第6章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風藥

第6章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風藥第1頁/共48頁2第六章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風藥Pharmacology

藥理學江西醫(yī)學院上饒分院藥理教研室第2頁/共48頁3

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，絕大多數還兼有抗炎、抗風濕作用的藥物。又稱為非甾體抗炎藥（non-steroidalandanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）定義第3頁/共48頁4應用現狀目前已有百余個品種上市，成為全球最暢銷的藥物。據統(tǒng)計，全世界每天約有3000萬人服用NSAIDs，每年開出5億個NSAIDs處方。在中國約占門診總人數的1/5～1/4的病人應用NSAIDs，其銷量僅次于抗感染藥，位居第二，NSAIDs是臨床醫(yī)師特別是骨科大夫使用最多的藥物之一。第4頁/共48頁5抗炎藥

甾體類抗炎藥:糖皮質激素

非甾體抗炎藥:解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥抗風濕病藥抗痛風藥

H1受體拮抗藥第5頁/共48頁6NSAIDs共同作用機制

NSAIDs解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用的共同機制：抑制花生四烯酸代謝過程中的環(huán)氧酶（COX），使前列腺素（PGs）的合成減少。

前列腺素廣泛存在于人和哺乳動物的各種重要組織和體液中（如血管、胃、腎等），參與多種體內功能的調節(jié)。

第6頁/共48頁7膜磷脂花生四烯酸COX-1(固有型)前列腺素（組織保護作用）COX-2(誘導型)前列腺素（炎癥介質）炎癥反應疼痛發(fā)熱白三烯支氣管收縮抑制劑NSAIDs(non-COX-2)Asprin誘導物細胞因子生長因子誘導物白介素腫瘤壞死因子抑制劑COX-2抑制劑NSAIDs(non-COX-2)AsprinCOX-1:環(huán)氧酶-1COX-2:環(huán)氧酶-2

磷脂酶A2第7頁/共48頁8環(huán)氧合酶的生理學和病理學意義COX-1COX-2環(huán)氧合酶亞型固有型誘導型來源絕大多數組織炎癥反應細胞為主生成條件自然存在刺激后誘導生成主要生理功能保護胃粘膜調節(jié)血小板功能調節(jié)腎功能等細胞間信號轉導骨骼肌細胞生長等病理學損傷早期的疼痛炎癥反應第8頁/共48頁9環(huán)氧合酶(COX)類型與作用COX有COX-1和COX-2兩種同工酶。抑制COX-2使PGs生成減少，產生解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用。抑制COX-1導致生理性PGs生成減少而引起胃腸道反應、腎功能異常等毒副作用。第9頁/共48頁10人們對COX-2選擇性抑制劑的認識還遠遠不夠，在COX-1與COX-2的關系上也有爭議。研究表明，COX-1也參與炎癥反應，而COX-2對維持腎臟功能有重要意義。COX-2還發(fā)揮著別的重要的生理作用，阻斷COX-2有可能引起一些意想不到的副反應。不能簡單地用“好”和“壞”

來判斷COX-1和COX-2第10頁/共48頁112004年12月美國食品和藥物管理局發(fā)表了一份關于慎重使用鎮(zhèn)痛藥的建議，其中包括選擇性COX2抑制劑，因為最近有證據表明這類藥物可誘發(fā)心血管事件。2004年9月，美國默沙東公司對外宣布將其治療風濕性關節(jié)炎的王牌藥物“萬絡”(羅非昔布）實施全球召回。第11頁/共48頁12解熱鎮(zhèn)痛藥共同藥理作用1．解熱作用內生致熱原在下丘腦引起PGE合成釋放增加，PGE作為發(fā)熱介質使體溫調定點升高，引起發(fā)熱。非甾體抗炎藥抑制下丘腦COX，阻斷PGE的合成，使體溫調定點恢復正常。只能使發(fā)熱者體溫下降，但不能降至正常體溫以下,另外對正常體溫沒有影響。第12頁/共48頁13膜磷脂花生四烯酸COX-1(固有型)前列腺素（組織保護作用）COX-2(誘導型)前列腺素（炎癥介質）炎癥反應疼痛發(fā)熱（體溫調定點上移）白三烯支氣管收縮抑制劑NSAIDs(non-COX-2)Asprin誘導物細胞因子生長因子誘導物白介素-1腫瘤壞死因子抑制劑COX-2抑制劑NSAIDs(non-COX-2)AsprinCOX-1:環(huán)氧酶-1COX-2:環(huán)氧酶-2

