疾病預(yù)后研究的設(shè)計(jì)與分析方法

疾病預(yù)后研究的設(shè)計(jì)與分析方法第1頁/共86頁疾病預(yù)后研究的

設(shè)計(jì)與分析方法第2頁/共86頁主要內(nèi)容：預(yù)后分析的基本概念疾病的臨床過程與預(yù)后評(píng)定指標(biāo)幾個(gè)率的概念：累積發(fā)病率發(fā)病率密度患病率生存率疾病預(yù)后研究的基本方法選擇恰當(dāng)?shù)难芯坎呗?/p>

疾病預(yù)后因素分析的基本要素隊(duì)列研究的基本方法與相關(guān)強(qiáng)度計(jì)算

生存分析與多元回歸分析在疾病預(yù)后研究的作用

第3頁/共86頁預(yù)后分析（PrognosticAnalysis）是對(duì)疾病發(fā)病后發(fā)展為各種不同結(jié)局的預(yù)測(cè)。是臨床非常實(shí)用、對(duì)臨床很有指導(dǎo)作用的臨床研究。是臨床醫(yī)生最常用和最喜歡運(yùn)用的臨床研究之一。第4頁/共86頁預(yù)后分析實(shí)際上

是一種特殊的因果關(guān)系的推導(dǎo)病因?qū)W研究：無病有病預(yù)后研究：

有病死亡（或康復(fù)等）治療學(xué)研究：有?。ㄖ委煟┛祻?fù)第5頁/共86頁疾病的預(yù)后是指對(duì)疾病的轉(zhuǎn)歸作出事先的估計(jì)。疾病預(yù)后的研究至少包括兩個(gè)方面：“率”的估計(jì)，它包括了發(fā)病率、生存率、治愈率、復(fù)發(fā)率、死亡率等等。研究探討影響預(yù)后的因素，它根據(jù)疾病不同亞型和一些臨床指標(biāo)，判斷疾病的預(yù)后，以及篩選影響預(yù)后的指標(biāo)。

第6頁/共86頁疾病預(yù)后因素的分析，實(shí)際上也是一種因果關(guān)系的推導(dǎo)。即在某一疾病中，尋找哪些因素會(huì)影響疾病的結(jié)局。醫(yī)生接診病人，作治療決策時(shí)，需要根據(jù)疾病的診斷和臨床指標(biāo)，判斷其預(yù)后，以選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?。如狼瘡性腎炎WHO病理分型為IV型者，腎臟預(yù)后比較差，提示需要積極治療；狼瘡性腎炎腎功能不全者，超聲影像學(xué)顯示腎臟縮小者腎功能恢復(fù)的幾率甚微，提示保守治療為主。第7頁/共86頁醫(yī)生進(jìn)行治療決策時(shí)，還需要了解哪些因素會(huì)影響疾病的預(yù)后，臨床治療可以設(shè)法消除這些因素，以改善疾病的預(yù)后。如高血壓會(huì)影響狼瘡性腎炎的遠(yuǎn)期預(yù)后，提示在治療狼瘡性腎炎時(shí)，如果合并有高血壓，需要注意控制血壓。疾病預(yù)后因素的分析，實(shí)際上也是一種因果關(guān)系的推導(dǎo)。即在某一疾病中，尋找哪些因素會(huì)影響疾病的結(jié)局。第8頁/共86頁疾病的臨床過程與預(yù)后評(píng)定指標(biāo)

與流行病學(xué)研究不同，臨床研究的對(duì)象是病人，主要是研究疾病的臨床過程（clinicalcourse）。社會(huì)進(jìn)化到了今日，幾乎所有疾病都或早或遲會(huì)得到不同程度的治療。因此不同地區(qū)間時(shí)間生存率的比較，可以反映各地區(qū)間對(duì)該疾病的診療水平的；不同時(shí)期的比較，則反映對(duì)該疾病的診治水平是否提高。例如，四十年代以前，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的5年生存率不足30%；腎上腺皮質(zhì)激素應(yīng)用與臨床以后，六、七十年代上升至60%以上；免疫抑制劑又使療效有了提高，而今其5年生存率已超過90%。

第9頁/共86頁發(fā)病率（incidence）與患病率（prevalence）

臨床醫(yī)生開始學(xué)習(xí)臨床流行病學(xué)時(shí)，發(fā)病率與患病率是容易混淆兩個(gè)概念。雖然發(fā)病率和患病率是流行病學(xué)研究中常用指標(biāo)，但在臨床研究中也常常用到。

