰膽堿抑制心臟為例，計(jì)算了藥物發(fā)生作用時(shí)藥量所含的分子數(shù)及其面積，并與心肌總表面積進(jìn)行比較，表明藥物分子只能覆蓋心肌面積的0.016%，從定量計(jì)算領(lǐng)域?yàn)槭荏w學(xué)說(shuō)提供了支持。第6頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1935年Dale根據(jù)植物神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)的不同，將傳出神經(jīng)分為兩類，即腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)；受體也分為腎上腺素受體和乙酰膽堿受體。1948年Ahlquist提出了α-和β-兩種腎上腺素受體亞型的概念；第7頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五同年，Pawell及Slater合成了第一個(gè)β-受體阻斷劑二氯異丙腎上腺素(DCI)，進(jìn)一步確認(rèn)了β-腎上腺素受體的存在，支持了Ahlquist的假說(shuō)。第8頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五由于科學(xué)技術(shù)的發(fā)展使得對(duì)受體的分離和鑒定成為可能，這樣可以直接認(rèn)識(shí)受體，例如通過(guò)超速離心等技術(shù)分離細(xì)胞及其亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)；以放射性同位素標(biāo)記和放射自顯影技術(shù)對(duì)受體進(jìn)行提純、鑒定或定位，再以化學(xué)方法確定其立體分子結(jié)構(gòu)等。第9頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五受體主要分為以下幾種類型，即神經(jīng)遞質(zhì)類受體（如乙酰膽堿、去甲腎上腺素等兒茶酚胺類）、激素類受體（如胰島素、甲狀腺素、胰高血糖素、催乳素、腎上腺皮質(zhì)激素類等），自身調(diào)節(jié)物質(zhì)受體（如前列腺素、組胺、5-HT等）以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的某些受體（如嗎啡、苯二氮卓、GABA受體等）。第10頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五受體的性質(zhì)如下：①

靈敏性：只要很低的藥物濃度就能產(chǎn)生顯著的效應(yīng)。②

選擇性：不同化學(xué)異構(gòu)體的反應(yīng)可以完全不同，激動(dòng)劑的選擇性強(qiáng)于阻斷劑。③

專一性：同一類型的激動(dòng)劑與同一類型的受體結(jié)合時(shí)產(chǎn)生的效應(yīng)類似。例如普萘洛爾為β-受體阻斷劑，它阻斷腎上腺能β-受體而起到降壓、抗心絞痛、抗心律失常的作用。第11頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五二、受體學(xué)說(shuō)藥物分子與受體結(jié)合的一般表達(dá)式如下：第12頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五其中D代表藥物，R為受體，DR為藥物受體復(fù)合物，E為效應(yīng)，K為反應(yīng)速率常數(shù)。藥物和受體的結(jié)合反應(yīng)由它們之間的親和力(affinity)所決定。由上式可見，藥物與受體的相互作用首先是藥物與受體結(jié)合，結(jié)合后產(chǎn)生的復(fù)合物仍可解離。第13頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五配體（包括藥物）與受體結(jié)合的化學(xué)力主要通過(guò)共價(jià)鍵、離子鍵、偶極鍵、氫鍵，以及范德華引力。藥物與受體結(jié)合部位不止一個(gè)，因此各部位可能以不同的結(jié)合力（鍵）來(lái)結(jié)合。藥物和受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)有以下學(xué)說(shuō)：第14頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五占領(lǐng)學(xué)說(shuō)(occupationtheory)占領(lǐng)學(xué)說(shuō)分別由Clark和Gaddum于1926年和1937年提出，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為：受體只有與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)的強(qiáng)度與占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng)。