怎樣準備藥品注冊申報資料

怎樣準備藥品注冊

申報資料

－－來自企業(yè)體會

主講人：譚滿秋

太極集團有限企業(yè)1怎樣準備藥品注冊申報資料第1頁一、1～32號申報資料審查關鍵點與體會二、全套資料綜合體會2怎樣準備藥品注冊申報資料第2頁年份資料編號1985.7.1（0），1-26號1999.5.11-25（26號并入）.12.11-32.5.11-32.7.1（現行版）1-32回顧：3怎樣準備藥品注冊申報資料第3頁CTD格式申報資料與附件2格式比較

《藥品注冊管理方法》附件2化學藥品申報格式項目（仿制藥6類）

（一）綜述資料1.藥品名稱。2.證實性文件。3.立題目標與依據。4.對主要研究結果總結及評價。5.藥品說明書、起草說明及相關參考文件。6.包裝、標簽設計樣稿。（二）藥學研究資料7.藥學研究資料綜述。8.原料藥生產工藝研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝研究資料及文件資料。9.確證化學結構或者組份試驗資料及文件資料。

10.質量研究工作試驗資料及文件資料。11.藥品標準及起草說明，并提供標準品或者對照品。12.樣品檢驗匯報書。13.原料藥、輔料起源及質量標準、檢驗匯報書。14.藥品穩(wěn)定性研究試驗資料及文件資料。15.直接接觸藥品包裝材料和容器選擇依據及質量標準。（三）藥理毒理研究資料16.藥理毒理研究資料綜述。（四）臨床試驗資料28.國內外相關臨床試驗資料綜述。

CTD格式申報資料僅替換（二）藥學研究資料部分，其余內容保持不變。4怎樣準備藥品注冊申報資料第4頁一、1～32號申報資料形式審查關鍵點與體會

為便于梳理與闡述，對同一號資料分為以下三種情形：A：新藥報臨床B：新藥報生產（A、B：包含注冊分類1~5類）C：仿制藥（注冊分類6）5怎樣準備藥品注冊申報資料第5頁1號資料（藥品名稱）：

A：包含通用名、商品名、化學名、英文名、漢語拼音，并注明其化學結構式、分子量、分子式等（見相關要求）。假如是新劑型、新命名、應附上藥典委員會命名復函

補充：對于緩控釋制劑命名統一命名為：緩釋制劑6怎樣準備藥品注冊申報資料第6頁1號資料（藥品名稱）：

B：同AC：同A外，需附上：國家標準若仿進口藥，附上口岸藥檢匯報書即可。（注：不允許申請商品名）7怎樣準備藥品注冊申報資料第7頁2號資料（證實性文件）：

A：1、藥品生產企業(yè)：“三證”（注：GMP與生產許可證單位名稱和生產地址必須一致），且在使用期內；新藥證書申請人：有效營業(yè)執(zhí)照、研究單位法人證書及其變更登記證實8怎樣準備藥品注冊申報資料第8頁2號資料（證實性文件）：2、專利查詢匯報、不侵權確保書（多方合作申報需多方共同加蓋公章）3、特殊藥品：SFDA安監(jiān)司立項批件9怎樣準備藥品注冊申報資料第9頁2號資料（證實性文件）：4、制劑用原料藥正當起源（一套）①直接向原料生產廠家購置：a、原料廠三證（三證與原料同意證實文件單位名稱、地址必須一致），且在使用期內b、原料同意證實文件（《藥品注冊批件》、《藥品注冊證》再注冊受理單等）10怎樣準備藥品注冊申報資料第10頁2號資料（證實性文件）：c、原料質量標準（？）及原料藥出廠檢驗匯報d、購銷協議或供貨協議e、購貨發(fā)票（贈予，提供相關證實，但報生產時不接收贈予證實）新增：f、自檢匯報書（全檢）（？）11怎樣準備藥品注冊申報資料第11頁2號資料（證實性文件）：②向原料經銷單位購置：除需提供上述文件外，還需提供經銷商與原料廠供貨協議