第10頁/共86頁發(fā)病率與患病率患病率：是指在被觀察的人群中，患某病的總?cè)藬?shù)（包括新發(fā)病者和已經(jīng)診斷者）。患病率主要用于橫斷面的研究。例如，強(qiáng)直性脊柱炎的臨床橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)直性脊柱炎患者中髖關(guān)節(jié)損害者占百分之幾（患病率）。中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)生中近視眼的患病率： 近視眼人數(shù)/總學(xué)生人數(shù)第11頁/共86頁發(fā)病率與患病率發(fā)病率：指某一特定人群在某一特定時(shí)間內(nèi)新發(fā)生該疾病的病人數(shù)，發(fā)病率的計(jì)算常常運(yùn)用在臨床隨訪研究，在臨床研究中，復(fù)發(fā)率、病死率、病殘率等的計(jì)算也多是用發(fā)病率的計(jì)算方法，只是名字不一樣而已。臨床研究中，發(fā)病率常涉及到兩個(gè)的計(jì)算指標(biāo)：累積發(fā)病率（cumulativeincidence）發(fā)病率密度（incidencedensity）第12頁/共86頁累積發(fā)病率（累積死亡率、累積發(fā)生率）：累積發(fā)病率是指在某一特定時(shí)間內(nèi)，新發(fā)生該病的人數(shù)占所觀察總?cè)藬?shù)的比率。在臨床研究中常常稱為累積發(fā)生率，如狼瘡性腎炎患者10年內(nèi)發(fā)生終末期腎病的累積發(fā)生率。累積發(fā)病率的計(jì)算：

累積發(fā)病率

=某一特定時(shí)間內(nèi)新發(fā)病的人數(shù)

/該段時(shí)間內(nèi)被觀察的總?cè)藬?shù)

5年近視眼累積發(fā)病率＝5年內(nèi)新發(fā)近視眼人數(shù)/入學(xué)時(shí)非近視眼人數(shù)生存率=1-累積死亡率第13頁/共86頁上述公式簡(jiǎn)單的計(jì)算累積發(fā)病率，要求每個(gè)被觀察者都需要被隨訪相同的時(shí)間，這在流行病學(xué)研究中，有可能做到，但臨床研究中幾乎是不可行的。因?yàn)榕R床研究的對(duì)象是病人，發(fā)病率在臨床研究中多是某一事件或并發(fā)癥的發(fā)生率。這樣研究樣本不可能同時(shí)進(jìn)入研究組，入組時(shí)間有先有后，有些隨訪在中途失訪了，到了結(jié)束研究，資料總結(jié)分析時(shí)，各個(gè)病例隨訪的時(shí)間長(zhǎng)短不一。為了解決這一問題，發(fā)病率的另一個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)運(yùn)用“發(fā)病率密度”。第14頁/共86頁發(fā)病率密度是按人和單位時(shí)間計(jì)算新發(fā)病的人數(shù)。

計(jì)算公式如下：發(fā)病率密度：某一特定時(shí)間內(nèi)新發(fā)病的人數(shù)

/該段時(shí)間內(nèi)未發(fā)病的總?cè)?時(shí)數(shù)

注意：分母必須是未發(fā)病的，發(fā)病者的時(shí)間只是從隨訪起點(diǎn)到發(fā)病時(shí)止；人-時(shí)的“時(shí)”可以是年或月，如1個(gè)病例隨訪2年，計(jì)為24人月或2人年；發(fā)病率密度的單位常常用“/1000人月”、“/1000人年”或“/100人年”等。

第15頁/共86頁例如（假設(shè)）：從1999年1月至2001年12月，隨訪100例關(guān)節(jié)炎病人口服非甾體抗炎藥，有6例出現(xiàn)上消化道出血，這100例中最長(zhǎng)的隨訪了24個(gè)月，最短的隨訪了2個(gè)月，加起來是1500人月（6例發(fā)病者的時(shí)間只計(jì)算到發(fā)病日為止），那么這組口服非甾體抗炎藥的關(guān)節(jié)炎患者出現(xiàn)上消化道出血的發(fā)病率密度為每1000人月4例，或者記錄為4/1000人月。

第16頁/共86頁再例如（假設(shè)）：中山醫(yī)學(xué)院04級(jí)本科生近視眼的發(fā)病率：04級(jí)：400個(gè)無近視眼05年檢查10個(gè)近視眼（10/400人年）06年檢查30個(gè)近視眼（30/390人年）07年檢查20個(gè)近視眼（20/360人年）08年檢查30個(gè)近視眼（30/340人年）09年檢查30個(gè)近視眼（30/310人年）04級(jí)近視眼發(fā)病率：

120/1800人年＝63.8/1000人年第17頁/共86頁還例如（假設(shè)）：中山醫(yī)學(xué)院在校本科生近視眼的發(fā)病率：06年9月查無近視眼：06級(jí)400個(gè)，05級(jí)340個(gè)，04級(jí)300個(gè)，03級(jí)260個(gè)，02級(jí)200個(gè)。共1500人07年9月檢查50個(gè)近視眼（其中20個(gè)是02級(jí)的）這樣本年度的近視眼發(fā)病率為50/1500人年07級(jí)380個(gè)無近視眼入組，02級(jí)180個(gè)無近視眼的離校。這樣研究組內(nèi)無近視眼人數(shù)：

1450－180＋380＝165008年檢查60個(gè)近視眼（60/1650人年）08級(jí)………09級(jí)………第18頁/共86頁患病率的高低取決于兩個(gè)因素：

發(fā)病率和病程發(fā)病率高和病程長(zhǎng)均可使患病率增高。所以，如果用患病率作為臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，需要慎重分析。例如，某病的防治水平提高了，發(fā)病率降低了，但由于生存期延長(zhǎng)了，二者相互抵消，使十年前的患病率與十年后的患病率沒有什么改變。