第15頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五當(dāng)50%受體被占領(lǐng)時(shí)，所產(chǎn)生的效應(yīng)就是最大效應(yīng)的一半。但實(shí)際上，作用于同一受體的藥物其最大效應(yīng)并不都相等。第16頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1954年Ariens修正了占領(lǐng)學(xué)說(shuō)，他把決定藥物與受體結(jié)合時(shí)產(chǎn)生效應(yīng)的大小稱為內(nèi)在活性(intrinsicactivity,α)。藥物與受體結(jié)合不僅需要有親和力，而且還需要有內(nèi)在活性才能激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)。第17頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五只有親和力而沒有內(nèi)在活性的藥物，雖可與受體結(jié)合，但不能激動(dòng)受體故不產(chǎn)生效應(yīng)。親和力以藥物-受體復(fù)合物解離常數(shù)（KD）的倒數(shù)（1/KD）來(lái)表示。KD是引起最大效應(yīng)的一半時(shí)(即50%受體被占領(lǐng))的藥物劑量。第18頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1956年Stephenson認(rèn)為，藥物只占領(lǐng)小部分受體即可產(chǎn)生最大效應(yīng)，未經(jīng)占領(lǐng)的受體稱為儲(chǔ)備受體(sparereceptor)。因此，當(dāng)非可逆性結(jié)合或其它原因而喪失一部分受體時(shí)，并不會(huì)立即影響最大效應(yīng)。第19頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)在活性不同的同類藥物產(chǎn)生同等強(qiáng)度效應(yīng)時(shí)，所占領(lǐng)受體的數(shù)目并不相等。激動(dòng)劑占領(lǐng)的受體必須達(dá)到一定閾值后才開始出現(xiàn)效應(yīng)。第20頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五當(dāng)達(dá)到閾值后被占領(lǐng)的受體數(shù)目增多時(shí)，激動(dòng)效應(yīng)隨之增強(qiáng)。閾值以下被占領(lǐng)的受體稱為沉默受體（silentreceptor）。根據(jù)上述學(xué)說(shuō)，可將與受體相互作用的藥物分為激動(dòng)劑和拮抗劑。第21頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五⒈激動(dòng)劑(agonist)：為既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物，它們能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)。根據(jù)親和力和內(nèi)在活性的不同，激動(dòng)劑又分為完全激動(dòng)劑(有較強(qiáng)的親和力和較強(qiáng)的內(nèi)在活性，α=1)和部分激動(dòng)劑(partialagonist，有較強(qiáng)的親和力，但內(nèi)在活性不強(qiáng)，α<1)。第22頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五完全激動(dòng)劑（如嗎啡）可產(chǎn)生較強(qiáng)的效應(yīng)，而部分激動(dòng)劑（如噴他佐辛）只引起較弱的效應(yīng)，有時(shí)還可以對(duì)抗激動(dòng)劑的部分效應(yīng)，即表現(xiàn)部分阻斷活性；第23頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五有少數(shù)受體還存在另一種類型的配體，這類配體與受體結(jié)合后可引起受體的構(gòu)型向非激活狀態(tài)方向轉(zhuǎn)變，因而引起與原來(lái)激動(dòng)劑相反的生理效應(yīng)。這類配體稱做反向激動(dòng)劑（inverseagonist）。（有圖）第24頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五⒉拮抗劑(antagonist)：為只有較強(qiáng)的親和力，無(wú)內(nèi)在活性(α=0)的藥物。