③原料與制劑同時注冊申請：★原料和制劑廠不一致，應提供原料和制劑廠之間供貨協議或合作開發(fā)協議對一個相同制劑，原料藥只能提供給一個申請人。12怎樣準備藥品注冊申報資料第12頁2號資料（證實性文件）：④使用進口原料：略5、商標查詢單或商標注冊證（可推遲至報生產時提供）13怎樣準備藥品注冊申報資料第13頁2號資料（證實性文件）：6、直接接觸藥品包裝材料或容器供給商資質、包材證或受理通知單（指再注冊階段）、匯報書、質量標準

7、委托試驗：應提供委托協議，并附該機構正當登記證實、必要資質證實。14怎樣準備藥品注冊申報資料第14頁2號資料（證實性文件）：8、相關證實性文件變更證實文件。9、申請申報OTC證實文件等。B：同A，還提供：1、臨床批件2、臨床試驗用藥質量標準3、中檢所出具制備標準品原材料受理單（原料）15怎樣準備藥品注冊申報資料第15頁2號資料（證實性文件）：4、新創(chuàng)辦企業(yè)、新建車間或新增劑型，在《生產許可證》上載明對應事項后，方可申報生產5、補充：假如是用于合成原料（外購）中間體。注意與供給商協商工藝，質量標準等問題C：同A；但無商品名、商標查詢單有臨床研究同B16怎樣準備藥品注冊申報資料第16頁A：分為以下六部分撰寫（詳細內容照“化學藥品申報資料撰寫格式與內容技術指導原則：立題目標與依據撰寫格式和內容”。）1、品種基本情況2、立題背景（“國外上市”、“市場銷售收入”

等不是立題依據）3號資料（立題目標與依據）：

17怎樣準備藥品注冊申報資料第17頁3、品種特點4、國內外相關該品種知識產權等情況5、綜合分析（現行審評強調此內容），尤其注意陳說規(guī)格、劑型依據6、參考文件3號資料（立題目標與依據）：

18怎樣準備藥品注冊申報資料第18頁新增要求：制劑研究合理性和臨床使用必需性綜述；新藥要“新”（重在臨床價值）改劑型要“優(yōu)”（重在臨床優(yōu)勢）

不接收“增加臨床使用選擇”理由。仿制藥要“同”3號資料（立題目標與依據）：

19怎樣準備藥品注冊申報資料第19頁B：同AC：同A，尤其闡述清楚規(guī)格問題（仿制全部規(guī)格還是部分仿制？是否增加新規(guī)格）

3號資料（立題目標與依據）：

20怎樣準備藥品注冊申報資料第20頁3號資料（立題目標與依據）：新增：①“雖有同品種已上市規(guī)格，但該規(guī)格已不符合臨床需要”不同意②說明已上市同品種新藥保護期、過渡期、監(jiān)測期等情況。體會：對各類注冊申請立題依據各有側重點，而不是一篇八股文！21怎樣準備藥品注冊申報資料第21頁3號資料（立題目標與依據）：提議：選題立題時，應綜合與醫(yī)藥相關政府部門法規(guī)要求與改變，如發(fā)改委“差比價”要求，抑制了改規(guī)格、改劑型、改包材申請；衛(wèi)生部出臺“抗菌藥品臨床應用管理”要求，對臨床使用抗生素量有較大影響及近兩年出臺新醫(yī)改政策等要求，對醫(yī)藥行業(yè)都有重大影響。22怎樣準備藥品注冊申報資料第22頁4號資料（對主要研究結果總結及評價）：

A：分以下五部分來撰寫（詳細內容照“化學藥品申報資料撰寫格式與內容技術指導原則：對主要研究結果總結及評價撰寫格式和內容”）1、品種基本情況2、藥學主要研究結果及評價3、藥理毒理主要研究結果及評價23怎樣準備藥品注冊申報資料第23頁4、臨床主要研究結果及評價5、綜合分析及評價申請人對主要研究結果進行總結；從安全性、有效性、質量可控性等方面對所申報品種進行全方面綜合評價

4號資料（對主要研究結果總結及評價）：

24怎樣準備藥品注冊申報資料第24頁4號資料（對主要研究結果總結及評價）：B：同A增加了：臨床研究結果；穩(wěn)定性考查（長久）后續(xù)結果；工藝驗證結果與評價。