第19頁/共86頁時(shí)間生存率（survivalrate）

時(shí)間生存率是從觀察起點(diǎn)，至一段時(shí)間后存活的病例數(shù)占總觀察病例數(shù)的百分比。例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的5年生存率、10年生存率等，生存率的計(jì)算在本章后面“生存分析”中詳細(xì)介紹。實(shí)際上，（1-累積發(fā)病率）就是時(shí)間生存率。生存分析的原理是通過發(fā)病率密度，推導(dǎo)累積發(fā)病率。有興趣者可以參考統(tǒng)計(jì)學(xué)教科書。第20頁/共86頁疾病預(yù)后研究的基本方法

選擇恰當(dāng)?shù)难芯坎呗?/p>

疾病預(yù)后因素分析的基本要素隊(duì)列研究的基本方法與相關(guān)強(qiáng)度計(jì)算

生存分析與多元回歸分析在疾病預(yù)后研究的作用

第21頁/共86頁幾種臨床研究策略的區(qū)別橫斷面研究：顧名思義橫斷面，即一次性獲取所需的資料,這種資料不適宜作預(yù)后研究。病例-對(duì)照研究：由結(jié)局（病例/對(duì)照）推導(dǎo)病因（暴露率），也不適宜于作預(yù)后研究。隊(duì)列研究：由病因（暴露/非暴露）推導(dǎo)結(jié)局（發(fā)病率），預(yù)后研究主要的研究策略。病例-對(duì)照研究和隊(duì)列研究的區(qū)別在于：前者是由“果”至“因”，后者是由“因”至“果”；第22頁/共86頁選擇恰當(dāng)?shù)难芯坎呗栽谂R床流行病學(xué)的研究策略中，最常用于疾病預(yù)后研究的是隊(duì)列研究（cohortstudy）。由于隊(duì)列研究有一段足夠長(zhǎng)的隨訪時(shí)間，它可以清晰地顯示疾病的時(shí)間生存率，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡的1年、5年、10年生存率，狼瘡性腎炎5年、10年腎臟存活率等；也可以較客觀地確定研究因素對(duì)預(yù)后的影響。第23頁/共86頁時(shí)間對(duì)于預(yù)后因素的研究是重要的。例如以死亡為研究結(jié)局，活1年后死亡與活10年后死亡，顯然是不一樣的結(jié)局。如果不考慮時(shí)間的話，1年也是陽性結(jié)局，10年也是陽性結(jié)局，就變成“一視同仁”了。隊(duì)列研究考慮到了時(shí)間的因素，所以更適合于疾病預(yù)后的研究；另外隊(duì)列研究可以采用多元回歸的方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，從多個(gè)研究因素中篩選出可以影響或預(yù)測(cè)疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后的因素，同時(shí)校正各因素之間相互混雜的影響。第24頁/共86頁疾病預(yù)后研究不可能采用隨機(jī)臨床試驗(yàn)。因?yàn)橛绊戭A(yù)后的研究因素不可能按研究者的意愿進(jìn)行隨機(jī)分配。暴露因素存在與否是取決于自然，例如研究類風(fēng)濕因子對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎預(yù)后的影響，類風(fēng)濕因子存在與否，及濃度高低是病例入組時(shí)已存在的，研究者不可能將病人隨機(jī)地分為陰性組和陽性組。

第25頁/共86頁橫斷面研究策略難以勝任疾病預(yù)后研究。因?yàn)樗且淮涡垣@取全部研究資料，不能計(jì)算時(shí)間生存率，一般來說也難以驗(yàn)證暴露因素與結(jié)局之間的關(guān)系。只有當(dāng)暴露因素一旦出現(xiàn)，長(zhǎng)久不變者，如血型、基因位點(diǎn)、某些微生物感染后出現(xiàn)的終身抗體等，而且是以患某一不可治愈性疾病為結(jié)局的研究，方可以用橫斷面研究策略來推斷暴露因素與結(jié)局之間的關(guān)系。否則患病死亡者無法被納入研究樣本，患病已痊愈者也難以準(zhǔn)確歸類。第26頁/共86頁病例-對(duì)照研究也不能計(jì)算時(shí)間生存率。在推斷研究因素與結(jié)局的關(guān)系時(shí)，不能顧及時(shí)間因素。因此，病例-對(duì)照研究在作疾病預(yù)后因素分析時(shí)，只能用在那些時(shí)間不重要的研究。例如危重病的預(yù)后因素分析，我們關(guān)心的是“全或無”，進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室的病人，10天后死亡者的預(yù)后并不一定就是優(yōu)于2天后的死亡者，這種情況下大家關(guān)心的是結(jié)局，而不是時(shí)間。這種情況下所進(jìn)行的病例-對(duì)照研究，由于對(duì)照組也是在同一大組病人中的陰性結(jié)局者，因此這種研究稱為“范圍內(nèi)的病例-對(duì)照研究（nestedcase-controlstudy）。第27頁/共86頁疾病預(yù)后研究的基本方法