如納洛酮、普萘洛爾等。若以拮抗作用為主，同時(shí)還兼具內(nèi)在活性并表現(xiàn)一定的激動(dòng)受體的效應(yīng)，則為部分拮抗劑如氧烯洛爾。（有圖）第25頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五拮抗劑與受體結(jié)合并不激活受體。根據(jù)拮抗劑與受體結(jié)合是否可逆而將其分為兩類：即競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑(competitiveantagonists)和非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑(noncompetitiveantagonists)。第26頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑能與激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)相同受體，且結(jié)合是可逆的，增加激動(dòng)劑的劑量來(lái)與拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合部位，最終仍能使量效曲線的最大作用強(qiáng)度達(dá)到原來(lái)的高度。第27頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五當(dāng)存在不同濃度的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑時(shí)，激動(dòng)劑量效曲線逐漸平行右移，但最大效應(yīng)不變。阿托品是乙酰膽堿的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。若以量效曲線來(lái)表示兩者的作用，阿托品可使此曲線平行右移，但不影響藥物的最大效能。第28頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五pA2通常是指競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑與受體親和力的大小，pA2值表示競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑對(duì)相應(yīng)激動(dòng)劑的拮抗強(qiáng)度。加入拮抗劑后，如２倍濃度的激動(dòng)劑所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗劑時(shí)的效應(yīng)，則所加入拮抗劑摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)即稱為pA2值。第29頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑多指拮抗劑與受體結(jié)合是不可逆的情況，它能引起受體構(gòu)型的改變，從而干擾激動(dòng)劑與受體的正常結(jié)合，而激動(dòng)劑不能競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗這種干擾，因此，增大激動(dòng)劑的劑量也不能使量效曲線的最大作用強(qiáng)度達(dá)到原來(lái)的水平。隨著此類拮抗劑劑量的增加，激動(dòng)劑量效曲線表現(xiàn)為下移。第30頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五㈡速率學(xué)說(shuō)(ratetheory)1961年由Paton提出，速率學(xué)說(shuō)認(rèn)為，藥物作用最重要的因素是藥物分子與受體結(jié)合的速率。藥物作用的效應(yīng)與其占有受體的速率成正比，而與其占有的多少無(wú)關(guān)，效應(yīng)的產(chǎn)生是一個(gè)新藥分子和受點(diǎn)相碰時(shí)產(chǎn)生一定量的刺激，并傳遞到效應(yīng)器的結(jié)果。第31頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五㈢二態(tài)模型學(xué)說(shuō)(twomodeltheory)

此學(xué)說(shuō)認(rèn)為受體的構(gòu)象分活化狀態(tài)(R*)

和失活狀態(tài)(R)。兩態(tài)處于動(dòng)態(tài)平衡，可相互轉(zhuǎn)變。在不加藥物時(shí)，受體系統(tǒng)處]

