海洋藥物學(全套)課件

海洋藥物學第一章緒論?本章主要內(nèi)容：?海洋藥物和海洋藥物學定義?海洋藥物學的研究對象海洋藥物研究簡史國內(nèi)外對海洋藥物研究的投入和取得成果我國海洋藥物研究存在的問題目前海洋藥物研究的主要方向海洋藥物學研究內(nèi)容海洋藥物研究發(fā)展趨勢??????學科發(fā)展：?天然有機化學天然藥物研究領(lǐng)域人類需求：?人類面臨三大問題（人口、資源、環(huán)境）?疾病譜變化技術(shù)進步：?分離提取、分析與檢測技術(shù)?生命科學前沿技術(shù)海藥研發(fā)熱潮的背景需求可能?人類生存環(huán)境的調(diào)節(jié)器?人類持續(xù)發(fā)展的資源寶庫海洋海洋生物資源海洋環(huán)境：物理、化學、生物三個過程耦合的復(fù)雜體系海洋生物資源生物多樣性生物圈：海洋占關(guān)鍵地位基因多樣性化合物多樣性結(jié)構(gòu)：多樣獨特，鹵素取代，雜原子活性：多樣顯著已知20萬種海洋生物基因庫地球生物：微藻海洋80％（10/12門）2萬化合物,500個/年新化合物成藥上市：頭孢霉素阿糖胞苷阿糖腺苷竽螺毒素中國2000個：微生物種類繁多幾乎分布在所有海洋生態(tài)系中海洋食物鏈的基礎(chǔ)中國上市：藻酸雙酯鈉甘糖酯河豚毒素多烯康煙酸甘露醇大量研究證明：?海洋確是一個藥源寶庫，它已經(jīng)并將繼續(xù)為人類提供結(jié)構(gòu)新穎的先導(dǎo)化合物和功能特異的基因，啟發(fā)人們的新藥研發(fā)思路。?海洋—人類賴以生存和發(fā)展的最后一塊疆土和空間。1.分子量小于500；2.氫鍵給體數(shù)目小于5；3.氫鍵受體數(shù)目小于10；4.脂水分配系數(shù)小于5；5.可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過10個。二、海洋藥物和海洋藥物學的定義?海洋藥物（marinedrugs）：特指以海洋生物和海洋微生物為藥源，運用現(xiàn)代科學方法和技術(shù)研制而成的藥物。?現(xiàn)在的海洋藥物大多屬于天然藥物范疇，即直接從海洋生物中提取的有效成分，也有一些是海洋生物活性成分經(jīng)過人工合成或者生物技術(shù)轉(zhuǎn)化而獲得。?按我國《新藥審批辦法》海洋藥物可以分為三大類品種：海洋中藥：在中醫(yī)理論下將海洋藥用生物按我國新藥審批要求研制成的中藥。化學藥：采用化學的方法，從海洋生物中提取、分離、純化得到的生物活性成分作為藥物先導(dǎo)化合物，然后經(jīng)合成或者半合成方法研制而成的藥物。生物制品：采用基因工程、蛋白質(zhì)工程、細胞工程和發(fā)酵工程等生物技術(shù)從海洋生物和微生物中獲得的藥物。海洋藥物學：?應(yīng)用現(xiàn)代化學和生物學技術(shù)從海洋生物中研究和開發(fā)新的藥物的一門新興的交叉應(yīng)用學科。?是以海洋化學、海洋生物學、藥物學等為基礎(chǔ)，是以海洋活性物質(zhì)為主要研究對象，是陸生生物天然產(chǎn)物研究的拓展和延伸；?是藥學研究和新藥開發(fā)的一個新的領(lǐng)域。研究領(lǐng)域涉及藥物化學、藥理學、分子生物學、基因工程、遺傳學、生物資源學、臨床醫(yī)學等眾多相關(guān)學科。海洋藥物學海洋生物學化學藥物學海洋藥物學—一門交叉學科生物醫(yī)學中重要的海洋生物（微生物除外）海洋生物海藻海綿腔腸動物軟體動物棘皮動物種數(shù)30000海洋生物被囊動物種數(shù)2000200050009004000海洋生物八放珊瑚海葵種數(shù)1000800~100010000海蛇尾綱動物10000750006000苔蘚蟲紐蟲珊瑚海膽和海參1400環(huán)節(jié)動物2000珊瑚(Coelenterates)?？?Actiniaria)海綿(Sponges)海藻(Algae)軟體動物(Mollusca)紅樹植物(MangrovePlants)?就海洋藥用資源的研究而言，從20世紀70年代開始，在國際上興起了海洋天然產(chǎn)物研究的高潮.?經(jīng)30余年的發(fā)展，各國研究人員已從不到1%的海洋生物種群中發(fā)現(xiàn)各種具有生物活性的天然產(chǎn)物1.5萬余種，它們廣泛分布于海洋微生物、海洋植物以及海洋動物中，這些天然活性成分主要包括抗生素類、萜類、生物堿類、聚醚類、多糖類、多肽和蛋白質(zhì)等.?它們在抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗心血管疾病以及抗衰老等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，其中有一些活性成分，如：Ara-A、DidemninB、Dolastatin10和Bryostatin1等，已海洋天然產(chǎn)物研究狀況30,000余種化合物（截至2014年6月）生物來源海綿、海鞘、軟珊瑚、軟體動物、苔蘚蟲、棘皮動物、海藻、微藻、細菌、真菌等各類海洋生物（共22門，1,822屬，3,018種）結(jié)構(gòu)類型萜類、生物堿、大環(huán)內(nèi)酯、皂苷類、甾醇、聚醚類、生物堿、肽類、核苷類、雜環(huán)、酰胺類、喹啉酮類、有機酸類、多糖、蛋白質(zhì)、脂肪酸結(jié)構(gòu)特點多鹵素（氯、溴、碘及氟）取代；多含氧、氮及硫等；生物活性靶點:離子通道、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（PKC）、微管蛋白、DNA等活性：抗腫瘤、抗病毒、抗真菌、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗炎、抗輻射、抗凝、抗栓、治療心肌缺血、腦缺血、動脈粥樣硬化、動靜脈炎四、海洋藥物研究簡史?本草記載?《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就記載有以烏賊骨為丸,飲以鮑汁治療血枯。?從我國最早的藥物專著《神農(nóng)本草經(jīng)》、李時珍的《本草綱目》以及清朝的《本草綱目拾遺》，歷經(jīng)2000多年，共收錄海洋藥物110余種，成為我國中醫(yī)、中藥寶庫中一個重要組成部分。?近代的《全國中草藥匯編》收錄了海洋藥物166種，《中草藥大辭典》亦收錄海洋藥物144種。?目前，由中國海洋大學管華詩院士主持編纂的《中華海洋本草》收錄一千多種海洋藥用資源。?現(xiàn)代海洋藥物研究歷史?自1945年從海洋污泥中分離到頂頭孢霉菌，從中發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素，以后發(fā)展成系列的頭孢類抗生素。?此后，從海綿中發(fā)現(xiàn)了抗白血病和艾氏癌藥物阿糖胞苷。20世紀60年代初，發(fā)現(xiàn)了河豚毒素并確定了其化學結(jié)構(gòu)，?相繼完成了河豚毒素的人工合成。1969年，Spraggins從加勒比海的柳珊珊Plexaurahomomalla中分離獲得前列腺素15R-PGA2。五、國內(nèi)外對海洋藥物研究的投入和取得成果?20世紀90年代，許多沿海國家都把開發(fā)利用海洋作為基本國策。美、日、英、法、俄等國家分別推出包括開發(fā)海洋微生物藥物在內(nèi)的海洋生物技術(shù)計劃、海洋藍寶石計劃、海洋生物開發(fā)計劃等，投入巨資發(fā)展海洋藥物及其海洋生物技術(shù)，世界上一些著名的大學也相繼建立海洋藥物研究機構(gòu)。?目前，美、日、和歐共體等國走在世界前列。美國、日本等國已在這一領(lǐng)域取得了相當大的進展，至今已在海洋生物中發(fā)現(xiàn)了化合物數(shù)千種，在獲取抗生素、抗癌、防治心腦血管疾病等藥物方面取得了顯著的成效。?目前海洋藥物研究取得的成果?迄今為止，全球有40余種海洋新藥進入臨床研究：?從總合草苔蟲（Bugulaneritina）分離得到的大環(huán)內(nèi)酯苔蘚蟲素A（bryostatinA，抗腫瘤作用）。?從海洋被囊動物Aplidiumalbicans分離得到的環(huán)肽化合物脫氫膜海?其中進入Ⅱ期臨床研究的海洋藥物有以下幾種：鞘素B（dehydrodidemninB，作為蛋白合成抑制劑能抑制細胞分裂，具有抗腫瘤作用。?從海洋被囊動物Ecteinascidiaturbinate的海鞘素Et743（使DNA烷基化，具有抗腫瘤作用）。?從海洋軟體動物Dolabellaauricularia中分離得到的海兔毒肽dolastatin10（抑制微管形成，具有抗腫瘤作用）。?從軟海綿（Halichondriaokadai）中分離得到的軟海綿素（halichodrinB，與微管結(jié)合，具有抗腫瘤作用）。?