選擇恰當(dāng)?shù)难芯坎呗?/p>

疾病預(yù)后因素分析的基本要素

隊(duì)列研究的基本方法與相關(guān)強(qiáng)度計(jì)算

生存分析與多元回歸分析在疾病預(yù)后研究的作用

第28頁/共86頁疾病預(yù)后因素分析的基本要素

運(yùn)用隊(duì)列研究進(jìn)行疾病預(yù)后因素分析時(shí)，首先要確定病人是否存在某因素（暴露與否），然后隨訪一段時(shí)間，再確定病人是否出現(xiàn)陽性結(jié)局。因此，首先要確定研究因素和結(jié)局因素，并記錄隨訪的時(shí)間，這是隊(duì)列研究的三大基本要素：

（隨訪時(shí)間） 暴露與否

結(jié)局

第29頁/共86頁確定研究的結(jié)局（outcome）：即隨訪的終點(diǎn)（endpoint），又稱陽性結(jié)局。根據(jù)具體的研究，確定結(jié)局的定義。最客觀的結(jié)局是死亡，其它的結(jié)局可包括致殘、臟器功能衰竭、疾病的緩解等。只要研究的結(jié)局與研究的主題相呼應(yīng)就可以，關(guān)鍵在于陽性結(jié)局必須有一個(gè)明確和客觀的定義，如果陽性結(jié)局的判斷受主觀因素的影響，必須采用盲法。第30頁/共86頁刪失（censore）：在結(jié)束研究時(shí)，尚未達(dá)到隨訪終點(diǎn)者，稱為刪失。不稱為陰性結(jié)局，因?yàn)槲覀儾恢澜Y(jié)束研究后病人的進(jìn)展結(jié)果如何，要不是結(jié)束研究，再隨訪若干時(shí)間，可能就達(dá)到隨訪終點(diǎn)，出現(xiàn)陽性結(jié)局了。人總是要死的，如果以死亡為陽性結(jié)局，一項(xiàng)足夠長(zhǎng)時(shí)間的隨訪研究，100%地會(huì)出現(xiàn)陽性結(jié)局。刪失代表不確定性結(jié)局，而不是陰性。

第31頁/共86頁失訪病例：不能將失訪簡(jiǎn)單地當(dāng)作刪失隊(duì)列研究難免會(huì)有失訪病例，尤其是隨訪時(shí)間較長(zhǎng)的研究。我們需要盡量減少失訪，以減低研究的偏倚。如果失訪的原因與結(jié)局無關(guān)，可以記錄從隨訪起點(diǎn)到失訪的時(shí)間，并將失訪歸入刪失病例。但是如果失訪與結(jié)局有關(guān)，如因療效欠佳而失訪者，住院病人因病重而放棄治療者等等，不宜輕率地將其歸入刪失，否則會(huì)導(dǎo)致偏倚。

第32頁/共86頁研究因素：也稱暴露因素，是預(yù)后因素研究的主要內(nèi)容。可影響疾病預(yù)后的因素很多，不同的疾病不盡相同，應(yīng)結(jié)合專業(yè)知識(shí)，盡可能將各種可能與預(yù)后有關(guān)的因素，均納入研究因素，這樣預(yù)后因素的分析才不會(huì)遺漏。一般來說，與疾病關(guān)系密切的臨床指標(biāo)，往往比較受研究者的重視。第33頁/共86頁預(yù)后因素的研究須注意下列幾個(gè)方面的因素：人口學(xué)和社會(huì)學(xué)因素：如性別、年齡、種族、職業(yè)、受教育程度、經(jīng)濟(jì)狀況；生活習(xí)慣與嗜好：如煙、酒、茶，飲食習(xí)慣等；疾病的亞型、癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查和其它輔助檢查結(jié)果；各種治療措施；各種并發(fā)癥等等。第34頁/共86頁隨訪時(shí)間：預(yù)后研究需要隨訪時(shí)間，因?yàn)闀r(shí)間代表著預(yù)后。如果以死亡為研究結(jié)局，1年死亡者是陽性結(jié)局，10年死亡者也是陽性結(jié)局，但活1年與活10年顯然是不同的預(yù)后。隨訪的時(shí)間必須足夠長(zhǎng)，使大部分可能會(huì)出現(xiàn)陽性結(jié)局的病人能夠達(dá)到研究終點(diǎn)。第35頁/共86頁預(yù)后研究并非均以死亡為結(jié)局。研究者根據(jù)研究的內(nèi)容，還常?？梢砸浴翱祻?fù)”為結(jié)局。如一項(xiàng)狼瘡性腎炎腎功能不全的預(yù)后研究，我們想要研究哪些因素與腎功能的可逆性有關(guān)，研究終點(diǎn)是腎功能恢復(fù)，需要記錄從研究起點(diǎn)至終點(diǎn)的時(shí)間，未能恢復(fù)者記錄由起點(diǎn)至刪失的時(shí)間。 還有一部分病人可能在隨訪中死亡了，我們不能將其簡(jiǎn)單地當(dāng)作刪失并記錄從起點(diǎn)至死亡的時(shí)間，由于死亡者永遠(yuǎn)都不可能達(dá)到研究終點(diǎn)，所以這部分病人的資料應(yīng)該作為刪失，而時(shí)間必須是略超出本組最長(zhǎng)隨訪者的時(shí)間。第36頁/共86頁當(dāng)然，有時(shí)候時(shí)間并不重要。例如：手術(shù)前對(duì)手術(shù)成功與否的預(yù)測(cè)，只是從術(shù)前到術(shù)后，時(shí)間不一定重要；進(jìn)入MICU（重癥監(jiān)護(hù)病房）的病人，我們關(guān)心的是病人能不能活下來，如果以死亡為結(jié)局，我們很難說10天后死亡者的預(yù)后比2天后死亡者好，這種研究可能不一定需要時(shí)間。第37頁/共86頁隊(duì)列研究的優(yōu)點(diǎn)