于無(wú)自發(fā)激活的狀態(tài)。加入藥物時(shí)則藥物均可與R*和R兩態(tài)受體結(jié)合，其選擇性決定于親和力。第32頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五激動(dòng)劑與R*態(tài)的受體親和力大，結(jié)合后可產(chǎn)生效應(yīng)；而拮抗劑與R態(tài)的受體親和力大，結(jié)合后不產(chǎn)生效應(yīng)。當(dāng)激動(dòng)劑與拮抗劑同時(shí)存在時(shí)，兩者競(jìng)爭(zhēng)受體，效應(yīng)取決R*-激動(dòng)劑復(fù)合物與R-拮抗劑復(fù)合物的比例。第33頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五如后者較多時(shí)，則激動(dòng)劑的作用被減弱或阻斷。部分激動(dòng)劑對(duì)R*與R有不同程度的親和力，因此它既可引起較弱的效應(yīng)，也可阻斷激動(dòng)劑的部分效應(yīng)。第34頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五三、受體的類型根據(jù)受體的結(jié)構(gòu)、信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程、位置及其細(xì)胞反應(yīng)等可將其分為離子通道受體、G蛋白偶聯(lián)受體、跨膜激酶活性受體和細(xì)胞內(nèi)受體。前三者為膜受體。所有膜受體都是膜蛋白，它們可劃分為三個(gè)區(qū)域：第35頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五①膜外側(cè)面肽鏈N-末端區(qū)域，多由親水性氨基酸組成，而且有時(shí)形成S-S

鍵，以聯(lián)系同一受體的不同部分或其它受體。第36頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五②跨膜部位，多由疏水性氨基酸組成，形成螺旋結(jié)構(gòu)。③細(xì)胞內(nèi)部分，受體肽鏈C-末端位于細(xì)胞內(nèi)。第37頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五㈠離子通道受體離子通道受體又稱為直接配體門控通道受體，存在于快速反應(yīng)細(xì)胞的膜上。這類受體由若干亞單位組成，這些亞單位圍繞一個(gè)膜上的孔道排布，當(dāng)孔道開放時(shí)可通過(guò)離子，故稱為離子通道。第38頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五藥物與受體結(jié)合后受體被激動(dòng)，影響并改變了離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致膜電位或胞內(nèi)離子濃度的變化而引起生理效應(yīng)，其典型例子是肌肉神經(jīng)接頭的N-乙酰膽堿受體，當(dāng)其被激動(dòng)后可使鈉內(nèi)流增多。第39頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五γ-氨基丁酸(GABA)受體，甘氨酸受體、谷氨酸受體也都屬于這一類型。苯二氮卓類、巴比妥類藥物是通過(guò)作用于中樞的GABA受體-Cl--通道而發(fā)揮作用的。（有圖）第40頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五根據(jù)通道對(duì)離子的選擇性，可以將離子通道分為兩類，即陽(yáng)離子通道和陰離子通道。這與各亞單位靠近通道出、入口的氨基酸組成有密切的關(guān)系。陽(yáng)離子通道如乙酰膽堿-Na+通道，該處氨基酸多帶負(fù)電荷，而陰離子通道如GABA受體-Cl--通道則多帶正電荷。第41頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五㈡G-蛋白偶聯(lián)受體

G-蛋白偶聯(lián)類受體最多，而且與藥理學(xué)的關(guān)系最密切。這些受體與其效應(yīng)器都經(jīng)G-蛋白介導(dǎo)，例如腎上腺素、多巴胺、

5-羥色胺、乙酰膽堿、阿片類、嘌呤類、前列腺素及一些多肽激素等受體。它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上有很大相似性。第42頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五G-蛋白偶聯(lián)受體是由一條肽鏈組成，其N-末端在細(xì)胞外，C-末端在細(xì)胞內(nèi)；而且肽鏈形成7個(gè)跨膜螺旋結(jié)構(gòu)。胞內(nèi)部分有G-蛋白結(jié)合區(qū)。G-蛋白由3個(gè)不同的亞單位α、β、γ組成（有圖）。第43頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五㈢具有酪氨酸激酶活性的受體這一類膜受體由三個(gè)部分組成，細(xì)胞外有一段是與配體結(jié)合區(qū)，與之相聯(lián)的是一段跨膜結(jié)構(gòu)，其氨基酸在雙層脂質(zhì)中呈螺旋狀態(tài)。