25怎樣準備藥品注冊申報資料第25頁4號資料（對主要研究結果總結及評價）：還應說明：①臨床批件號和批按時間，其中要明確該藥臨床批件上是否有遺留試驗。如有，應表明是否完成，結果是什么？這些內容單獨成冊為補充資料；②在臨床期間，工藝是否有改變，質量標準是否有修改完善及數據積累結果。假如有改變，資料整理參考“補充申請”要求和內容。26怎樣準備藥品注冊申報資料第26頁4號資料（對主要研究結果總結及評價）：C：同A（有臨床研究就同B）應回答：全部研究是否應答了立題目標？體會：對研究結果綜述與評價實事求是且全方面，失敗或未到達試驗目標研究與評價均一一表述，供審評人員全方面了解，失敗未必是壞事！一個好研究者必須同時是一個優(yōu)異評價者！27怎樣準備藥品注冊申報資料第27頁5號資料（藥品說明書、起草說明及相關參考文件）：

A：1、包含按24號令相關要求起草藥品說明書2、說明書各項內容起草說明（注：準確擬

定“適應癥”，忌把他人說明書上適應癥

照抄在自己申報說明書上）3、相關文件（國外說明書應全文翻譯）28怎樣準備藥品注冊申報資料第28頁5號資料（藥品說明書、起草說明及相關參考文件）：

B：同A，注意說明書中各項應緊緊圍繞各項研究數據與結果（結合臨床研究與文件資料，準確描述“適應癥、使用方法用量、不良反應、注意事項等”）C：參考A，必須提供被仿（指用于平行研究）產品最新說明書復印件，能夠與

被仿品說明書一致。29怎樣準備藥品注冊申報資料第29頁5號資料（藥品說明書、起草說明及相關參考文件）：體會1：自家準備做適應癥寫上，不準備做要學會放棄！體會2：此時說明書是上市用說明書，務必準確！體會3：盡可能把法律上風險加以考慮。30怎樣準備藥品注冊申報資料第30頁6號資料（包裝、標簽設計樣稿）：

A：可無B：按24號令相關要求設計word版樣稿（不要求彩稿，也不是上市件）。符合使用商品名申請，商品名能夠加上，待同意。C：同B31怎樣準備藥品注冊申報資料第31頁7號資料（藥學研究資料綜述）：

A：資料格式與內容照藥審中心要求（化學藥品申報資料撰寫格式與內容技術指導原則：藥學研究資料綜述撰寫格式和內容）包含：

合成工藝劑型選擇32怎樣準備藥品注冊申報資料第32頁7號資料（藥學研究資料綜述）：

處方篩選結構確證質量研究和質量標準制訂穩(wěn)定性研究國內外文件資料綜述33怎樣準備藥品注冊申報資料第33頁7號資料（藥學研究資料綜述）：

B：假如在臨床階段，藥學一些方面作了修改，本號資料需重新提供，增加修改內容,同時還應增加穩(wěn)定性后續(xù)研究結論C：同A、B34怎樣準備藥品注冊申報資料第34頁A：詳見相關技術指導標準原料應包含：1、工藝流程和化學反應式（多條合成路線比較、取舍原因）

取舍原因不能描述得太簡單。

2、起始原料和有機溶媒等8號資料（原料藥生產工藝研究資料及文件資料；制劑處方及工藝研究資料及文件資料）：

35怎樣準備藥品注冊申報資料第35頁3、反應條件（溫度、壓力、時間、催化劑等）4、操作步驟（確定關鍵工藝步驟）5、精制方法6、主要理化常數及階段性數據積累及文件資料7、對環(huán)境保護影響及其評價（對三廢處理）8號資料（原料藥生產工藝研究資料及文件資料；制劑處方及工藝研究資料及文件資料）：

36怎樣準備藥品注冊申報資料第36頁新增：①工藝驗證資料（報生產時提交）請關注過渡期品種集中審評《化學藥品技術標準不予同意》中“三”相關內容。8號資料（原料藥生產工藝研究資料及文件資料；制劑處方及工藝研究資料及文件資料）：

37怎樣準備藥品注冊申報資料第37頁②強調對雜質溯源，清楚該產品雜質譜？其程度是多少？③相關物質是中間體質控主要指標。8號資料（原料藥生產工藝研究資料及文件資料；制劑處方及工藝研究資料及文件資料）：