為臨床的因果關(guān)系提供強(qiáng)有力的信息，該研究是研究因素和結(jié)局因素之間有一段連續(xù)的時(shí)間，使之建立清晰的因果關(guān)系；可以直接測(cè)量某暴露因素發(fā)展成疾病的危險(xiǎn)性；可以避免暴露因素測(cè)量時(shí)偏倚，因?yàn)樵跍y(cè)量時(shí)尚不知結(jié)局因素，也可以同時(shí)測(cè)量已知的混雜因素，以便在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)加以避免；可以用于檢測(cè)多個(gè)結(jié)局因素，也可以同時(shí)研究一系列的暴露因素；如果暴露因素比較少見，選用對(duì)列研究尤其合適，因?yàn)檫@種情況很難用病例-對(duì)照研究。

第38頁/共86頁對(duì)列研究的缺點(diǎn)：需要花費(fèi)很大的人力、物力和時(shí)間，尤其對(duì)陽性結(jié)局的發(fā)生率較低者或從因至果的周期較長(zhǎng)者。由于對(duì)列研究的的暴露與非暴露是按起自然，而不是人為干預(yù)，因此研究初期確定的暴露組和非暴露組可能經(jīng)過一段時(shí)間后就變了，如有些吸煙者戒了煙，而有些原來不吸煙者卻開始吸煙了，這常常造成偏倚。對(duì)列研究中失訪也常常導(dǎo)致研究結(jié)果的偏倚。第39頁/共86頁疾病預(yù)后研究的基本方法

選擇恰當(dāng)?shù)难芯坎呗?/p>

疾病預(yù)后因素分析的基本要素隊(duì)列研究的基本方法與相關(guān)強(qiáng)度計(jì)算

生存分析與多元回歸分析在疾病預(yù)后研究的作用

第40頁/共86頁隊(duì)列研究的基本方法

隊(duì)列研究又稱為隨訪研究，對(duì)病人隨訪若干時(shí)間后，觀察陽性結(jié)局的發(fā)生情況。為了便于理解，我們暫時(shí)不考慮時(shí)間和多因素，并以死亡和存活作為兩種研究結(jié)局，進(jìn)行相關(guān)強(qiáng)度的計(jì)算。 暴露 死亡、存活

非暴露 死亡、存活

第41頁/共86頁隊(duì)列研究的相關(guān)強(qiáng)度計(jì)算

暴露組死亡率：Ie=a/(a+b)非暴露組死亡率：Iu=c/(c+d)總體死亡率：It=（a+c）/（a+b+c+d）相對(duì)危險(xiǎn)度：RR=Ie/Iu=a/(a+b)÷c/(c+d)歸因危險(xiǎn)度：AR=a/(a+b)-c/(c+d) =Ie-Iu=RR×Iu-Iu=Iu(RR-1)歸因危險(xiǎn)度百分比：AR%=(Ie-Iu)/Ie=(RR-1)/RR死亡存活暴露aba+b非暴露cdc+da+cb+d第42頁/共86頁RR值A(chǔ)R%PAR%.csi972003071409|ExposedUnexposed|Total------------+------------------------+----------Cases|97200|297Noncases|3071409|1716---------------+------------------------+----------Total|4041609|2013||Risk|.240099.1243008|.147541|||Pointestimate|[95%Conf.Interval]|------------------------+----------------------Riskdifference|.1157982|.0711358.1604606Riskratio|1.931597|1.5554282.398739Attr.frac.ex.|.4822935|.3570901.5831143Attr.frac.pop|.1575167|+-----------------------------------------------chi2(1)=34.43Pr>chi2=0.0000第43頁/共86頁相對(duì)危險(xiǎn)度（relativerisk，RR）：是臨床研究最重要的相關(guān)強(qiáng)度指標(biāo)。RR值的含義是，如果研究因素為暴露和非暴露兩種情況，則暴露于某因素的人發(fā)生陽性結(jié)局的概率為非暴露者的（RR）倍；如果研究因素為連續(xù)性數(shù)值（后面COX回歸的方法計(jì)算），則研究因素每增加1個(gè)單位，發(fā)生陽性結(jié)局的概率增加（RR-1）倍。如果RR值=1，提示暴露因素與陽性結(jié)局間沒有相互關(guān)系；RR值＜１，則暴露因素可以阻止陽性結(jié)局的發(fā)生，為保護(hù)性因素；RR值＞1，則暴露因素可以促進(jìn)陽性結(jié)局的發(fā)生，為危險(xiǎn)性因素。如果RR值的95%可信區(qū)間包含了1，提示在α=0.05的水平上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，等同于P值＞0.05。