第44頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五位于細(xì)胞內(nèi)的是酪氨酸激酶的催化部位，當(dāng)激動(dòng)劑與細(xì)胞膜外的部位結(jié)合后，其細(xì)胞內(nèi)的激酶被激活，能直接使其本身酪氨酸殘基的自我磷酸化而增強(qiáng)此酶活性，繼之對(duì)細(xì)胞內(nèi)其它底物作用，促進(jìn)酪氨酸磷酸化，激活胞內(nèi)蛋白激酶，增加DNA及RNA合成，加速蛋白合成，進(jìn)而產(chǎn)生細(xì)胞生長(zhǎng)、分化等效應(yīng)。第45頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五這些受體的配體有胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、上皮生長(zhǎng)因子、血小板生長(zhǎng)因子、心房肽、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β以及某些淋巴因子等。第46頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五㈣細(xì)胞內(nèi)受體類固醇激素受體存在于細(xì)胞漿內(nèi)，與相應(yīng)類固醇激素結(jié)合分出一個(gè)磷酸化蛋白，暴露于DNA結(jié)合區(qū)，進(jìn)入細(xì)胞核后能識(shí)別特異DNA堿基區(qū)并與之結(jié)合，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄及以后某種活性蛋白的合成。第47頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五甲狀腺素受體及視黃醛衍生物(retinoid)受體也存在于細(xì)胞核內(nèi)，功能大致相同，細(xì)胞內(nèi)受體觸發(fā)的細(xì)胞效應(yīng)很慢，需若干小時(shí)。第48頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五四、受體的調(diào)節(jié)細(xì)胞膜上的受體數(shù)目或反應(yīng)性是可以發(fā)生變化的，它受周圍的生物活性物質(zhì)如神經(jīng)遞質(zhì)、激素或藥物的調(diào)節(jié)。一般來(lái)說(shuō)，受體數(shù)目的變化與其周圍生物活性物質(zhì)的濃度或作用之間呈負(fù)相關(guān)。這種調(diào)節(jié)可以表現(xiàn)在同類受體，也可表現(xiàn)在異類受體。第49頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五㈠向下調(diào)節(jié)(downregulation)

受體不僅能調(diào)節(jié)生理和生化功能，也受體內(nèi)環(huán)境等因素的調(diào)控。受體周圍的生物活性物質(zhì)濃度高或長(zhǎng)期受激動(dòng)劑作用時(shí)可使受體數(shù)量減少，稱為向下調(diào)節(jié)，表現(xiàn)為該受體對(duì)激動(dòng)劑的敏感性降低，出現(xiàn)脫敏或耐受現(xiàn)象。如反復(fù)應(yīng)用β-受體激動(dòng)劑用于治療哮喘。這種負(fù)反饋機(jī)制在調(diào)節(jié)受體作用和機(jī)體自我保護(hù)中具有重要意義。第50頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五脫敏的分類方式有幾種，按引起脫敏的刺激可分為同源性脫敏和異源性脫敏。前者是指受體只對(duì)作用于它的激動(dòng)劑敏感性降低。β-腎上腺受體、Ach受體、胰島素受體、生長(zhǎng)激素受體、促甲狀腺激素釋放激素受體、黃體生成素受體、血管緊張素Ⅱ受體等可產(chǎn)生同源性脫敏。第51頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五同源性脫敏是指除激動(dòng)劑相應(yīng)的受體外，別的受體對(duì)各自相應(yīng)激動(dòng)劑的效應(yīng)減弱的現(xiàn)象，如β腎上腺素受體可被甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素和性激素調(diào)節(jié)；α腎上腺素受體可被氨甲酰膽堿調(diào)節(jié)；第52頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五M受體可被血管活性腸肽調(diào)節(jié)；GABA受體可受苯二氮卓調(diào)節(jié)而苯二氮卓類又可受GABA調(diào)節(jié)；胰島素受體和表皮生長(zhǎng)因子受體可受β腎上腺素能藥物調(diào)節(jié)。