38怎樣準備藥品注冊申報資料第38頁8號資料（原料藥生產工藝研究資料及文件資料；制劑處方及工藝研究資料及文件資料）：

制劑包含：1、處方依據（多個處方取舍必須有處方篩選過程）2、劑型選擇理由3、規(guī)格依據4、工藝流程（文字＋流程圖）5、工藝參數確實立依據（包含工藝條件）39怎樣準備藥品注冊申報資料第39頁8號資料（原料藥生產工藝研究資料及文件資料；制劑處方及工藝研究資料及文件資料）：6、相關圖譜（如凍干曲線圖等）7、原輔料作用及其輔料用量依據

輔料型號必須交待明確表示，怎樣控制原輔料質量？（例）

尤其需重視用于注射劑輔料起源與質量控制提醒：注射劑中對輔料吐溫80要進行研究。40怎樣準備藥品注冊申報資料第40頁8號資料（原料藥生產工藝研究資料及文件資料；制劑處方及工藝研究資料及文件資料）：8、影響原因試驗：光照、高溫、高濕（省去某項應說明原因）；結果提醒了什么？

尤其需關注“相關物質”與“含量”值改變，二者若不能平衡，表明“方法學研究”有隱患！或者操作中有問題。（例）9、工藝驗證應包含：起始物料、處方篩選、生產工藝、設備等驗證資料（藥審中心網上已經有部分“驗證”技術指導文章及“工藝驗證普通標準和方法”可供參考）41怎樣準備藥品注冊申報資料第41頁8號資料（原料藥生產工藝研究資料及文件資料；制劑處方及工藝研究資料及文件資料）：B：本號資料包括報生產需要提交大生產規(guī)模研究情況（尤其需緊緊圍繞“藥品注冊現場檢驗關鍵點及判定標準”要求），在中試基礎上，繼續(xù)關注放大過程中各步驟和參數改變。即要求提供完整規(guī)?；a工藝，同時要說明臨床研究期間生產工藝研究資料；說明臨床研究樣品生產情況和檢驗情況。（例）42怎樣準備藥品注冊申報資料第42頁8號資料（原料藥生產工藝研究資料及文件資料；制劑處方及工藝研究資料及文件資料）：C：同A，注意相關研究項，應與被仿品（一批）平行對比研究，以此說明與上市產品“等同性”（普通不可能有相同性，除非：集團內或合資企業(yè)才有條件保持工藝、處方相同性）。43怎樣準備藥品注冊申報資料第43頁8號資料（原料藥生產工藝研究資料及文件資料；制劑處方及工藝研究資料及文件資料）：體會1：在工藝研究過程中與生產車間應以團體方式進行工藝驗證體會2：這一步驟申報工藝是后期生產現場檢驗所依據內容，至關主要?。?4怎樣準備藥品注冊申報資料第44頁9號資料（確證化學結構或者組份試驗資料及文件資料）：

A：詳見“技術指導標準”（化學藥品原料藥制備和結構確證研究技術指導標準）；委托研究，注意簽定委托協議，匯報書及圖譜上蓋章，試驗單位資質證實；委托人（普通是申請人）要尤其注意真實性問題，因《方法》第13條明確是申請人對全部資料真實性負責。45怎樣準備藥品注冊申報資料第45頁9號資料（確證化學結構或者組份試驗資料及文件資料）：

B：無補充內容，可不提供（一類藥除外）C：同A（仿原料時）46怎樣準備藥品注冊申報資料第46頁10號資料（質量研究工作試驗資料及文件資料）：

A：參考以下“技術指導標準”：《化學藥品質量控制分析方法驗證技術指導標準》《化學藥品質量標準建立規(guī)范化過程技術指導標準》《化學藥品雜質研究技術指導標準》《化學藥品殘留溶劑研究技術指導標準》現行版《中華人民共和國藥典》附錄47怎樣準備藥品注冊申報資料第47頁10號資料（質量研究工作試驗資料及文件資料）：