磷脂酶A2第13頁/共48頁142．鎮(zhèn)痛作用組織損傷或炎癥等引起致痛物質（緩激肽、組胺、5-HT、PGs等）釋放增加，直接刺激痛覺感受器引起疼痛。PGs增敏痛覺，加重疼痛。非甾體抗炎藥主要作用外周病變部位，抑制炎癥時PGs的合成，減輕PGs的致痛作用及痛覺增敏作用。第14頁/共48頁15僅用中等程度鎮(zhèn)痛作用對各種嚴重創(chuàng)傷性劇痛及內臟平滑肌絞痛無效；對慢性鈍痛如頭痛、牙痛、神經痛、肌肉或關節(jié)痛、痛經等則有良好鎮(zhèn)痛效果；不產生呼吸抑制、耐受性與成癮性。疼痛123嗎啡可待因非甾體抗炎藥第15頁/共48頁163．抗炎作用PGs既是致痛物質，又是致炎物質，NSAIDS通過抑制PGs合成達到抗炎作用。各藥的作用差異明顯，苯胺類藥物抗炎作用極弱。臨床常用于風濕性和類風濕性骨關節(jié)的對癥治療，明顯緩解炎癥反應，不能根除病因。第16頁/共48頁17解熱鎮(zhèn)痛藥協(xié)同作用（—）組織胺、緩激肽、5-HT等釋放PG合成增加炎癥病灶擴張血管、毛細血管通透性增加致痛擴張血管、毛細血管通透性增加、增加白細胞趨化、痛覺增敏炎癥（紅、腫、熱、痛）第17頁/共48頁18NSAIDs發(fā)展簡史1898年；德國拜耳；阿司匹林；最早；胃腸道副作用。1952年；保泰松；強大抗炎抗風濕；廣泛；再生障礙性貧血；限制使用。1963年，消炎痛（吲哚美辛）；抗炎鎮(zhèn)痛作用強；胃腸道毒副作用；淘汰。1969年，布洛芬上市，繼之丙酸類（如萘普生）、昔康類（吡羅昔康）相繼上市，療效較好、不良反應相對較低。20世紀80年代，美洛昔康、尼美舒利，在維持原有NSAIDs療效的基礎上，副作用又有所下降。20世紀90年代初，研制出昔布類（COX2特異性抑制劑），如羅非昔步、塞來昔布。第18頁/共48頁19常用的NSAIDs分類:1、水楊酸類：阿司匹林2、苯胺類：對乙酰氨基酚3、吡唑酮類：保泰松4、吲哚乙酸類：吲哚美辛5、鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸6、芳基烷酸類：布洛芬7、其他類：吡羅昔康和美洛昔康

第19頁/共48頁20一、水楊酸類阿司匹林（乙酰水楊酸）[體內過程]口服后，在胃和小腸上部吸收。分布至全身組織，可進入關節(jié)腔、腦脊液、乳汁和胎盤，自肝、腎排泄。血中含量過高可致中毒，服用碳酸氫鈉可堿化尿液促進其排泄。第20頁/共48頁21[藥理作用及臨床應用]1、解熱鎮(zhèn)痛

作用較強，用于感冒發(fā)燒、肌肉痛等中度疼痛。2、抗炎抗風濕作用較強，抗風濕病的主要藥物，但用藥量已接近輕度中毒水平（每日口服3-5g），應監(jiān)測血藥濃度?？刂萍毙燥L濕熱療效確切，是臨床首選藥之一，可用于鑒別診斷。第21頁/共48頁22花生四烯酸的代謝過程3．抗血栓第22頁/共48頁233．抗血栓小劑量阿司匹林，不可逆性抑制血小板COX，減少血小板中血栓素A2(TXA2)

合成而抑制血小板聚集。采用小劑量（75～150mg/d），預防血栓的形成，治療心肌梗死等疾病。大劑量可能抑制血管壁中前列環(huán)素生成，易促進血小板聚集和血栓形成。第23頁/共48頁244.其他作用降低結腸癌的風險預防阿爾茨海默病放射誘發(fā)的腹瀉驅除膽道蛔蟲第24頁/共48頁25[不良反應]1．胃腸道反應上腹不適，惡心、嘔吐及厭食。大劑量長期服用，可致胃潰瘍或胃出血。口服誘發(fā)加重潰瘍發(fā)作。因直接刺激胃粘膜和抑制PGs合成而引起，內源性PGs對胃粘膜有保護作用。餐后服用，同服抗酸藥或選用阿司匹林腸溶片。第25頁/共48頁26胃潰瘍阿司匹林導致胃腸道不良反應第26頁/共48頁272．凝血障礙一般劑量長期使用因抑制血小板聚集功能，使出血時間延長。大劑量長期服用可致低凝血酶原血癥，易致出血，維生素K可預防。腦出血、肝損傷、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏和手術前的病人慎用。第27頁/共48頁283．水楊酸反應劑量過大（5g/日）或敏感者出現頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視力及聽力減退、甚至高熱、精神錯亂、昏迷、驚厥等癥狀，總稱為水楊酸反應。應立即停藥，加服或靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。4.過敏反應少數患者可出現皮疹、蕁麻疹，血管神經性水腫和過敏性休克。第28頁/共48頁295.“阿司匹林哮喘”抑制了環(huán)氧酶途徑，使脂氧酶途徑加強，白三烯生成過多所致，引起支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。腎上腺素僅能部分對抗。