第53頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五異源性脫敏可由普通反饋機(jī)制引起受體變更，或者作用于受體附近效應(yīng)器通路某些部位上。按產(chǎn)生的時(shí)相可分為快速脫敏和緩慢脫敏，按機(jī)制則可分為脫偶聯(lián)與下調(diào)。脫敏或耐受現(xiàn)象的原因如下：第54頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五⒈受體的改變：脫敏快而明顯地發(fā)生在受體直接與離子偶聯(lián)時(shí)。在肌肉神經(jīng)接頭證明，脫敏由受體緩慢變構(gòu)引起，導(dǎo)致激動(dòng)劑分子緊密結(jié)合而不開放離子通道。

β-腎上腺受體也有類似的變化，在脫敏時(shí)它不能活化腺苷酸環(huán)化酶，盡管它仍與激動(dòng)劑結(jié)合。第55頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五G-蛋白偶聯(lián)受體的序列包括一些主要在C端細(xì)胞漿部分的殘基（絲氨酸和蘇氨酸），它們作為磷酸化的部位并由特殊的激酶催化磷酸化的偶聯(lián)。激動(dòng)劑引起脫敏的重要機(jī)制是降低受體與G-蛋白偶聯(lián)的能力（脫偶聯(lián)）。第56頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五某些激酶和特殊的受體特異性結(jié)合（例如β-腎上腺受體激酶作用于同源性特異性受體）而脫敏。其它的蛋白激酶A和蛋白激酶C導(dǎo)致異源性脫敏。磷酸化后受體或由磷酸酯酶再激活，或由胞飲內(nèi)陷（指受體離開細(xì)胞膜而移入細(xì)胞漿內(nèi)）而分解，并由新合成的受體來(lái)代替。第57頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五⒉受體的喪失：根據(jù)藥物受體研究方法得知，受體長(zhǎng)期暴露于激動(dòng)劑，使得受體數(shù)目逐漸下降，這種情況出現(xiàn)在β-腎上腺受體與腺苷酸環(huán)化酶的脫偶聯(lián)比較中且過(guò)程較慢。第58頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五細(xì)胞培養(yǎng)中低濃度異丙腎上腺素８小時(shí)可使β-腎上腺受體數(shù)目降到正常的10%左右，需幾天才能恢復(fù)正常。激素受體常有這種適應(yīng)。受體脫敏雖然在臨床上是一種合并癥，但也可以被利用，例如促性腺激素釋放激素可用于治療子宮內(nèi)膜異位癥或者前列腺癌。第59頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五持續(xù)應(yīng)用此激素反而自相矛盾地抑制促性腺激素的釋放?？挂钟羲幍淖饔貌课谎芯孔C明，長(zhǎng)期應(yīng)用抗抑郁藥使NA和5－HT的攝取、突觸后β-腎上腺受體數(shù)目以及cAMP下降。第60頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五⒊介質(zhì)耗竭：在某些情況，脫敏與主要中間物質(zhì)的耗竭有關(guān)，如苯丙胺作用于神經(jīng)末梢使NA和其它胺類大量釋放，當(dāng)NA耗竭時(shí)表現(xiàn)明顯的急性耐受現(xiàn)象。第61頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五⒋增加藥物分解代謝：對(duì)巴比妥類、乙醇耐受部分原因是由于重復(fù)應(yīng)用相同劑量，造成血濃度逐漸下降，其耐受性呈中等程度。第62頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五⒌生理性適應(yīng)：由于體內(nèi)環(huán)境平衡反應(yīng)使作用取消，藥效可以減弱，例如噻嗪類利尿藥的降壓作用是有限的，因?yàn)橹饾u激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，這種體內(nèi)環(huán)境平衡反應(yīng)相當(dāng)普遍，假如緩慢發(fā)生，就會(huì)逐漸產(chǎn)生耐受性，表現(xiàn)出惡心、失眠等副作用。若藥物繼續(xù)應(yīng)用副作用會(huì)消失。這就是生理性適應(yīng)，但機(jī)制還不清楚。第63頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五㈡向上調(diào)節(jié)(upregulation)