其他如海綿毒素（spongistatins）、異同源軟海綿素B（isohomokalichondrinB）、隱藻素（cryptophycins）等亦已進入臨床研究。?美國NCI的科學家從海洋藍細菌分離到一個由101個氨基酸組成的抗HIV蛋白cyanovirin-N（CV-N），它能與HIV表面的gp120結(jié)合，阻斷病毒對宿主細胞的粘附和入侵；?CV-N對不同株HIV均有顯著的抑制活性：如對HIV-1(IIIB)（以MT-2為攻擊細胞）的EC50為0.00016mol/L，對HIV-1(MN)的EC50為0.0023mol/L，對HIV-1(89.6)（以PBL為攻擊細胞）的EC50為0.0073mol/L，對HIV-1(89.6)（以Mo/M為攻擊細胞）的EC50為0.0368mol/L，對HIV-1(RF)（以CEM-SS為攻擊細胞）的EC50為0.0001mol/L。?CV-N亦已進入臨床研究。我國海洋藥物研究的狀況?我國的海洋天然產(chǎn)物研究起始于上世紀70年代，至今已有30多年的歷史。?曾隴梅等學者對我國南海的珊瑚類動物進行了較系統(tǒng)的化學成分研究，1985年發(fā)現(xiàn)具有雙十四元環(huán)的新型四萜。?上世紀90年代以后，對我國海洋中的海綿、珊瑚、棘皮類動物、草苔蟲、海藻及海洋微生物進行了廣泛的研究。迄今已研究的海洋生物估計約有500多種，申請獲得的發(fā)明專利約50余件，并有多種海洋藥物獲得新藥證書或進入臨床研究。海洋天然產(chǎn)物、海洋多糖、海洋微生物和海洋生物技術(shù)的研究成為我國海洋藥物研究的四大特點。?我國海洋藥物取得的成果毒素、角主主烯、多烯康、煙酸甘露醇；?6種海洋藥物獲國家批準上市：藻酸雙酯鈉、甘糖酯、河豚?10種獲健字號的海洋保健品：歐參寶；海王金尊等。?正在開發(fā)：6-硫酸軟骨素，海洋寶膠囊，脫澳海兔毒素，海鞘素A、B、C，扭曲肉芝酶，刺參多糖餌注射液和膜海鞘素等藥物。我國一些其他的具有潛力的海洋藥物?中科院在芋螺毒素結(jié)構(gòu)與功能研究中，獲得了一種含25個氨基酸、3對二硫鍵的新芋螺毒素，并得到了基因工程高表達，該毒素具有強力的鎮(zhèn)痛作用和較高的用藥安全性；?第二軍醫(yī)大學生物化學與分子生物學教研室率先從鯊魚軟骨中分離到一種具有抗實體瘤生長的新生血管抑制因子，通過構(gòu)建軟骨cDNA文庫，獲得基因工程表達產(chǎn)品；?我國科學家獲得了77個的海蛇毒素新基因，具有藥用價值。?中國海洋大學在海藻多糖類藥物的研究方面取得了顯著的成績?？鼓[瘤新藥K-001也已完成了全部臨床前研究，并建立了專門的原料養(yǎng)殖基地?？箘用}粥樣硬化新藥甲殼質(zhì)衍生物916也已申報了臨床研究；新型抗艾滋病海洋藥物“911”，抗心腦血管疾病藥物“D-聚甘酯”和國家二類新藥治療腎功能衰竭的藥物“腎海康”等。?第二軍醫(yī)大學藥學院海洋藥物研究中心從南中國海來源的草苔蟲中分離鑒定了9種大環(huán)內(nèi)酯類成分，體內(nèi)外試驗顯示具有明顯的抗腫瘤作用，其中的一種為新型的大環(huán)內(nèi)酯，命名為草苔蟲內(nèi)酯19（Bryostatin19），已完成了臨床前研究；?中科院海洋所將基因工程技術(shù)應(yīng)用于藻類研究，開發(fā)出具有抑制腫瘤生物活性的藻藍蛋白；?山東海洋藥物研究所與復(fù)旦大學遺傳研究所共同合作，利用基因工程研制強心多肽海葵素（anthopleurin），以期解決天然來源稀少和含量低的難題；?中山大學化學系在從南海的海綿、海藻、珊瑚等生物中獲得100多種新化合物。相信海洋生命活性物質(zhì)研究的不斷深入和拓展必將為海洋新藥的開發(fā)提供與陸地生物結(jié)構(gòu)不同、活性特異的先導(dǎo)化合物。我國海洋藥物研發(fā)存在的問題?海洋生物資源是尚未充分開發(fā)利用的資源寶庫，海洋藥用生物資源的開發(fā)又是世界關(guān)注的熱點。海洋特殊生態(tài)環(huán)境中的生物資源已成為拓展天然藥用資源的新空間。海洋藥用生物資源的開發(fā)利用的重要意義和取得了一些成績，但仍存在著許多有待解決的問題：1、開發(fā)利用的海洋藥用資源種類十分有限：?目前開發(fā)利用的海洋藥用生物資源80%來自于沿?；蚪＃c古代我國本草紀錄相比雖然有所發(fā)展，但與我國18000多公里海岸線，南北跨熱帶、亞熱帶、溫帶，近300萬平方公里的遼闊海域所蘊藏的海洋藥物資源相比并不相稱。而且這些已開發(fā)藥物資源主要是海洋動植物，對于當前國際上極為關(guān)注、具有極大藥用價值的海洋微生物和浮游生物的研究開發(fā)偏少。2、對海洋藥用生物資源缺乏系統(tǒng)評估：?對海洋藥用生物資源的調(diào)查與評價缺乏科學性、系統(tǒng)性和全面性。目前，對我國海洋藥用生物資源物種、資源量、分布特征、時空變遷等缺乏了解；對海洋藥用生物的有效成分、藥用價值和應(yīng)用前景沒有準確掌握?，F(xiàn)在使用的許多傳統(tǒng)海洋藥物資源中，有的原有藥效定性不準，有的定性甚至錯誤，某些海洋藥物原有藥效由于生存環(huán)境變遷已經(jīng)發(fā)生變化，但未做跟蹤研究。3、部分重要海洋藥用生物資源趨于枯竭：?近些年，由于缺乏宏觀指導(dǎo)和嚴格管理，某些過度的海洋開發(fā)利用行為，不僅直接破壞近海生物鏈，造成包括許多傳統(tǒng)重要海洋藥用生物資源瀕臨枯竭。而且由于這類活動的強烈干擾，造成部分海域生態(tài)系統(tǒng)嚴重破壞，一些重要海洋生物棲息地嚴重喪失，進一步加劇了一些具有重要藥用價值的海洋珍稀瀕危物種滅絕。4、研究開發(fā)技術(shù)有待建立和完善：如樣品采集/保真采集、培育、鑒定技術(shù)尚待建立；天然產(chǎn)物的提取、分離、結(jié)構(gòu)鑒定水平不高；生物活性篩選，特別是普篩、廣篩不夠；先進生物技術(shù)手段應(yīng)用較少；藥物后期研發(fā)經(jīng)驗不足；研究技術(shù)平臺需要建立和完善等等。5、樣品采集困難，品種鑒定后繼無人：6、研究經(jīng)費投入上嚴重不足，投入方向上偏應(yīng)用輕基礎(chǔ)，而且急于求成七、目前海洋藥物研究的主要方向?海洋抗癌藥物研究?海洋心腦血管藥物研究海洋抗菌、抗病毒藥物研究??海洋消化系統(tǒng)藥物研究海洋消炎鎮(zhèn)痛藥物研究??海洋泌尿系統(tǒng)藥物研究海洋毒素??海洋功能食品的研究開發(fā)八、海洋藥物研究發(fā)展趨勢（一）海洋生物活性成分的研究１、海洋天然活性成分的發(fā)現(xiàn)?海洋天然活性成分的研究是海洋藥物開發(fā)的基礎(chǔ)和源泉。?海洋生物種類繁多，存在著許多特殊的次生代謝產(chǎn)物。然而，目前經(jīng)過較系統(tǒng)的化學成分研究的海洋生物還不到總數(shù)的1％，還有大量海洋生物有待于進行系統(tǒng)的化學成分研究和活性篩選。?研究重點主要集中在無脊椎動物等低等的海洋生物。２、海洋天然活性成分的結(jié)構(gòu)優(yōu)化?從海洋生物中發(fā)現(xiàn)的大量活性天然成分，有的可以直接進入新藥的研究開發(fā)，但有的活性成分存在著活性較低或毒性較大等問題。因此，需要將這些活性成分作為先導(dǎo)化合物進一步進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，如結(jié)構(gòu)修飾和結(jié)構(gòu)改造，以期獲得活性更高、毒性更小的新的化學成分。3、藥源問題－瓶頸因素RequirementComprehensivepharmacologicalevaluation:hundredsofmilligramsClinicalstudies:gramsMarket:1–5kg=3,000–16,000tonssponge/year組織/細胞培養(yǎng)人工捕撈有機合成Strategies1.ChemicalSynthesis?Complexstructures,richincentersofasymmetry2.Harvestingwildinvertebrates?Lowyields:<10-6%wetweight(ppm,ppb)3.Mariculture(Aquaculture)?Farawayfromneeded,uncertainties4.Cellculture?Longway5.Fermentationofmicroorganisms?Mostpossibility藥源問題海水養(yǎng)殖微生物發(fā)酵轉(zhuǎn)基因表達３、解決藥源問題?不少海洋天然活性成分含量低，原料采集困難，限制了該化合物進行臨床研究和產(chǎn)業(yè)化。