6.夷(Reye)綜合征病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林偶致Reye綜合癥，表現嚴重損傷和腦病，雖少見，但可致死，宜慎用。第29頁/共48頁30花生四烯酸的代謝過程第30頁/共48頁31禁忌癥胃潰瘍、嚴重肝損傷、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏癥、血友病、哮喘、鼻息肉、慢性蕁麻疹第31頁/共48頁32對乙酰氨基酚，又名撲熱息痛[體內過程]

口服易吸收，肝臟代謝能力有限，有極少部分進一步代謝為有毒性的代謝中間體，長期用藥或過量中毒時，此毒性中間體可致肝細胞、腎小管細胞壞死。二、苯胺類第32頁/共48頁33[藥理作用與不良反應]其解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似，且毒副作用較小，但幾無抗炎抗風濕作用。單次或反復對胃腸道無刺激，對血小板和凝血時間無明顯影響，不誘發(fā)瑞夷綜合癥。劑量過大或伴肝、腎功能不良患者應用可致肝、腎損傷，甚至急性中毒性肝、腎壞死。使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸可防止肝損傷。第33頁/共48頁34[臨床應用]適用于感冒引起的發(fā)熱、頭痛及緩解輕中度疼痛，如關節(jié)痛、神經痛、偏頭痛、痛經等?？捎糜趯Π⑺酒チ诌^敏、有消化性潰瘍病、阿司匹林誘發(fā)哮喘的患者。兒童因病毒感染引起發(fā)熱、頭痛應首選。第34頁/共48頁35三、吡唑酮類氨基比林、保泰松、羥布宗作用特點：消炎抗風濕作用強，解熱鎮(zhèn)痛弱，不良反應多且嚴重如致死性再生性障礙性貧血、粒細胞缺乏癥以及嚴重肝損傷，臨床少用。第35頁/共48頁36四、吲哚乙酸類吲哚美辛（消炎痛）作用特點：是最強的環(huán)氧酶抑制劑之一，有顯著的抗炎及解熱鎮(zhèn)痛作用。由于嚴重的毒副作用，僅用于其它藥物療效不顯著的病例。主要治療急性風濕性及類風濕性關節(jié)炎。對骨性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、癌癥發(fā)熱有效。第36頁/共48頁37舒林酸在體內轉化成硫化代謝物，具有較強的COX抑制作用和解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。胃腸道不良反應發(fā)生率較吲哚美辛輕，對腎臟毒性小，其他不良反應與吲哚美辛相近。適應證與吲哚美辛相似。第37頁/共48頁38五、鄰氨基苯甲酸類甲芬那酸、氯芬那酸解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用不優(yōu)于其他NSAIDs，且毒副作用明顯，因此不作首選藥。臨床主要用作類風濕性關節(jié)炎、骨性關節(jié)炎的二線藥物。最常見的不良反應是胃腸道反應。孕婦和兒童不宜使用。雙氯芬酸藥理作用比阿司匹林強，主要用于風濕性和類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎等。不良反應發(fā)生率20%。第38頁/共48頁39六、芳基烷酸類布洛芬（ibuprofen）較強的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，毒性低，故應用十分普遍。主要用于風濕及類風濕性關節(jié)炎，及一般解熱鎮(zhèn)痛。少數患者出現過敏、血小板減少、視力模糊。同類藥：萘普生、酮洛芬、氟比洛芬等。第39頁/共48頁40萘普生解熱鎮(zhèn)痛作用較強，不良反應少于阿司匹林和吲哚美辛，但多于布洛芬。用于風濕性和類風濕性關節(jié)炎，骨關節(jié)炎，強直性脊柱炎和各種類型風濕性肌腱炎。氟比洛芬抗炎作用強而毒性低，氟比洛芬滴眼液用于眼科術后的炎癥反應。無活性前體制成注射劑用于術后鎮(zhèn)痛和癌癥疼痛。第40頁/共48頁41其他類:非選擇性COX抑制劑吡羅昔康解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風濕作用強。臨床用于風濕性及類風濕性關節(jié)炎。主要優(yōu)點是血漿t1/2長，可每日1次給藥。主要不良反應是胃腸道反應，低劑量時發(fā)生率為20%，其無活性前體安吡昔康應用前景較好。美洛昔康對COX-2具有一定的選擇性?？寡鬃饔脧?，胃腸道不良反應發(fā)生率較低，用于類風濕性關節(jié)炎和強直性脊柱炎。第41頁/共48頁42其他類:高選擇性COX-2抑制劑塞來昔布常用于類風濕關節(jié)炎和骨關節(jié)炎等，抗炎作用強，對血小板無影響，極少誘發(fā)消化性潰瘍。尼美舒利很強的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，抗過敏、抗血小板聚集和抑制金屬蛋白酶合成等作用。適用于“阿司匹林哮喘”者。可致肝損傷，限制了其使用。第42頁/共48頁43國家基本醫(yī)療保險藥品目錄

(非甾體抗炎藥)第43頁/共48頁44抗痛風藥

痛風