受體長(zhǎng)期受阻斷劑作用時(shí)可使其數(shù)目增加，稱為向上調(diào)節(jié)，表現(xiàn)為該受體對(duì)該生物活性物質(zhì)的敏感性增高，出現(xiàn)超敏或高敏性，停藥癥狀或“反跳”現(xiàn)象。如高血壓患者長(zhǎng)期應(yīng)用β-腎上腺素能阻斷藥普萘洛爾，突然停藥可引起反跳現(xiàn)象。超敏也可因合成更多的受體而產(chǎn)生。第64頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五五、受體與疾病的關(guān)系受體學(xué)說(shuō)不僅在闡明藥物的作用機(jī)制和發(fā)展新藥方面起到極重要作用，而且在探討生命現(xiàn)象方面也有重要貢獻(xiàn)，如內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)腦啡呔的發(fā)現(xiàn)。近年來(lái)，受體學(xué)說(shuō)還滲透到對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)中去，以解釋疾病的現(xiàn)象。第65頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五某些疾病因與受體異常有關(guān)，故有人提出“受體病”的概念，以在分子水平更多了解受體的性質(zhì)、數(shù)目和功能等變化，來(lái)探索疾病與受體的關(guān)系。第66頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五㈠產(chǎn)生受體的抗體⒈對(duì)抗受體蛋白的自身抗體：重癥肌無(wú)力是一種肌肉神經(jīng)接頭的疾病，由于自身抗體而使N-膽堿受體失活而呈現(xiàn)激動(dòng)劑樣作用，例如激動(dòng)促甲狀腺受體而使甲狀腺素超量分泌。第67頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五活化的抗體也見于下列病人中：如嚴(yán)重高血壓（α-腎上腺受體）、心肌病（β-腎上腺受體）、某些類型的癲癇以及神經(jīng)退行性變疾?。ü劝孵０肥荏w）。異常加壓素受體是性連鎖（X-連鎖）腎源性尿崩癥的特征；家族性高膽固醇血癥是LDL受體的遺傳性疾病。第68頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五⒉G-蛋白偶聯(lián)受體的遺傳性變異和疾?。鹤儺惣訅核厥荏w和ACTH受體可產(chǎn)生對(duì)這些激素的耐受性。當(dāng)缺乏激動(dòng)劑時(shí)，受體變異可導(dǎo)致效應(yīng)器永久作用，例如促甲狀腺素受體的變異使甲狀腺激素持續(xù)過(guò)度分泌。第69頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五另一個(gè)例子是黃體生成素受體變異，它可引起家族性早熟性青春期。有一種甲狀旁腺機(jī)能低下的罕見形式，它可能是因甲狀旁腺受體中G-蛋白與腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的缺陷所致。第70頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五㈡某些原因可影響受體數(shù)目的增加或減少哮喘是由于支氣管平滑肌的β-受體功能低下、數(shù)量減少或β／α受體比例失調(diào)所致，因此可用β-受體激動(dòng)劑（如異丙腎上腺素）來(lái)治療。第71頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五長(zhǎng)期應(yīng)用β-受體阻斷藥突然停藥可引起惡性缺血性心臟病，原因是由于長(zhǎng)期應(yīng)用β-受體阻斷藥使受體數(shù)目高于正常，停藥時(shí)，過(guò)量的受體突然與去甲腎上腺素接觸而產(chǎn)生反跳性擬交感胺效應(yīng)的上調(diào)，從而使缺血性心臟病產(chǎn)生嚴(yán)重后果。再如需氧量增加會(huì)使病人產(chǎn)生心絞痛，心律失常和心肌梗死。第72頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五六、受體與臨床用藥藥物與受體的相互作用對(duì)指導(dǎo)臨床用藥有如下重要意義：第73頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五㈠選擇藥物在很多情況下可根據(jù)疾病與受體病因、所在部位、分布、亞型以及藥物的特性來(lái)選擇藥物，例如哮喘是由于支氣管平滑肌的β-受體功能低下、數(shù)量減少或β