尋找經(jīng)濟的、人工的、對環(huán)境無破壞的藥源已成為海洋藥物開發(fā)的緊迫課題。?采用化學合成的方法進行化合物的全合成是解決藥源問題的一個重要手段，如草苔蟲內(nèi)酯1和海鞘素Ｂ均已成功地進行了全合成，但不少成分結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，全合成難度大、成本高，不易形成產(chǎn)業(yè)化。?采用人工養(yǎng)殖或模擬天然條件進行室內(nèi)繁殖研究，美國斯坦福大學已成功進行了草苔蟲實驗室繁殖研究。?運用組織細胞培養(yǎng)和功能基因科隆表達也是解決藥源問題的一個新的發(fā)展方向。（1）半合成技術(shù)在海洋藥物研究開發(fā)中仍十分重要?早在50年代，國外就有學者擬將海藻多糖修飾為肝素的類似物，意在獲得類肝素藥物，80年代我國取得了成功。隨著對多糖生物學功能的深入研究和揭示，隨著對蛋白藥物、脂類藥物構(gòu)效關(guān)系研究進展，當前海洋多糖及來源于海洋的蛋白質(zhì)、脂類藥物的研究已成為目前新藥研究的一個興奮點?；衔锝Y(jié)構(gòu)測定方法的建立及現(xiàn)代功能學檢測方法的飛速發(fā)展，使人們對修飾手段對活性的影響規(guī)律有了更深入的了解，從而大大降低了半合成過程中分子的盲目性。??（2）海洋生物技術(shù)是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的主導(dǎo)技術(shù)和關(guān)鍵手段?由于海洋生物技術(shù)的迅速發(fā)展，運用海洋生物技術(shù)開發(fā)海洋藥物的研究已引起高度重視。大量的生物學及生態(tài)學的研究結(jié)果表明，海洋生物活性物質(zhì)初始來源，大部分甚至可能全部來自低等海洋生物及其共生微生物。而應(yīng)用基因工程、細胞工程、發(fā)酵工程及生物反應(yīng)器等生物技術(shù)生產(chǎn)生活活性物質(zhì)，對于低等生物來說要比對高等生物易于實現(xiàn)得多。?3、海洋藥物基因工程是利用海洋生物的藥用基因生產(chǎn)海洋藥物，或以海水養(yǎng)殖生物作為藥物基因表達系統(tǒng)，以獲得質(zhì)優(yōu)、量足廉價的藥物。利用海洋生物生產(chǎn)基因工程口服藥物和疫苗，既能利用海洋生物生物量大、生產(chǎn)成本低的特點，又能避免表達后從海洋生物中提取、純化的復(fù)雜性。（二）發(fā)掘新的海洋生物資源海洋生物資源是一個十分巨大的有待深入開發(fā)的生物資源，環(huán)境的多樣性決定了生物的多樣性，同時也決定了化合物的多樣性。發(fā)掘新的海洋生物資源已成為海洋藥物研究的一個重要發(fā)展趨勢。１、海洋微生物資源海洋微生物種類高達100萬種以上，其次生代謝產(chǎn)物的多樣性也是陸生微生物無法比擬的。但能人工培養(yǎng)的海洋微生物只有幾千種，不到總數(shù)的1%；目前為止，以分離代謝產(chǎn)物為目的而被分離培養(yǎng)的海洋微生物就更少。由于微生物可以經(jīng)發(fā)酵工程大量獲得發(fā)酵產(chǎn)物，藥源得到保障。此外，海洋共生微生物有可能是其宿主中天然活性物質(zhì)的真正產(chǎn)生者，具有重要的研究價值。２、海洋罕見的生物資源?生長在深海、極地以及人跡罕至的海島上的海洋動植物，含有某些特殊的化學成分和功能基因。在水深6000米以下的海底，曾發(fā)現(xiàn)具有特殊的生理功能的大型海洋蠕蟲。在水溫90攝氏度的海水中仍有細菌存活。對這些生物的研究將成為一個新的方向。３、海洋生物基因資源海洋生物活性代謝產(chǎn)物是由單個基因或基因組編碼、調(diào)控和表達獲得的。獲得這些基因預(yù)示可獲得這些化合物。開展海洋藥用基因資源的研究對研究開發(fā)新的海洋藥物將有著十分重大的意義。（１）海洋動植物基因資源：活性物質(zhì)的功能基因，如活性肽、活性蛋白等。（２）海洋微生物基因資源：海洋環(huán)境微生物基因及海洋共生微生物基因。４、海洋天然產(chǎn)物資源海洋天然產(chǎn)物歷經(jīng)數(shù)十年的研究，已經(jīng)積累了相當豐富的研究資料，為海洋藥物的開發(fā)提供了科學依據(jù)。（１）對已獲得的上萬種海洋天然產(chǎn)物進行多靶點和新模型的篩選，發(fā)現(xiàn)新的活性。（２）對已獲得的海洋天然產(chǎn)物進行結(jié)構(gòu)修飾或結(jié)構(gòu)改造。（３）采用組合化學或生物合成技術(shù)，衍生更多的新的化合物，從中篩選出新的活性成分。５、海洋中藥資源海洋中藥是我國中藥寶庫的重要組成部分，是一種民間長期用藥經(jīng)驗的總結(jié)。歷代本草中經(jīng)現(xiàn)代臨床實踐證明療效確切的海洋藥物有110多種，是尋找先導(dǎo)化合物和開發(fā)海洋藥物的重要資源。從海洋中藥中開發(fā)新藥具有針對性強、見效快、周期短等特點。（三）構(gòu)建新的生物篩選技術(shù)?以酶、受體作為靶點的高通量篩選。?以蛋白質(zhì)組學為基礎(chǔ)，借助核磁共振、質(zhì)譜、基因數(shù)據(jù)庫、高柱端識別等技術(shù)，全面揭示化合物的生物學作用機制。(四)海洋化學生態(tài)學—藥物發(fā)現(xiàn)的新途徑?對單個海洋生物進行研究，從中提取分離活性化合物，發(fā)現(xiàn)藥物先導(dǎo)化合物，是已往海洋藥物研究的主流。但是任何一種海洋生物都與其生存環(huán)境中的其他生物有著千絲萬縷的聯(lián)系，這種聯(lián)系的物質(zhì)基礎(chǔ)正是生物體產(chǎn)生的各種化學信息物質(zhì)。自然界的生物依賴各種化學信息的傳遞維系著一個龐大而復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，生活在水體中的海洋生物則更加依賴這一化學防御體系。單個海洋生物（已往主流）復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)（發(fā)展趨勢）化學防御策略引起了藥物學家的注意，化學防御物質(zhì)具有各種生物活性或毒性，對藥物篩選和發(fā)現(xiàn)具有重要的指導(dǎo)作用?；瘜W防御機制啟迪藥物發(fā)現(xiàn)H2NH2NCys1Cys25Cys16Lys24Gly23Ser22Arg21Thr17Gly18Ser19Cys20Lys7Cys8Ser9Arg10Lys2Gly3Ala6Lys4Gly5Cys15Asp14Tyr13Met12Leu1110個成年人40起死亡病例100多種化合物雪茄螺ziconotide,ω-contoxinMVIIA(SNX-11)竽螺（雞心螺）為食肉海螺，噴射毒液捕殺魚類。毒液能殺死脊椎動物，其神經(jīng)毒素已證實能致人類死亡。結(jié)語海洋藥物研究是藥學研究的新領(lǐng)域，經(jīng)歷了幾個重要的發(fā)展時期，已取得一系列進展，顯示出這一新興學科領(lǐng)域廣闊的發(fā)展前景。藥源問題是海洋藥物研究與開發(fā)的制約因素之一。尋找可人工再生的、對環(huán)境無破壞的、穩(wěn)定的、經(jīng)濟的藥源已成為海洋藥物研究領(lǐng)域最緊迫的課題。綜合運用基因工程、發(fā)酵工程、細胞工程、化學生態(tài)學等方法和技術(shù)，開辟新的資源領(lǐng)域，對今后海洋天然產(chǎn)物及海洋藥物研究將產(chǎn)生重要的推動作用。主要參考書目?《現(xiàn)代海洋藥物學》，易陽華主編，科學出版社。?《海洋藥物導(dǎo)論》，易陽華主編，上?？茖W技術(shù)出版社。《海洋生化工程概論》，王長海著?；瘜W工業(yè)出版社。??《海洋活性化合物手冊》，林永成，化學工業(yè)出版社。《海洋微生物及其代謝產(chǎn)物》，林永成，化學工業(yè)出版社。?第二章海洋生物活性物質(zhì)一、什么是海洋生物活性物質(zhì)？海洋生物活性物質(zhì)是指海洋生物體內(nèi)含有的對生命現(xiàn)象具有影響的微量或少量物質(zhì)，主要包括海洋藥用物質(zhì)、生物信息物質(zhì)、海洋生物毒素產(chǎn)生物、功能材料等什么是海洋生物制藥？海洋生物制藥是指應(yīng)用海洋生物具有明確藥理作用的活性物質(zhì)，按制藥工程進行系統(tǒng)的研究，研制成為海洋藥物的制藥工程二、海洋生物的多樣性從生物多樣性的觀點來看，很少人了解海洋生物多樣性其實遠比陸地生物來的更為豐富珍貴。如目前所發(fā)現(xiàn)的34個動物門中，海洋其實就占了33個門，而且其中有15個門的動物只能生活在海洋的環(huán)境。