第44頁/共86頁歸因危險(xiǎn)度（attributablerisk，AR）：歸因危險(xiǎn)度是指暴露組發(fā)生陽性結(jié)局與非暴露組發(fā)生陽性結(jié)局之差，它反映出由于暴露因素所致的陽性結(jié)局發(fā)生率。歸因危險(xiǎn)度百分比（attributableriskpercent，AR%）：歸因危險(xiǎn)度百分比是指在暴露組發(fā)生陽性結(jié)局的病人中，有多大的比例是由于暴露因素所致的陽性結(jié)局。第45頁/共86頁

例如：一項(xiàng)研究，要了解高血壓對(duì)IV型狼瘡性腎炎10年內(nèi)發(fā)生終末期腎?。‥SRD）的影響，隨訪了100例IV型狼瘡性腎炎10年，30例高血壓者20例出現(xiàn)了ESRD，70例無高血壓者25例出現(xiàn)了ESRD。列四格表如下：運(yùn)算：RR=20/30÷25/70=1.87AR=20/30-25/70=0.31AR%=0.31÷20/30=0.46

提示合并高血壓的IV型狼瘡性腎炎10年內(nèi)出現(xiàn)終末期腎病者中，有46%是由于高血壓所致，或者說，如果能夠消除高血壓的影響，這部分中有46%可以避免發(fā)展為終末期腎病。

ESRD非ESRD高血壓201030無高血壓2545704555第46頁/共86頁疾病預(yù)后研究的基本方法

選擇恰當(dāng)?shù)难芯坎呗?/p>

疾病預(yù)后因素分析的基本要素隊(duì)列研究的基本方法與相關(guān)強(qiáng)度計(jì)算

生存分析與多元回歸分析在疾病預(yù)后研究的作用

第47頁/共86頁生存分析與多元回歸分析在疾病預(yù)后研究的作用

生存分析是預(yù)后研究常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。研究結(jié)局可以是死亡、痊愈、完全緩解等。為計(jì)算時(shí)間生存率，每個(gè)研究病例均需要登記隨訪的時(shí)間。運(yùn)算過程主要是借助于計(jì)算機(jī)軟件，作為臨床醫(yī)生，關(guān)鍵在于清楚哪類型的研究用哪一種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，如何使你的研究資料滿足該統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的要求，以及明白計(jì)算機(jī)運(yùn)算結(jié)果(output)各參數(shù)的意義。最好初步掌握一種常用的統(tǒng)計(jì)軟件，臨床醫(yī)生學(xué)習(xí)統(tǒng)計(jì)學(xué)，在滿足臨床研究需要的同時(shí)，以簡(jiǎn)單實(shí)用為主。一般來說，STATA或SPSS已經(jīng)足夠，對(duì)于大多數(shù)臨床醫(yī)生而言，沒有必要去啃SAS統(tǒng)計(jì)軟件包。

第48頁/共86頁生存分析

生存分析主要用于隊(duì)列研究的隨訪的資料。在臨床研究中，隨訪的起點(diǎn)往往不在同一個(gè)時(shí)間，因?yàn)椴豢赡芩醒芯坎±s好同一天起病，研究對(duì)象是逐漸入組；同樣隨訪終點(diǎn)（陽性結(jié)局）也不可能發(fā)生在同一個(gè)時(shí)間；對(duì)于結(jié)束研究時(shí)尚未達(dá)到陽性結(jié)局者稱為刪失。我們不能簡(jiǎn)單地將刪失理解為陰性結(jié)局，因?yàn)槲覀儾恢浪麜?huì)不會(huì)在結(jié)束研究后，馬上出現(xiàn)陽性結(jié)局。

第49頁/共86頁123 +456 +7 +2001.1 2002.12

開始 結(jié)束第50頁/共86頁這項(xiàng)研究從2001年1月開始至2002年12月結(jié)束，從例1到例7，病人是逐漸入組的，例7是在2001年10月入組，僅隨訪14個(gè)月就結(jié)束研究了。例1隨訪8個(gè)月終點(diǎn)，例2隨訪14個(gè)月刪失，例3隨訪20個(gè)月終點(diǎn)，例4……。