新增：①雜質分析②對照品提醒：重視細節(jié)，比如：“過濾”，用什么材質與型號，依據是什么？均應有試驗過程與結果作支持；假如是膠囊劑，對膠囊殼要有研究。48怎樣準備藥品注冊申報資料第48頁10號資料（質量研究工作試驗資料及文件資料）：

B：若有修改完善之處，逐一闡述，注意前后銜接性，別自相矛盾！

C：同A，附上國家標準，各項研究必須與被仿品平行研究。

當某藥品同時有進口標準和國家藥品標按時，要求參考進口標準測定項目與其指標要求，充實自己研究，最終確定出高質量注冊標準。49怎樣準備藥品注冊申報資料第49頁10號資料（質量研究工作試驗資料及文件資料）：

小竅門：進口標準正常程序見不到全文，但在醫(yī)藥企業(yè)能夠拿到進口藥品全檢匯報，匯報書上有標準編號、全部指標和其程度要求補充：對于注射劑中加入絡合劑、抗氧劑等需進行含量控制并訂入質量標準中，且穩(wěn)定性試驗中需考查其改變。50怎樣準備藥品注冊申報資料第50頁11號資料（藥品標準及起草說明）：

A：詳見相關“技術指導標準”及《中國藥典》：1、質量標準應該符合《中國藥典》現行版格式，并使用其術語和計量單位。有不同，應詳細說明在新舊版即將交替前，盡可能提前參考新版藥典格式。51怎樣準備藥品注冊申報資料第51頁11號資料（藥品標準及起草說明）：

2、提供標準品或對照品應另附資料說明：起源、理化常數、純度、含量及其測定方法和數據3、起草說明所依據試驗數據最少應加上中試三批樣品結果及臨床用樣品結果，或者應加上做驗證多批樣品數據。52怎樣準備藥品注冊申報資料第52頁11號資料（藥品標準及起草說明）：B：有修改內容，需在此逐一簡述C：參考A、B，需要明確說明，在研究過程中對標準是否有提升？理由與依據什么？現行要求，仿制時必須對原有國家標準有提升。53怎樣準備藥品注冊申報資料第53頁11號資料（藥品標準及起草說明）：

體會：這一步驟，也是生產現場檢驗關鍵?。c《藥品注冊現場核查管理要求》有機銜接。54怎樣準備藥品注冊申報資料第54頁12號資料（樣品檢驗匯報書）：

A：指申報樣品自檢匯報書（1～3批）（有選擇權）B：三批（必須）B三批樣品生產符合GMP條件即可C：三批（在臨床結束報生產時，本號內容無改變也需提交并附上藥檢所三批復核匯報書復印件，方便審評）55怎樣準備藥品注冊申報資料第55頁12號資料（樣品檢驗匯報書）：C三批樣品必須是GMP車間里生產規(guī)模樣品（“方法”第77條）總之，以自己生產設備為前提，后期生產現場核查也會緊緊圍繞“設備匹配性”來進行檢驗。56怎樣準備藥品注冊申報資料第56頁12號資料（樣品檢驗匯報書）：體會1：有條件做該設備最小至最大生產能力研究，即范圍研究。優(yōu)點：上市后在此設備能力區(qū)間生產，生產者有自由度！體會2：申請人要注意藥檢所匯報結果與自檢結果是否靠近，若相差較大在寄出復核匯報書前查明原因，不然在審評時會遭遇無須要麻煩?。ɡ?7怎樣準備藥品注冊申報資料第57頁13號資料（原料藥、輔料起源及質量標準、檢驗匯報書）：

A：原料正當起源證實文件一套（第2次）

輔料起源（補充：將膠囊轉變?yōu)檩o料）質量標準（？）

新要求：同時提交原輔料廠商及申請人（自檢）匯報書

研制制劑所用進口原料藥未取得《進口注冊證》，必須經SFDA同意58怎樣準備藥品注冊申報資料第58頁13號資料（原料藥、輔料起源及質量標準、檢驗匯報書）：

B：無改變，可不提供（一類藥除外）。制劑用原料此時必須取得《進口許可證》才有可能獲同意。C：同A、B體會：為方便審評，提議再完整提供一次。59怎樣準備藥品注冊申報資料第59頁14號資料（藥品穩(wěn)定性研究試驗資料及文件資料）：