這個懸殊的比例顯示海洋是保存地球上絕大部份生物多樣性的地方。三、海洋生物活性物質(zhì)的多樣性1.多糖類2.聚醚類3.大環(huán)內(nèi)酯4.萜類5.生物堿6.環(huán)肽7.甾醇8.苷類9.不飽和脂肪酸10.其他化合物四、海洋生物活性物質(zhì)的研究與發(fā)展方向1國外海洋藥物發(fā)展現(xiàn)狀●走在這一領(lǐng)域前列的是美國、日本及歐共體，最近發(fā)展很快的是韓國。●在過去的幾十年間，6000多種海洋天然產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)，其中有重要生物活性并已申請專利的新化合物有200多種，而在70年代只有少數(shù)幾個有關(guān)前列腺素的專利申請，80年代至今則數(shù)量大增,我國的海洋藥物的研究工作始于上個世紀90年代，發(fā)展也很迅猛。?美國：國家研究委員會(NationalResearchCouncil)和國立癌癥研究所(NationalCancerInstitute)每年用于海洋藥物開發(fā)研究的經(jīng)費各為5000多萬美元;近年來,美國國立衛(wèi)生研究所的海洋藥物研究資金已增加到全部研究資金的11%以上,與合成藥、植物藥基本持平。?日本：日本海洋生物技術(shù)研究院(JapaneseMarineBiotechnologyInstitute)及日本海洋科學和技術(shù)中心(JapanMarineScienceandTechnologyCenter)每年用于海洋藥物開發(fā)研究的經(jīng)費約為1億多美元。?歐盟:海洋科學和技術(shù)(MarineSciencesandTechnology,簡稱MAST)計劃每年用于海洋藥物開發(fā)研究的經(jīng)費也有1億多美元。2海洋藥物研究前沿豐富的海洋生物資源無疑是天然藥物的重要來源。海洋藥物研究的物質(zhì)基礎(chǔ)是海洋天然產(chǎn)物，20世紀60年代初日本學者對河豚毒素的研究是人類對海洋天然活性成分研究的開端。2.1海洋抗腫瘤活性物質(zhì)抗癌藥物是一重要的醫(yī)藥大類品種。陸地資源正在枯竭，科學家預(yù)言，最有前途的抗癌藥物將來自海洋。海洋抗癌藥物研究在海洋藥物研究中一直起著主導(dǎo)作用，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)海洋生物提取物中至少有10％具有抗腫瘤活性；從海洋植物獲得的化合物3.5％具有抗癌或細胞毒活性。美國每年有1500個海洋天然產(chǎn)物被分離出來，其中1％具有抗腫瘤活性。2.2海洋抗病毒活性物質(zhì)抗病毒海洋生物活性物質(zhì)主要存在于海綿、珊瑚、海鞘、海藻等海洋生物中，其活性成分主要有硝類、核苷類、生物堿和其它含氮多糖雜環(huán)類化合物。雖然從海洋生物次生代謝產(chǎn)物中已篩選出一批抗病毒活性成分，但能進入臨床或臨床前研究的先導(dǎo)化合物仍為數(shù)不多。2.3海洋腦血管活性物質(zhì)抗心血管疾病的海洋生物活性物質(zhì)真正用于臨床和投放醫(yī)藥市場的尚不多，但我國在這方面取得了可喜的成績。從中國南海小棒短指軟珊瑚Sinulariamicrolavata中分離到的柳珊瑚自醇Gorgosterol具有明顯的抗心律失常和抗心肌缺血作用，能舒張血管、降低血壓、減慢心率及減少心肌耗氧量作用，有望開發(fā)成心血管疾病藥物。以牡蠣為主要原料的“東海三豪”等保健品具有降血脂、軟化血管和改善微循環(huán)作用。利用海藻加工成的“脈怡康”、“必索”及螺旋藻制劑等對高脂血、動脈粥樣硬化具有良好的預(yù)防和治療作用，以合浦珠母貝Pinctadamartensii（Dunker）提取物制成的珍珠精母注射液，治療子宮出血療效顯著，已被國家計生委推薦為計生用藥。2.4海洋抗菌抗炎活性物質(zhì)從海洋生物中提取分離的抗菌、抗炎化合物有脂肪酸類、糖酯類、丙烯酸類、苯酚類、溴苯酚類、吲哚類、酮類、多糖類、多肽類、N－糖昔類和β-胡蘿卜素類等。最早一批海洋藥物即是抗菌藥物，如頭抱菌素類抗生素早已用于臨床。1.海洋動物的多糖及糖苷類化合物1.1殼多糖和甲殼胺殼多糖(chitin)又稱幾丁質(zhì)。幾丁質(zhì)是廣泛存在于自然界的一種含氮多糖類生物性高分子，主要的來源為蝦、蟹、昆蟲等甲殼類動物的外殼與軟件動物的器官（例如烏賊的軟骨），以及真菌類的細胞壁等。甲殼胺，是甲殼類動物（如蝦、蟹）、昆蟲和其他無脊椎動物外殼中的甲殼中的甲殼質(zhì)，經(jīng)脫乙酰化（提?。┲频玫囊环N天然高分子多糖體，是動物性的食物纖維。優(yōu)勢：（1）唯一性：自然介唯一的帶正電荷活性基團的纖維素。（2）人體必需的：人體健康和存必需的第六無素，改善人體進入健康狀態(tài)。（3）安全無毒副作用：100%的純天然海洋生物制品。（4）營養(yǎng)加保健：有食物的營養(yǎng)，又具有輔助治療的雙重作用。（5）獨特的雙向調(diào)節(jié)：具雙向免疫調(diào)節(jié)作用——免疫激活作用和免疫抑制作用。（6）易吸收利用：具生物適應(yīng)性，易與機體親和，被人體利用。（7）高純度、高品質(zhì)：現(xiàn)代高科技的奉獻，指標國際領(lǐng)先，脫乙酰度高達90%以上。效能：（1）免疫機能活性化作用（2）防止癌細胞轉(zhuǎn)移的作用（3）抑制癌癥的作用（4）改善酸性體質(zhì)效果（5）除菌作用（6）改善糖尿病作用（7）增加腸內(nèi)有益菌作用（8）鎮(zhèn)痛止血效果（9）抑制高血壓的效果（10）強化肝機能作用1.2海參多糖海參里有“海參粘多糖”物質(zhì)，糖尿病病人可以吃嘛？此“糖”和彼“糖”有什么區(qū)別呢？“海參粘多糖”是“多糖”的一種，“多糖”不是“糖”，他們是有區(qū)別的。糖尿病患者可以吃。海參粘多糖是海刺參中的精華，海參屬于氨基多糖重要來源之一的棘皮類動物，其多糖含量和硫酸化程度遠高于其它傳統(tǒng)補品。粘多糖的生物合成起始于核心蛋白，是蛋白多糖的糖鏈部分。海參粘多糖具有提高機體免疫力、對抗心血管形成、抑制栓塞形成、對抗某些組織培養(yǎng)細胞的特異性病變、抗炎等多種作用。所以，它是糖尿病患者的優(yōu)良補品。1.3鯊魚軟骨多糖鯊魚軟骨骨膠質(zhì)中的一種特殊物質(zhì)——硫酸軟骨素。鯊魚軟骨素是從海洋之王鯊魚的軟骨中提出的硫酸軟骨素。硫酸軟骨素作為一種蛋白多糖,是人類關(guān)節(jié)物質(zhì)中重要成份。主要保健功效有:鯊魚軟骨中的軟骨素可以活化人體的結(jié)締組織,活化細胞,延緩衰老,提高機體免疫力;鯊魚軟骨中的ATT(抗新生血管生長因子)具有阻斷腫瘤生長的作用,使癌細胞無法得到養(yǎng)分而萎縮消失,使腫瘤自然壞死;對風濕性關(guān)節(jié)炎、骨刺、干癬、紅斑性狼瘡有改善作用。1.4褐藻膠從海帶、馬尾藻等褐藻中提取的褐藻酸的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等制品的統(tǒng)稱。在速凍食品中－－－－－褐藻膠為親水性的分子，具有較強的水合性、粘結(jié)性，使餡心水分難以生成冰結(jié)晶。1.5褐藻糖膠也叫褐藻多糖硫酸酯，對治療心腦血管疾病和早中期慢性腎衰的效果良好，無毒副作用，特別對改善腎功能、提高腎臟對肌酐清除率效果尤為顯著。1.6瓊膠是在紅藻中提取的多糖。瓊膠是瓊脂的學名。用途：瓊脂廣泛用于制造粒粒飲料、米酒飲料、果汁飲料、水晶軟糖、羊羹、午餐肉、火腿腸、果凍布丁、冰淇淋、裱花蛋糕、八寶粥、涼拌菜等等。瓊脂在日化工業(yè)中用于牙膏、洗發(fā)露、洗面乳、化妝品、固體清香劑等。瓊脂在化學工業(yè)、醫(yī)學科研，可作培養(yǎng)基、藥膏基及其他用途。微藻是一類在陸地、海洋分布廣泛，營養(yǎng)豐富、光合利用度高的自養(yǎng)植物，細胞代謝產(chǎn)生的多糖、蛋白質(zhì)、色素等，使其在食品、醫(yī)藥、基因工程、液體燃料等領(lǐng)域具有很好的開發(fā)前景。微藻種類繁多，微藻細胞中含有：蛋白質(zhì)、脂類、藻多糖、β-胡蘿卜素、多種無機元素（如Cu,Fe,Se,Mn,Zn等）等高價值的營養(yǎng)成分和化工原料。微藻的蛋白質(zhì)含量很高，是單細胞蛋白(SCP)的一個重要來源。藻中類胡蘿卜素含量較高，具有著色和營養(yǎng)的作用，可用來防治癌癥、抗輻射、延緩衰老,增強機體免疫力等生理作用。β-胡蘿卜素，對人體有致癌、致畸的作用,而順式異構(gòu)體在抗癌、抗心血管疾病功能比全反式異構(gòu)體高，藻粉中β-胡蘿卜素含量高達14%。藻細胞中甘油含量較高，是優(yōu)質(zhì)的化妝品原料,也是化工、輕工和醫(yī)藥工業(yè)中用途極廣的有機中間體。