第51頁/共86頁

123 +456 +7 +

時(shí)間第52頁/共86頁1.00

時(shí)間第53頁/共86頁由于各個(gè)病例隨訪的時(shí)間長(zhǎng)短不一，刪失病例可能由于隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)而未達(dá)到陽性結(jié)局。例如例7僅隨訪了14個(gè)月，說不定16個(gè)月就會(huì)出現(xiàn)陽性結(jié)局。因此，這類資料不能簡(jiǎn)單地將結(jié)局按陽性和陰性進(jìn)行計(jì)算，而必須采用生存分析的方法。在計(jì)算時(shí)間生存率、半數(shù)生存期等時(shí)，由于刪失病例包含有不確定性的結(jié)局，所以生存分析的原理是將整個(gè)隨訪期分成許多小的時(shí)段，根據(jù)每個(gè)時(shí)段內(nèi)總的人數(shù)、終點(diǎn)人數(shù)和刪失人數(shù)等，推算刪失資料中有多大的比例歸入終點(diǎn)，以校正該時(shí)段內(nèi)的死亡率。第54頁/共86頁生存分析圍繞著這樣一個(gè)精神，有多種計(jì)算方法，如壽命表法、Kaplan-Meier法、指數(shù)模型法等可以計(jì)算生存率，并可畫出生存曲線，一目了然地估計(jì)不同時(shí)間的生存率。

除了計(jì)算生存率，臨床研究更重要的是比較各組間的差異，生存分析在此有獨(dú)到之處。國(guó)內(nèi)許多臨床研究論文只運(yùn)用t檢驗(yàn)或X2檢驗(yàn)比較前后或某個(gè)點(diǎn)上兩組間的區(qū)別。對(duì)于隨訪資料，這顯然是不科學(xué)的。生存分析可以比較兩條或多條生存曲線間的區(qū)別，如采用Log-rank檢驗(yàn)等。

第55頁/共86頁計(jì)算生存率和生存期壽命表法（方積乾P335）乘積極限估計(jì)法(Kaplan-Meier)生存曲線指數(shù)模型(ExponentialModel)生存曲線中位數(shù)生存期第56頁/共86頁預(yù)后因素分析

為了有效地指導(dǎo)臨床決策，我們需要知道，某個(gè)因素是否存在，對(duì)預(yù)后有什么影響。這就是預(yù)后因素分析，這個(gè)因素就是研究因素。 例如：你要研究高血壓是否為發(fā)生再次發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)因素。第57頁/共86頁研究因素：高血壓（有或無）起點(diǎn)：首次心肌梗死出院日。研究結(jié)局： 再發(fā)急性心肌梗死（陽性結(jié)局）； 未再發(fā)急性心肌梗死（刪失或未截尾）。隨訪時(shí)間： 從起點(diǎn)陽性結(jié)局或刪失的時(shí)間第58頁/共86頁數(shù)據(jù)

第59頁/共86頁1.0

無高血壓

有高血壓0第60頁/共86頁對(duì)兩條曲線作假設(shè)檢驗(yàn)零假設(shè)（H0）：兩組生存曲線相同。如果檢驗(yàn)結(jié)果P值<0.05，則拒絕H0

>0.05，接受拒絕H0非參數(shù)檢驗(yàn)方法:

近似時(shí)序檢驗(yàn)(Log-rank)、廣義秩和檢驗(yàn)等。Cox回歸模型： 單因素分析、多因素分析。第61頁/共86頁多元回歸分析

在預(yù)后因素分析的研究中，往往涉及到多個(gè)因素，結(jié)局的產(chǎn)生不是孤立的，各因素之間往往相互影響，可以相互協(xié)同或拮抗。我們需要從許多的臨床指標(biāo)中篩選出若干個(gè)真正與預(yù)后相關(guān)的因素來。雖然運(yùn)用上述的方法，可以將各個(gè)因素的存在與否分組，逐個(gè)進(jìn)行單因素的分析。但是預(yù)后因素分析的研究，如果只用單因素分析，往往會(huì)產(chǎn)生混雜偏倚。所以需要采用多因素分析的方法，以校正各因素之間的相互混雜。第62頁/共86頁不少已發(fā)表的論文，只用X2檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，雖然不能說有原則性的錯(cuò)誤，但如果能增加多因素分析的方法進(jìn)行篩選，校正混雜因素的影響，結(jié)果將會(huì)可靠得多。由于多因素之間的相互混雜，在單因素分析中，一些有意義的因素可能被埋沒了，而另一些沒有意義的因素又被夸大了。第63頁/共86頁混雜（Confounding）因素：

在確定研究因素時(shí)，需注意混雜因素。 在臨床研究中，常常存在一些非研究因素，它們與研究因素和研究結(jié)局之間有一定的關(guān)聯(lián)，使真正的因果關(guān)系被其“修正”。這些非研究因素就是混雜因素。第64頁/共86頁混雜因素有兩個(gè)條件：1.可影響結(jié)局:

如可能促進(jìn)或阻止陽性結(jié)局的發(fā)生；2.不均勻地分布于暴露組和非暴露組之間.必須具備這兩個(gè)條件才能構(gòu)成混雜，危及研究結(jié)果。第65頁/共86頁我們要研究某因素A是否為某疾病B的致病因子，在這個(gè)研究中，我們必須警惕是否存在另一個(gè)因素C。這個(gè)C也可能影響B(tài)，而且不均勻地分布在暴露于和不暴露于A的人群中。