／α受體比例失調(diào)所致，可用β-受體激動(dòng)劑治療。第74頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五考慮到支氣管上分布的是β2亞型，因此選擇β2型受體的激動(dòng)劑（如羥甲叔丁腎上腺素、舒喘靈）則可避免異丙腎上腺素所產(chǎn)生的心臟興奮作用。第75頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五同樣在應(yīng)用β-受體阻斷劑治療高血壓、心律失常和心絞痛時(shí)，如上述患者有支氣管哮喘者，則應(yīng)禁用β-阻斷藥如普萘洛爾，因?yàn)樗瑫r(shí)可阻斷支氣管上的β2的受體而誘發(fā)或加重哮喘，甚至可因呼吸困難而致死。第76頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第77頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五㈡機(jī)體對(duì)藥物的敏感性、耐受性及成癮性因長(zhǎng)期、大量用藥可引起受體的上調(diào)或下調(diào)，因而可使機(jī)體對(duì)藥物的敏感性改變產(chǎn)生耐受性。第78頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五受體拮抗劑長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)引起上調(diào)或增效，一旦停用拮抗劑，則低濃度的激動(dòng)劑也會(huì)產(chǎn)生過(guò)強(qiáng)反應(yīng)，所以臨床上長(zhǎng)期應(yīng)用拮抗劑時(shí)應(yīng)密切監(jiān)護(hù)，根據(jù)受體調(diào)節(jié)變化來(lái)調(diào)整用藥劑量、決定是否須遞減劑量、逐步停藥、如何配伍或改用其它藥物。第79頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五某些藥物的成癮性可能與激動(dòng)受體有關(guān)，例如嗎啡類鎮(zhèn)痛藥的作用與激動(dòng)阿片受體有關(guān)，而阿片受體可分為μ、k、δ等亞型，其中μ受體被激動(dòng)后有鎮(zhèn)痛作用并與成癮性有關(guān)，這樣可選用部分激動(dòng)劑噴他佐辛，其成癮性很小，并以此理論合成了一些成癮性更小的新鎮(zhèn)痛藥。第80頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五㈢內(nèi)源性配體對(duì)藥效學(xué)的影響運(yùn)動(dòng)員心率較慢，表明其內(nèi)源性配體乙酰膽堿的作用較強(qiáng)。阿托品對(duì)運(yùn)動(dòng)員心率的影響比缺少體育鍛煉、心率較快人的影響為大。普萘洛爾在內(nèi)源性兒茶酚胺高的病人減慢心率的作用顯著，而當(dāng)體內(nèi)兒茶酚胺濃度不高時(shí)作用不明顯。第81頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五對(duì)于部分激動(dòng)劑，這種影響更需注意，例如沙拉新（saralasin）有微弱的血管緊張素Ⅱ受體激動(dòng)作用，能競(jìng)爭(zhēng)性拮抗血管緊張素Ⅱ的作用。此藥對(duì)高腎素型高血壓病有效，但對(duì)腎素水平不高的高血壓病無(wú)效，對(duì)低腎素型者甚至有升高現(xiàn)象。第82頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五上述情況說(shuō)明，在應(yīng)用內(nèi)源性配體的受體拮抗劑時(shí)必須考慮內(nèi)源性配體的濃度，在確認(rèn)內(nèi)源性配體濃度過(guò)高時(shí)可適當(dāng)加大拮抗劑的用量，而在病情好轉(zhuǎn)、內(nèi)源性配體濃度減低后，拮抗劑的用量應(yīng)及時(shí)調(diào)整。第83頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五至于應(yīng)用擬內(nèi)源性配體作用性受體激動(dòng)劑時(shí)，則應(yīng)注意受體反饋調(diào)節(jié)對(duì)藥效的影響，例如兒茶酚胺類除作用在突觸后膜受體發(fā)揮作用外，還作用于突觸前膜受體而減少內(nèi)源性配體的釋放。第84頁(yè)，共94頁(yè)，2023年，2月20日，星期五這種負(fù)反饋調(diào)節(jié)在連續(xù)用藥時(shí)可導(dǎo)致藥效的降低，也可能與某些藥物的依賴性有關(guān)，例如內(nèi)源性腦啡呔類作用于阿片受體，屬一種鎮(zhèn)痛機(jī)制，應(yīng)用嗎啡類藥能增強(qiáng)腦啡呔的鎮(zhèn)痛作用，但連續(xù)應(yīng)用時(shí)則通過(guò)負(fù)反饋使有關(guān)神經(jīng)元合成或釋放腦啡呔減少，使腦啡呔系統(tǒng)處于異常狀態(tài)