藻多糖復(fù)合物可作為免疫佐劑增強抗原性和機體免疫功能，起到抗腫瘤的作用。螺旋藻是一類低等植物，屬于藍藻門，顫藻科。它們與細菌一樣，細胞內(nèi)沒有真正的細胞核，所以又稱藍細菌。藍藻的細胞結(jié)構(gòu)原始，且非常簡單，是地球上最早出現(xiàn)的光合生物，在這個星球上已生存了35億年。它生長于水體中，在顯微鏡下可見其形態(tài)為螺旋絲狀，故而得名。1、抗輻射損傷作用螺旋藻對免疫器官和造血組織有保護作用，這可能是螺旋藻抗輻射損傷作用的機制之一。2、抗菌作用鈍頂螺旋藻對革蘭陽性菌有抑菌作用，鈍頂螺旋藻對革蘭陰性菌無抑制作用。3、抗癌作用螺旋藻多糖對體內(nèi)腹水型肝癌細胞有顯著的抑制率，對癌細胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)的抑制作用均隨作用時間延長而加強。4、光敏作用是一種理想的光敏劑。5、對免疫系統(tǒng)的強化作用6、降低膽固醇7、提高鐵的生物有效性和調(diào)理貧血癥8、幫助建造健康的乳酸桿菌群食用螺旋藻能使體內(nèi)的乳酸桿菌增多，并使機體從飲食中吸收維生素B1和其他維生素的效率提高。9、對胃的保護作用10、減輕汞及藥物對腎的毒性2.海洋動物的脂類及脂肪酸類化合物2.1魚油和n-3系列多不飽和脂肪酸1978年，杜日貝格在流行病調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，愛斯基摩人不僅冠心病、心肌梗塞的發(fā)病率很低，而且類風濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等自身免疫性疾病也明顯低于白種人。分析認為，這與愛斯基摩人大量食用北冰洋的海魚、海獸(海狗、海豹)有重要關(guān)系。海魚尤其是魚油中富含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，同屬n-3系列多不飽和脂肪酸，是維持人體發(fā)育、生長和正常生理功能的必需脂肪酸。近10余年來，科學家們發(fā)現(xiàn)它們具有促進前列腺素及抑制血栓素形成的作用，從而可能起到保護血管內(nèi)皮細胞，抑制血小板聚集，防止動脈粥樣斑塊及血管內(nèi)血栓形成的作用。2.2海狗油海狗油以DHA-EPA、DPA、角鯊稀，經(jīng)現(xiàn)代高科技工藝加工而成的營養(yǎng)食品。海狗油是人體血管的清道夫，還能預(yù)防動脈硬化、中風和心臟病。海狗油是高血壓、冠心病、腦中風、糖尿病、風濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥等疾病患者的首選保健品。還具有滋陰補陽、補血益氣、美顏美膚、強身壯骨的功效。其功效分別是：(1)EPA：俗稱“血管清道夫”，具有防止血管硬化、心腦血管栓塞，降低高血壓、高血脂、及膽固醇，抑制血小板凝聚等作用。適用于冠狀動脈硬化和血栓，腦中風、腦溢血、腦血管障礙，高膽固醇、高血脂、高血壓，手腳麻痹，心悸等各種心腦血管疾病。(2)DHA：俗稱“腦黃金”，是腦組織和視神經(jīng)發(fā)育及功能發(fā)揮所必須的營養(yǎng)物質(zhì)?？捎糜谠鰪娪洃浟Γ龠M嬰幼兒智力開發(fā)及提高智商，預(yù)防和治療老年癡呆癥。(3)DPA：在人乳和海豹油中含量最高，是魚油及其他食品所缺乏的。它可促進和提高人體的免疫力。對糖尿病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、氣喘病，潰瘍性大小腸炎等均有治療作用。(4)角鯊烯：天然抗氧化劑。有助于防癌和抗癌及滋潤皮膚使其光滑而富彈性。(5)脂溶性活性物質(zhì)：對于提高人體自身免疫力和調(diào)節(jié)胰島素分泌有特殊效果?？深A(yù)防和治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等。對糖尿病的形成有抑制作用。3.海洋動物的皂苷類化合物3.1海參皂苷海參由于環(huán)境溫度低，生長期長，海參素含量豐富，海參素又名海參皂苷。海參皂苷大都具有強烈的生理活性，這些生理活性包括：抗腫瘤作用、抗真菌作用、抗放射作用、細胞毒性作用及抗膽堿作用等。3.2海星皂苷海星在世界分布廣泛，其中的藥理活性物質(zhì)是創(chuàng)新藥物的重要來源。近年來，海星皂苷類化合物的研究已成為國際藥學界關(guān)注的重要領(lǐng)域和前沿課題。為彌補我國在這一領(lǐng)域的空白，湯海峰選擇了在我國南海蘊藏量豐富的大型海星面包海星為研究樣本，采用先進的層析技術(shù)、波譜解析等手段，進行提取、分離、結(jié)構(gòu)鑒定及藥理活性篩選等系統(tǒng)的研究，在國際上首次從該海星中提取分離出8個新海星皂苷——CN-5、CN-6、CN-7、CN-8、CN-9、CN-10、CN-11、CN-12。經(jīng)藥理活性篩選，這8個海星皂苷均對稻瘟霉模型顯示不同程度的誘導(dǎo)菌絲變形或抑制孢子生長及顯著的腫瘤細胞毒性。同時在微管蛋白體外篩選模型測試中，還發(fā)現(xiàn)這些新化合物具有促微管聚合活性，這與紫杉醇的抗癌作用機制相似。此外，他們在動物實驗中也發(fā)現(xiàn)，8個新海星皂苷在荷癌小鼠體內(nèi)均表現(xiàn)出顯著的抑制腫瘤生長作用。4.海洋動物的甾醇類化合物甾醇是生物膜的重要組成部分，也是某些激素的前體。從海洋生物中分離出不同支鏈和多羥基甾醇，有些具有明顯的抗腫瘤、降血脂、抗菌和抗病毒作用4.1海綿的多羥基甾醇從海綿中提取甾醇，海綿來源豐富，采集方便，提取的甾醇有較強的細胞毒性，對宮頸癌細胞、胃癌細胞、肝癌細胞等腫瘤細胞均有較強的生長抑制作用。4.2珊瑚的多羥基甾醇珊瑚多羥基甾醇對肺癌細胞、鼻咽癌細胞、宮頸癌細胞、胃癌細胞和肝癌細胞的生長都有一定的抑制作用，另外這種化合物還能有效地抗海洋污損生物幼蟲附著，因此在制備抗癌藥物和抗污劑方面都有良好的應(yīng)用前景。5.海洋動物的生物堿類化合物生物堿是生物體內(nèi)一類含氮有機化合物的總稱，它們有類似堿的性質(zhì)從海綿中分離出的mycalamide-A在體內(nèi)對RNA病毒有抑制作用，是一種有希望的抗病毒和抗腫瘤的有機化合物例：河豚毒素河豚毒素是一種能麻痹神經(jīng)的劇毒，通常只需氰化鉀五百分之一就可置人于死地的劇毒，中毒的人會因神經(jīng)麻痹而窒息而死，其中，毒素直接進入血液中毒死亡速度最快。最近，加拿大科學家卻利用河豚毒素研制出一種能止痛的新型藥物。這種新型特效止痛藥能夠有效地緩解癌癥病人的疼痛。目前這個課題已經(jīng)做完一期和二期的臨床實驗。在臨床實驗中醫(yī)生每天給病人注射兩次這種藥劑，一次幾微克，連續(xù)注射4天。當用藥進入第3天后，患者的疼痛開始減輕。結(jié)果，有將近70％的病人的病痛得到緩解。研究人員還發(fā)現(xiàn)，最后一次注射停止后，止痛效果仍可延續(xù)。在一些病例中，止痛效果甚至可以延續(xù)15天。加拿大多倫多大學藥理學教授愛德華·賽勒斯說，這種藥物可以阻斷發(fā)向大腦的有關(guān)疼痛的神經(jīng)信號，其止痛效果比嗎啡強3000倍。6.海洋動物的萜類活性化合物海藻和海綿中海洋萜類最為豐富倍半萜、二萜、二倍半萜居多。從海綿中分離出來的倍半萜avarol，有抗HIV的活性，雖然有些細胞毒性，但是對正常的人外周淋巴細胞無抑制作用。例：角鯊烯由6個異戊二烯組成的三萜，為淡黃色不溶于水的油狀液體。具有抗腫瘤、抑制心血管疾病和增強免疫力的功能。自然界分布很廣，鯊魚肝含量較高。作用：1、保肝作用，促進肝細胞再生并保護肝細胞，從而改善肝臟功能。2、抗疲勞和增強機體的抗病能力，提高人體免疫功能。3、保護腎上腺皮之功能，提高幾天的應(yīng)激能力。4、抗腫瘤，尤其在癌切除外科手術(shù)后或采用放化療時使用，效果顯著，其最大的特點是防止癌癥向肺部轉(zhuǎn)移。5、升高白細胞的作用。7.海洋動物的聚醚類化合物來自海洋的聚醚類化合物多數(shù)是毒素，并且有強烈的生物活性，最具代表的是沙群?？舅?，這是非蛋白中最毒的毒素，有顯著的抗腫瘤作用，并促使血管強烈收縮和管狀動脈痙攣。海洋毒素1.河豚毒素20世紀50年代初從紅鰭東方豚的卵巢中分離得到結(jié)晶，1964年確定其結(jié)構(gòu)，1971年完成全合成。河豚毒素是一種劇毒的弱堿性劇毒物質(zhì)，半致死劑量是10μg/kg，但具有抗癌作用，對肝癌的抑制率在37％以上，還有局部的麻醉作用2.石房蛤毒素石房蛤(Saxidomusgiganteus)因大量攝取有毒膝溝藻(Gonyaulaxcatenella)而在體內(nèi)積累的聚醚神經(jīng)毒素，有很強的麻醉作用。它是海洋生物中毒性最強烈的麻痹性毒素之一，作為潛在的化學生物戰(zhàn)劑，長期以來為國外軍事研究單位所高度重視，是主要的研究對象之一。