研究因素A結(jié)局B

混雜因素C第66頁/共86頁例：研究吸煙是否導(dǎo)致消化性潰瘍研究因素：吸煙研究結(jié)局：消化性潰瘍混雜因素：需要考慮飲酒和喝茶等。不均等分布：吸煙人群中嗜茶和酗酒者的比率較高，影響研究結(jié)局：飲酒和喝茶均可能促進(jìn)消化性潰瘍的發(fā)生。 所以如果忽略這些混雜因素，研究結(jié)果可能導(dǎo)致過分地估計(jì)吸煙對(duì)消化性潰瘍的危險(xiǎn)性。第67頁/共86頁COX比例危險(xiǎn)率回歸模型與生存分析相呼應(yīng)的回歸分析是COX比例危險(xiǎn)率回歸模型（簡(jiǎn)稱COX回歸）。如果時(shí)間因素不重要，也可以建立Logistic回歸模型。COX回歸與Logistic回歸的主要區(qū)別在于前者與時(shí)間有關(guān)，后者與時(shí)間無關(guān)。前者計(jì)算RR值，后者計(jì)算OR值。

第68頁/共86頁在建立回歸模型時(shí)：要先對(duì)各個(gè)研究因素進(jìn)行單因素分析。對(duì)于連續(xù)性的數(shù)值變量（如年齡）和有明確等級(jí)關(guān)系的有序分類變量（如尿蛋白半定量），可以直接進(jìn)行回歸分析；無序分類變量（如血型）和等級(jí)關(guān)系不太明確的有序分類變量（如狼瘡性腎炎的WHO病理分型），則須采用分層回歸分析的方法。

第69頁/共86頁協(xié)同或拮抗作用有時(shí)我們可能想要證實(shí)某兩個(gè)或多個(gè)因素合在一起時(shí)，對(duì)結(jié)局的影響有無協(xié)同或拮抗作用。如某多元回歸分析初步顯示，高血壓和頑固性蛋白尿是狼瘡性腎炎預(yù)后的危險(xiǎn)因素。如果你想了解二者有無協(xié)同作用，可以將二者相乘合并為一個(gè)變量，與原來的兩個(gè)變量一起放入回歸方程中去篩選，如果方程能接受這個(gè)新的變量，則提示這兩個(gè)變量具有協(xié)同作用。

第70頁/共86頁建立多元回歸模型單因素分析一方面可初步篩選出可能與預(yù)后有關(guān)的因素；另一方面去除那些根本不可能相關(guān)的因素，以減少建立多元回歸模型時(shí)的“壓力”。習(xí)慣上，人們多將單因素分析中P值≤0.2的因素，以及雖然P值＞0.2，但結(jié)合專業(yè)知識(shí)可能有關(guān)的因素，均作為待選變量引入到回歸方程中去篩選。在建立多元回歸方程時(shí)，待選變量的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該放寬一些，以免遺漏那些由于混雜的影響，導(dǎo)致在單因素分析中被“埋沒”的有意義的因素。第71頁/共86頁某期刊2001年初發(fā)表的一篇有關(guān)狼瘡腦病發(fā)生的相關(guān)因素分析，只對(duì)單因素分析中P值＜0.05者進(jìn)行多因素回歸分析，結(jié)果只有血白細(xì)胞，尿紅細(xì)胞和A/G比值3個(gè)因子進(jìn)入Logistic回歸方程，被認(rèn)為是與紅斑狼瘡腦病發(fā)生的相關(guān)因素。從風(fēng)濕病專業(yè)的角度，估計(jì)很少有風(fēng)濕科醫(yī)生能接受這一研究結(jié)果。分析其原因，可能是在建立多元回歸方程時(shí)，待選變量的標(biāo)準(zhǔn)太嚴(yán)，導(dǎo)致真正有意義的因素被“埋沒”。類似這樣，只取單因素分析中有意義的變量，進(jìn)行多元回歸分析的錯(cuò)誤不是個(gè)別現(xiàn)象，在國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)期刊中常常見到。第72頁/共86頁RR值和回歸系數(shù)在建立了COX回歸模型后，我們需要將相關(guān)強(qiáng)度的計(jì)算值從計(jì)算機(jī)上選到研究論文中去。COX回歸模型有兩種表示方法，RR值（也稱HR值）和回歸系數(shù)。二者任選一個(gè)都沒錯(cuò)，翻閱國(guó)內(nèi)期刊，見不少學(xué)者喜歡用回歸系數(shù)，列一條數(shù)學(xué)方程式。但是，數(shù)學(xué)方程式并不能清晰地告訴人們其因果關(guān)系的程度，而且留意一下國(guó)際上重要醫(yī)學(xué)期刊的論文，多是選用RR值，很少人用回歸系數(shù)，因?yàn)镽R值可以使臨床醫(yī)生更一目了然地清楚該因素的存在與否，陽性結(jié)局的危險(xiǎn)性增加幾倍。第73頁/共86頁95%可信區(qū)間值得一提的是，別忘了將RR值的95%可信區(qū)間寫在論文里頭，因?yàn)榉秶墓烙?jì)往往比統(tǒng)計(jì)學(xué)意義更重要。早在1986年，BMJ就有文章強(qiáng)調(diào)可信區(qū)間的重要性（GardnerMJ,AltmenDG.ConfidenceintervalsretherthanPvalues:estimationratherthanhypothesistesting.BMJ,19