A：詳見相關“技術指導標準”及《中國藥典》

采取直接接觸藥品包材共同進行穩(wěn)定性試驗（加速試驗和長久試驗兩部分）60怎樣準備藥品注冊申報資料第60頁14號資料（藥品穩(wěn)定性研究試驗資料及文件資料）：

資料中必須有：品名批號規(guī)格包裝起源（生產地點）試驗儀器61怎樣準備藥品注冊申報資料第61頁14號資料（藥品穩(wěn)定性研究試驗資料及文件資料）：

考查方法考查項目考查結果相關圖譜對考查結果初步評價（含對包材相關性評價）新增：生產日期62怎樣準備藥品注冊申報資料第62頁14號資料（藥品穩(wěn)定性研究試驗資料及文件資料）：

B：增加長久試驗考查后續(xù)內容和結果（三批）；明確提出使用期暫定幾年，依據是什么？同時評價藥品與包材相容性。

假如接收臨床批件轉讓，上臨床樣品必須是在本企業(yè)生產，故應將這批樣品列入穩(wěn)定性考查，不論時間長短，在此號資料中需匯報。63怎樣準備藥品注冊申報資料第63頁14號資料（藥品穩(wěn)定性研究試驗資料及文件資料）：

C：同A（有臨床同B）新增：上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案假如正常，再注冊時提交；假如有異常，及時匯報藥監(jiān)局。64怎樣準備藥品注冊申報資料第64頁15號資料（直接接觸藥品包裝材料和容器選擇依據及質量標準）：

A：結合穩(wěn)定性考查結果及前面影響原因試驗結果或已上市同類藥品包材，明確提出選擇藥品包材理由及依據，附上包材起源及質量標準中心提出：對于注射劑，尤其需要關注密封性試驗是否符合要求。65怎樣準備藥品注冊申報資料第65頁15號資料（直接接觸藥品包裝材料和容器選擇依據及質量標準）：

B：用穩(wěn)定性試驗6個月后續(xù)結論，幫助說明報臨床時選擇包材是否合理C：同A、B，還可增加參考上市同品種包材作為選擇包材依據之一66怎樣準備藥品注冊申報資料第66頁16～27號資料：

A：多數申請人是委托研究機構完成試驗或自己提供相關文件資料，注意：1、簽署委托試驗協議（仔細檢驗，防止存在漏洞）2、提供樣品批號一定是前面工藝、質量、穩(wěn)定性研究樣品之一67怎樣準備藥品注冊申報資料第67頁16～27號資料：3、合格全檢匯報書4、對照樣品（陽性藥）、匯報書、購置發(fā)票（復印件）5、申請人依據相關技術指導標準，仔細驗收試驗匯報（動物種類、數量、重量、喂養(yǎng)要求、解剖照片等）68怎樣準備藥品注冊申報資料第68頁16～27號資料：6、若未進行某項研究，一定要說明原因7、申請人驗收匯報時，試驗內容除文字部分一定要查對對應圖片和圖譜，且圖片向試驗單位索要一式三套以上，貼在紙上，圖示說明正確，以確保準確性！B：無改變，可不提供（一類藥除外）C：同A、B關注：藥審中心近期開啟了部分藥理毒理研究技術指導標準修訂工作69怎樣準備藥品注冊申報資料第69頁28號資料（國內外相關臨床試驗資料綜述）：

A：指國內外相關該品種臨床試驗文件，摘要及近期追蹤報道綜述（注：不是自己研制產品臨床試驗內容，是他人）

研制產品是否能夠免臨床，在本號資料

中提出并說明依據。B：同A，此時要加入自己完成臨床研究情況綜述C：同A、B70怎樣準備藥品注冊申報資料第70頁29~32號資料：

內容詳細參考《化學藥品臨床試驗匯報結構與內容技術指導標準》注意：除原要求提交統計分析匯報外，還需提供數據庫.要求：對于人體生物利用度研究，資料中必須提交全部研究(含方法學）全部圖譜。補充：對于仿制藥品，均應該在空腹給藥生物等效研究基礎上，進行餐后給藥生物等效性試驗。。。。。71怎樣準備藥品注冊申報資料第71頁重點提