海洋毒素3.西加毒素20世紀60年代首次從中毒的魚中分離出，是一種劇毒的聚醚類化合物致死劑量為0.45μg/kg，自然界中分布最廣的一種毒素4.沙群?？舅睾？舅?--環(huán)外含氮類如沙群?？舅兀╬alytoxin,PTX），最早是從腔腸動物皮沙?？粕橙汉？麑俣旧橙汉？鸓alythoatoxica中分離出來的毒性極強的化合物，分子式C129H223N3O54，LD500.15μg/kg(小鼠，ip)，其卵的毒性最大，1g卵所含毒素足以殺死10萬只20g體重的小白鼠，所以它是迄今為止在非蛋白毒素中毒性最強的化合物，具有抗癌、溶血等多種生物活性。大海中優(yōu)美的閨秀魚在海葵有毒的觸須中從容出沒，姹紫嫣紅，萬態(tài)千姿。海洋毒素5.渦鞭毛藻、硅藻和藍藻等海洋生物季節(jié)性大量繁殖時，能使海水變紅，稱為赤潮。有些赤潮生物分泌赤潮毒素，當魚、貝類處于有毒赤潮區(qū)域內(nèi)，攝食這些有毒生物，雖不能被毒死，但生物毒素可在體內(nèi)積累，其含量大大超過食用時人體可接受的水平。這些魚蝦、貝類如果不慎被人食用，就引起人體中毒，嚴重時可導(dǎo)致死亡。由赤潮引發(fā)的赤潮毒素統(tǒng)稱貝毒，目前確定有10余種貝毒其毒素比眼鏡蛇毒素高80倍，比一般的麻醉劑，如普魯卡因、可卡因還強10萬多倍。貝毒中毒癥狀為：初期唇舌麻木，發(fā)展到四肢麻木，并伴有頭暈、惡心、胸悶、站立不穩(wěn)、腹痛、嘔吐等，嚴重者出現(xiàn)昏迷，呼吸困難。赤潮毒素引起人體中毒事件在世界沿海地區(qū)時有發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計，全世界因赤潮毒素的貝類中毒事件約300多起，死亡300多人。已經(jīng)開發(fā)的海洋藥物國際上海洋藥物開發(fā)的主要方向有：(1)增強機體免疫功能的藥物；(2)抗心腦血管疾病的藥物；(3)抗風濕、類風濕方面的藥物；(4)抗腫瘤藥物；(5)抗過敏藥物；(6)抗病毒類藥(包括艾滋病藥物)；(7)防治肥胖和有益健美藥物；(8)抗衰老和婦幼保健藥物；(9)功能紊亂調(diào)節(jié)藥物(包括抗抑郁，內(nèi)分泌失調(diào)，性功能障礙等)；(10)補益類營養(yǎng)保健藥。已經(jīng)開發(fā)的海洋藥物1.海人草酸1955年日本人村上等從紅藻海人草中分離出海人草酸谷氨酸的衍生物，具有驅(qū)蟲作用對脊椎動物中樞神經(jīng)有興奮作用，幵能破毀某些區(qū)域的神經(jīng)細胞2.阿糖胞苷－C其先導(dǎo)物是1957年從海綿中發(fā)現(xiàn)的經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾，1980年開始正式應(yīng)用具有抗病毒、抗腫瘤活性3.噻孢菌素1952年，Crawford等從意大利撒丁島附近的海洋泥污中分離得到一種真菌經(jīng)培養(yǎng)后可以產(chǎn)生頭孢菌素C，用它的分解物7－氨基頭孢霉烷酸制取半合成的噻孢菌素已經(jīng)開發(fā)的海洋藥物4.巴丹1934年日本人從異足索沙蠶和馬陸中分離具有殺蟲作用的沙蠶毒素結(jié)構(gòu)改造開發(fā)出巴丹，目前作為農(nóng)藥廣泛地在應(yīng)用5.前列腺素1969年，Weiheimer等從加勒比海柳珊瑚中發(fā)現(xiàn)了前列腺素的前體15R-PGA2結(jié)構(gòu)迚行改造，制備出了有強烈生理活性的前列腺素15S-PGA2前列腺素是人體中一類重要激素，與機體的生長、發(fā)育和繁殖等密切相關(guān)珊瑚仍然是目前人們獲得大量前列腺素的唯一動物源第三章海洋藥物研究的一般方法一、海洋藥物研究的一般方法1.海洋生物樣品的采集2.活性篩選與活性先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)3.化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化及構(gòu)效關(guān)系研究4.臨床前藥理和毒理研究5.臨床試驗二、海洋藥物研究的一般方法第一節(jié)樣品采集一、文獻調(diào)研文獻調(diào)研采集樣品的化學成分活性特征數(shù)據(jù)庫維普、知網(wǎng)PubMedScienceDirector種屬特性、外觀形態(tài)、分部海域、生長環(huán)境、注意事項采集樣品的生物學生態(tài)學35門、13個特有門、80%動物溫帶、亞熱帶、熱帶二、采集方式原則：采集樣品時盡量保持生物個體不受損傷。數(shù)量要足夠多(1)貝類樣品的采集應(yīng)挑選體長大致相似的個體，用現(xiàn)場海水沖洗干凈后，放入雙層聚乙烯袋中冷凍保存。(2)藻類樣品的采集采集大型藻類樣品后用現(xiàn)場海水沖洗干凈，放入雙層聚乙烯袋中冷凍保存或現(xiàn)場攤晾、曬干后包裝。(3)海洋真菌樣品的采集樣品采集的范圍包括海水和海底沉積物、浸泡于海水中的木頭及其他纖維物質(zhì)、浮木、誘餌木片、植物根部、紅樹植物、藻類、海草、含有孢子的海水泡沫、海洋動物等。對于海水和海泥，可用采樣器采集。采集的樣品最好立即或盡快進行目的菌的分離，如無條件，則要將樣品暫存于4~8℃的低溫環(huán)境中。(4)海洋微藻樣品的采集對水體中的微藻可直接采集海水，通過濾膜過濾(孔徑0.6μm)可富集微藻；對于較大的浮游微藻可用浮游生物網(wǎng)(孔徑10μm)采集和濃縮；水表漂浮的微藻可用無菌的平板將表層海水轉(zhuǎn)入無菌容器中獲得；對于生活在生物或非生物結(jié)構(gòu)表面的微藻，可用無菌小刀將微生物的表面膜刮下，也可將瓊脂平板壓在微生物定居的表面；微藻寄生的較小的植物和動物可潛水獲得；浮游動物可用網(wǎng)收集；底棲型微藻可用載玻片收集，將載玻片放于水體底積物中一段時間，讓附對沉積物申的微藻也可采用將沉積物鋪于瓊脂平板表面的方法，或?qū)⒊练e物懸液涂布于分離平板；著型微藻定居在上面；對空氣中的微藻可用敞開的液體培養(yǎng)基或平板收集。樣品采集后必須在最短時間內(nèi)迸行觀察、鑒定和分離，因為有些重要的藻體在幾小時后就開始解體，導(dǎo)致樣品中藻類多樣性下降，存活種類減少。(5)海洋活體樣品的采集有些海洋生物僅需研究其分泌物或毒液，如海蛇毒液、芋螺毒液等。采集時應(yīng)盡量保證能捕捉到活的生物個體，并采用與其棲息環(huán)境相似的條件飼養(yǎng)。也可在現(xiàn)場即刻采取毒液等樣品，如在研究毒芋螺的過程中，有人用Eppendorf試管挖去蓋子，放人魚鰭，再在魚鰭上覆一層薄膜，吸引芋螺吮吸試管使其將毒液排人試管中。二、采集方法1．潛水采集潛水采集必須由經(jīng)過科研潛水培訓且有生物學知識的潛水員或者具有豐富實踐經(jīng)驗的漁民來完成，常受以下因素的限制：潛水深度、每天下水次數(shù)、連續(xù)采集的天數(shù)以及潛水的危險性。海洋生物的采集危險性比陸地生物樣品大得多，故而需要周密計劃，并對人員進行專業(yè)培訓。過去，由于技術(shù)原因，樣品采集只能在淺水海域(＜30m)。2．拖網(wǎng)采集進行拖網(wǎng)采集時，漁網(wǎng)在捕撈魚群的同時，亦可網(wǎng)羅到多種多樣的其他海洋生物，包括一些在海底生存的低等生物。3.機械采集蛟龍?zhí)栂聺撋疃葹?000米，能覆蓋99.8%的海域。對深海樣品的采集有巨大的應(yīng)用價值。4.其他采集方法還有一些其他的采集方式，根據(jù)所要研究的生物樣品不同，采用的采集方式也會有所區(qū)別：對于一些生存于灘涂或潮汐地區(qū)的生物樣品，可以在落潮時直接去撿拾、挖掘，而不必動用船只；有些生物喜附生于水產(chǎn)養(yǎng)殖的纜繩或魚箱上，可請漁民協(xié)助收集；在某些特殊氣候條件下，如臺風過后，海底的生物常會被大量卷集到岸邊，可趁機去撿拾。三、處置和保存海洋生物樣品采集后要進行品種鑒定、處理并運輸至實驗室，在研究前還要經(jīng)歷一段貯藏期。1．生物種類鑒定生物材料采集后，必須確定種屬。因此，有必要請海洋生物分類學專家?guī)椭b定。如無專家同行，應(yīng)制作并保存好完整標本以待鑒定。2．處理生物樣品采集后，在使用前應(yīng)盡可能保持原料的新鮮狀態(tài)，避免曬干或風干。在海上采集到的樣品運輸?shù)綄嶒炇彝ǔＲㄙM較長時間，這給原料保存帶來了難度。因此，采集后最好立即用液氮或干冰凍結(jié)，或保存在其他冷凍設(shè)施中，以冷凍狀態(tài)帶回實驗室；也可以用乙醇等合適的有機溶劑浸漬保存。為了保持生物材料中的活性成分免遭破壞，最好避免長時間存放不用。冷凍保存、有機溶劑浸漬保存、曬干或晾干保存、活體飼養(yǎng)第二節(jié)活性先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)一、樣品處理海洋生物進行活性篩選常采用提取部位進行，而非通常的總提取物。這是因為，海洋生物中含有大量的無機鹽(海水中含有3.5%)，這些無機鹽會干擾某些分析結(jié)果，此外，由無機鹽引起的皂化也是一個問題。(1)水相提取體系水相提取體系有機相和水相提取體系柱層析體系二、活性篩選1.整體動物水平模型與傳統(tǒng)篩選程序用整體動物進行藥物篩選，是長期以來備受重視的方法，單純從新藥篩選的角度看，此模型的最大優(yōu)點是可以從整體水平直觀地反映藥物的治療作用、不良反應(yīng)以及毒性作用。2.組織器官水平模型和體外藥物篩選方法通過觀察藥物對特定組織或器官的作用，可以分析藥物作用原理和可能具有的藥理作用。應(yīng)用組織器官模型篩選藥物，是藥物篩選技術(shù)的一大進步。其缺點主要是規(guī)模小、效率低、反映藥物作用有限、對樣品的需求量仍然較大、不易實現(xiàn)一藥多篩等，此外，人工操作技術(shù)要求高等也是影響這種方法在藥物篩選中應(yīng)用的主要原因之一。3.細胞、分子水平模型和高通量藥物篩選4.高內(nèi)涵藥物篩選(highcontentscreening，HCS)HCS是指在保持細胞結(jié)構(gòu)和功能完整性的前提下，同時檢測被篩樣品對細胞形態(tài)、生長、分化、遷移、凋亡、代謝途徑及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)各個環(huán)節(jié)的影響,在單一實驗中獲取大量與基因、蛋白及其他細胞成分相關(guān)的信息,確定其生物活性和潛在毒性的過程。以多指標多靶點共同作用為主要特點,涉及的靶點包括胞內(nèi)成分、細胞的膜受體、細胞器等。三、常用活性篩選方法生物活性的篩選方法各式各樣，篩選效率直接與實驗的設(shè)計有關(guān)，靶標越明確，越有可能獲得特定活性的產(chǎn)物，因此如果對病理和藥理方面有越深入越具體的了解，就越有利于篩選。四、活性化合物的分離純化1.溶劑分離法水浸膏或乙醇浸膏常常為膠狀物，難以均勻分散在低極性溶劑中，故不能提取完全，可拌人適量惰性填充劑，如硅藻土或纖維粉等，然后低溫或自然干燥，粉碎后，再以選用溶劑依次提取，使總提取物中各組成成分，依其在不同極性溶劑中溶解度的差異而得到分離。選用三、四種不同極性的溶劑，由低極性到高極性分步進行提取分離。水濃縮液選擇幾種與水不相混溶的有機溶劑，分成若干部位，或者析出某雜質(zhì)，從而達到分離純化的目的。常用有機溶劑的極性從大到小：甲醇、乙醇、丙酮、正丁醇、乙酸乙酯、乙醚、氯仿、苯、環(huán)己烷、石油醚2.沉淀法3.透析法4.重結(jié)晶法5.色譜法6.結(jié)構(gòu)鑒定質(zhì)譜（MS）、核磁共振波譜（NMR）、紅外吸收光譜（IR）和紫外吸收光譜（UV）等有機波譜是鑒定活性化合物結(jié)構(gòu)的主要波譜。在分析有機化合物結(jié)構(gòu)時若能綜合利用上述四種有機波譜，互為補充印證，可使我們在分析有機化合物時得到較準確的結(jié)論。綜合運用上述四種波譜進行有機化合物結(jié)構(gòu)鑒定時并無固定的步驟，但一般可依照下面的思路進行：先從化合物的質(zhì)譜圖（或質(zhì)譜數(shù)據(jù)表）上得到的分子離子峰（M峰）和M+1、M+2峰的強度比初步確定該化合物可能的分子式；從核磁共振波譜數(shù)據(jù)初步確定該化合物的C、H等原子的種類和數(shù)目；從紅外光譜及紫外光譜來初步確定該化合物可能存在的官能團；再與質(zhì)譜碎片峰相印證，確定存在的官能團及其相互之間的連接關(guān)系，得出可能的化合物結(jié)構(gòu)式；最后復(fù)查各波譜數(shù)據(jù)是否與該化合物相吻合，從而得到正確的結(jié)論。第三節(jié)天然化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和構(gòu)效關(guān)系研究一、先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化的目標①對靶標分子的選擇性或特異性；②用細胞或功能性試驗評價活性或強度；③提高化合物的代謝穩(wěn)定性；④整體動物藥代動力學實驗；使ADME達到設(shè)定標準；⑤改善溶解性和穩(wěn)定性，消除化學不穩(wěn)定原子或基團；⑥根據(jù)藥物的作用部位調(diào)節(jié)化合物的脂分配性；⑦提高安全性。ADME”即“藥物動力學”，指機體對外源化學物的吸收（absorption）、分布(distribution)、代謝(metabolism)及排泄(excretion)過程二、先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化的方法烷基鏈或環(huán)的結(jié)構(gòu)改造、生物電子等排、前藥原理、軟藥原理、硬藥、孿藥1.烷基鏈或環(huán)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化海洋天然產(chǎn)物一般是多環(huán)化合物，與環(huán)的改造相關(guān)的方法是把環(huán)狀分子開環(huán)或把鏈狀化合物變成環(huán)狀物。嗎啡morphine嗎啡喃Morphinan苯嗎喃Benzomorphane4-苯基哌啶美沙酮2.生物電子等排?生物電子等排體(Bioisosterism)是由化學電子等排體衍化而來的。?化學電子等排體概念是由Langmuir于1919午首先提出的，他認為：原子、官能團和分子由于類似的電子結(jié)構(gòu)，其物理化學性質(zhì)也相似。這些類似性往往發(fā)生在元素周期表中同族原子中，即外層電子相同或近似，其大小和質(zhì)量相差不大的那些原子。而橫排相近的那些原子則很少有相同趨向。例如，Cl和Br的化學性質(zhì)比C和Cl更相似。雖然Cl和I在同一主族，最外電子層也相同，但其大小如范德華半徑和原子量則有較大差異生物電子等排體的特點①往往具有相似的藥理活性和作用靶點②可能產(chǎn)生拮抗作用③毒性低④改善藥代動力學性質(zhì)經(jīng)典的生物電子等排體在結(jié)構(gòu)優(yōu)化中的應(yīng)用3.前藥原理藥物經(jīng)過化學結(jié)構(gòu)改造后在體內(nèi)無活性或活性很低的化合物，在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶促作用又釋放出原藥發(fā)揮藥理作用。用化學方法把具有生物活性的原藥轉(zhuǎn)變成為體外無活性的衍生物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶解或非酶性水解釋放出原藥而發(fā)揮藥效。利用這種在體內(nèi)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橛行幬锒延猩锘钚缘脑帩摲牡览矸Q之為前藥原理。使用前藥的目的：為了改變藥物的理化性質(zhì)，以改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運、代謝等藥代動力學過程，提高生物利用度，提高對靶部位的作用選擇性，去除或降低毒副作用，改善藥物的不良氣味等。前藥保持或增強原藥的藥效，同時又克服了原藥的缺點。前藥的藥效特性：主要有改善藥物的體內(nèi)動力學特性、降低藥物的毒副作用、改善藥物在特定部位的釋放、靶向藥物的設(shè)計、利用載體的分子內(nèi)化學反應(yīng)釋放原藥、高分子作為藥物載體、結(jié)構(gòu)拼合、抗體導(dǎo)向酶催化前藥等等。前藥的制劑特性：改善口服吸收、增加水溶性、提高脂溶性、載體介導(dǎo)的吸收，改善注射給藥，改善局部給藥，作用部位選擇性給藥，延長藥物作用時間。二氫吡啶作為藥物載體，易于透過血腦屏障，從而將藥物攜至腦內(nèi)軟藥Softdrug目標：藥物起效后經(jīng)簡單代謝轉(zhuǎn)化成無活性，無毒性化合物，減少毒副作用?軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學實體，當在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控的、通常為一步反應(yīng)的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物。(前藥：無活性的化合物被代謝活化）??硬藥的軟性類似物（硬藥：較難被機體代謝）以無活性代謝物為線索設(shè)計軟藥?與已知硬藥的結(jié)構(gòu)很相似?在非必須結(jié)構(gòu)部位有易變結(jié)構(gòu)?主要或唯一的代謝途徑是可預(yù)知的?通過結(jié)構(gòu)修飾可以調(diào)控代謝速率?代謝產(chǎn)物的毒性和活性極低?只需簡單的代謝反應(yīng)，不需P450參與的酶促過程三、構(gòu)效關(guān)系藥物的化學結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系即構(gòu)效關(guān)系（SAR）—藥物化學的核心議題、分子藥理學的重要內(nèi)容。藥物與機體的作用部位發(fā)生相互作用，引發(fā)出生物活性，是藥物分子與受體大分子的物化性質(zhì)和化學結(jié)構(gòu)間相互適配和作用的結(jié)果。藥物產(chǎn)生作用的主要因素結(jié)構(gòu)非特異性藥物溶解度和分配系數(shù)對藥效的影響①藥物的理化性質(zhì)酸堿度和解離度對藥效的影響結(jié)構(gòu)特異性藥物②藥物和受體間相互作用對藥效的影響?藥效團是不連續(xù)的散在性的基團或片斷,分子骨架具有連續(xù)的結(jié)構(gòu)特征，沒有適合的骨架支撐，藥效團無法準確具現(xiàn)。藥物與受體的相互鍵合作用對藥效的影響藥物的各功能基團對藥效的影響藥物電荷分布對藥效的影響三維結(jié)構(gòu)與受體的互補性藥效團(pharmacophore)：與特定的生物靶標產(chǎn)生適宜的相互作用，從而引發(fā)或阻斷生物效應(yīng)所必需的立體和電性特征的集合,即：產(chǎn)生特定藥理活性所必需的物理化學特征及其在空間的分布。是一抽象的概念,不是具體的分子。?藥效團的物化特征：具體原子或基團都可構(gòu)成藥效團成份，它們在空間的相互位置反映了與受體結(jié)合的結(jié)構(gòu)單位。?藥效團特征的種類：6種(氫鍵受體、氫鍵給體、正電荷中心、負正電荷中心、疏水中心和芳環(huán)質(zhì)心)。常見的藥效團含3或4個特征,含3個特征的藥效團特征值有3個距離，有4個特征的藥效團空間距離有6個。藥效團與優(yōu)勢結(jié)構(gòu)?優(yōu)勢結(jié)構(gòu)(privilegedstructure):反復(fù)出現(xiàn)在作用于多種受體的配體結(jié)構(gòu)中的片斷或骨架。?優(yōu)勢結(jié)構(gòu)與藥效團的恰當配置，是研制創(chuàng)新藥物特別是模擬創(chuàng)新藥物(follow-ondrug)的策略基礎(chǔ)。藥效團的標準?至少有3個特征，只有2個特征的藥效團不具類藥性?????;沒有環(huán)的藥效團不具類藥性;多于6個特征的藥效團無類藥性；多于2個羧基的藥效團無類藥性;常見的藥效團特征(化學基團):胺基、酰胺基、羥基、酮基、砜基、磺酰胺基、羧基、胺甲酰基、脒基、胍、脲、和酯等；含氮雜環(huán)如吡咯、吲哚、噻唑等視作一個特征。藥物類別1.擬膽堿能藥物藥效團/基本結(jié)構(gòu)OH2N舉例NON(CH3)3Cl2.擬腎上腺能藥物HORNHR'OHHOHOHNCH(CH3)2OH3.β－腎上腺素能拮抗劑YOOHNHROCH2CHCH2NHCH(CH3)2OH4.局部麻醉藥OO(CH2)nNRR'n=2,3OH2NO(CH2)2N(C2H5)25.阿片類鎮(zhèn)痛藥NNCOOC2H5藥物類別藥效團/基本結(jié)構(gòu)ORR'OR''NONHCl舉例OC2H5ONONHH6.巴比妥類催眠藥7.H1受體阻斷劑的抗組胺藥ZArArXNR'RNNOCOOH8.芳烷酸類抗炎藥9.腎上腺皮質(zhì)激素類抗炎藥HArCCOOHRORR'R''R'''XOCH3CHCOOHH3COOHOCH2OCOCH3OHCH3FO10.吩噻嗪類安定藥SNRNRR'SNClN(CH3)2藥物類別11.苯二氮卓類安定藥藥效團和基本結(jié)構(gòu)R'NR''RNCl舉例H3CNOON12.磺胺類抗菌藥13.磺酰脲類降血糖藥14.H2受體阻斷劑H2NOSNHROH2NOHSNOCH3NNCH3ROSNHCONHR'OYWXSNHNHR'H3COSNHCONH(CH2)3CH3ONNHSNHNNCNNHCH3R15.二氫吡啶類鈣拮抗劑R''OOCH3CNHRCOOR'CH3(H3C)2HCOOCH3CNHONCOOCH3CH3藥物類別藥效團和基本結(jié)構(gòu)OFR'R''NXNRCOOH舉例OFNHNNNC2H5COOH16.喹諾酮類抗菌藥17.β－內(nèi)酰胺類抗生素CHCONHSNCOOHOONO18.HMG－CoA還原酶抑制劑NH2OHOHOOOH3CC2H5HCOCOCH319.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑RROR'XHCNCOOHH3CH2CH3OHSCCNHCOOH藥物類別20.環(huán)氧合酶－2抑制劑藥效團和基本結(jié)構(gòu)RO2S順式或平面結(jié)構(gòu)環(huán)或非環(huán)舉例H3CO2SOO21.芳構(gòu)酶抑制劑NNArXAr共扼鍵羧基立體性NCNNNCN22.維甲受體激動劑疏水性COOH23.雌激素受體調(diào)節(jié)劑NCH2CH2O(CH3)2NCH2CH2O芳環(huán)(C=O)環(huán)芳芳環(huán)R''C2H5第四節(jié)新藥臨床前研究及臨床試驗一、臨床前藥理研究(一)主要藥效學1.研究目的及意義通過臨床前毒理學試驗，對毒性反應(yīng)進行定性和(或)定量暴露，判斷受試物的安全性劑量及安全范圍。最終目的是向臨床過渡；為臨床研究和應(yīng)用安全性提供參考，減少臨床研究和應(yīng)用的風險性。在申報臨床研究時，一方面根據(jù)毒理學研究的結(jié)果，預(yù)測臨床用藥時可能出現(xiàn)的人體毒性，以制定監(jiān)測、防治措施。另一方面，根據(jù)毒理學研究的結(jié)果，推算臨床研究的安全參考劑量和安全范圍，考慮擬用的適應(yīng)證、適應(yīng)人群等特點，進行綜合評價和利弊權(quán)衡。臨床前毒理學試驗的主要內(nèi)容包括單次給藥毒性、重復(fù)給藥毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性、依賴性、局部刺激性、過敏性、溶血性等毒性。2.分類按照《新藥藥效學研究技術(shù)指導(dǎo)原則》可將藥效學研究主要分為17個系統(tǒng)類別表2-1新藥藥效學分類表系統(tǒng)神經(jīng)藥效促智、抗震顫麻痹、鎮(zhèn)靜催眠、抗癲癇、鎮(zhèn)痛中樞性肌松、外周性肌松、解熱、吸入性麻醉和局部麻醉抗焦慮和抗抑郁抗心肌缺血、抗心律失常、降壓、心功能不全、調(diào)血脂、抗動脈粥樣硬化、抗血小板聚集、溶血栓、抗凝血、抗心肌炎、防治腦血管病和腦缺血精神心血管呼吸消化抗肝炎祛痰、鎮(zhèn)咳、呼吸興奮、支氣管擴張胃腸解痙、催吐和止吐、抗?jié)儭a藥和止瀉保肝、退黃疽、利膽利尿、抗利尿、抗腎炎、抗腎病、抗急性腎衰、抗慢性腎衰、抗結(jié)石、抗前列腺增生等白細胞減少、血小板減少、防治貧血、止血藥性激素及同化激素、腎上腺皮質(zhì)激素、H1受體激動及阻斷、甲狀腺及抗甲狀腺、胰島素類及降血糖泌尿血液病內(nèi)分泌2.分類抗風濕抗風濕性關(guān)節(jié)炎、抗痛風性關(guān)節(jié)炎抗炎、抗過敏、免疫調(diào)節(jié)細胞毒類、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑抗菌、抗真菌、抗結(jié)核、抗麻風、抗鉤端螺旋體、抗血吸蟲、抗絲蟲、抗鉤蟲、抗梅毒螺旋體、抗瘧抗單純皰疹病毒、抗巨細胞病毒、抗流感病毒、抗呼吸道合胞病毒、抗出血熱病毒、抗艾滋病毒、抗乙型肝炎病毒、抗乙腦病毒、抗狂犬病毒、抗登革熱病毒、抗病毒性心肌炎病毒抗炎免疫抗腫瘤抗菌寄生蟲抗病毒計劃生育及婦產(chǎn)終止中期妊娠、避孕(男/女)、子宮收縮、終止早孕、陰道殺精、科治療性功能不全抗輻射及解毒其他類抗輻射、抗砷、抗有機磷農(nóng)藥中毒、抗金屬中毒、抗氰中毒減肥、膽結(jié)石溶石3.技術(shù)要求(1)研究方法選用合適的動物模型是客觀評價新藥藥理作用的關(guān)鍵。病理模型應(yīng)能反映臨床疾病的病理、生理過程，如移植性腫瘤動物模型(Lewis肺癌，S180肉瘤，L1210小鼠淋巴細胞白血病等)，大鼠高血壓模型（SHR自發(fā)性高血壓、腎動脈結(jié)扎等)，化學性(四氯化碳，半乳糖胺等)、藥物性(撲熱息痛)、免疫性肝損傷模型，小鼠鎮(zhèn)痛模型(熱板和扭體法)，動