狼瘡治療經(jīng)驗(yàn)循證廣州

EULAR系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識(shí)一般治療無臟器受累者：抗瘧藥和/或糖皮質(zhì)激素治療無反應(yīng)或激素不能減量者：可考慮硫唑嘌呤，霉酚酸酯，MTX神經(jīng)精神性狼瘡加用免疫抑制劑抗磷脂綜合征小劑量阿司匹林有利于預(yù)防血栓形成和流產(chǎn)；雌二醇類藥物增加血栓的風(fēng)險(xiǎn)狼瘡腎激素和免疫抑制劑聯(lián)合可有效阻止終末期腎病進(jìn)展；6個(gè)月無效患者需考慮強(qiáng)化治療妊娠與狼瘡羥氯喹安全；潑尼松龍、硫唑嘌呤和小劑量阿司匹林無定論；避免使用霉酚酸酯、CTX和MTX重視伴發(fā)病動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、血脂異常、糖尿病、骨質(zhì)疏松AnnRheumDis2008;67:195現(xiàn)在是1頁\一共有72頁\編輯于星期日治療：從經(jīng)驗(yàn)到循證現(xiàn)在是2頁\一共有72頁\編輯于星期日狼瘡腎病治療的首個(gè)指南：ACR2011活動(dòng)性狼瘡腎病患者均要接受腎活檢，分型和判斷疾病活動(dòng)度均應(yīng)接受HCQ治療均應(yīng)接受ACEI或ARB的治療Bp應(yīng)控制在130/80一下，LDL>100mg/l應(yīng)使用他汀類藥物ACR2011現(xiàn)在是3頁\一共有72頁\編輯于星期日NumberofbiopsiesclassifiedaseitherclassIVorIIIbylocalvs.expertExpertClassIVExpertClassIIINotClassIIIorIVTotalLocalClassIV5021475LocalClassIII312116Total5333591FurnessPN.AmJSurgPathol2006August.現(xiàn)在是4頁\一共有72頁\編輯于星期日狼瘡腎病治療的首個(gè)指南：ACR2011

III/IV型誘導(dǎo)：MMF(2-3g/d)和CTX療效相當(dāng)，+MP在沖擊3天隨后激素0.5-1.0mg/kg/d數(shù)周，漸減至安全有效劑量維持NIH或EULAR方案，CTX療效相當(dāng)維持期：MMF(1-2g/d)或AZA(<2mg/kg/d)ACR2011現(xiàn)在是5頁\一共有72頁\編輯于星期日輕癥狼瘡的誘導(dǎo)緩解輕癥腎?。↖I和部分III型LN）

III型：無新月體和纖維素樣壞死、慢性指數(shù)<3、腎功能無損傷、蛋白尿<2g/d輕中度血小板減少（20-50×103/mm3)漿膜腔積液等AZA（或其它免疫抑制劑）聯(lián)合中大量皮質(zhì)激素ExpertRevClinPharmacol.

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現(xiàn)在是6頁\一共有72頁\編輯于星期日重癥狼瘡的誘導(dǎo)緩解增殖性腎病(III或IV型或III或IV型+V型）

新月體形成和纖維素樣壞死>25%腎小球、慢性指數(shù)>4或慢性指數(shù)>3但活動(dòng)指數(shù)>10、腎功能有損傷、蛋白尿>4g/d嚴(yán)重的血象改變（如血小板減少<20×103/mm3)精神神經(jīng)狼瘡等NIH方案：靜脈CYC（0.5-1g/m2

/月）聯(lián)合皮質(zhì)激素

Euro-Lupus方案：靜脈CYC500mg/2w聯(lián)合聯(lián)合

3天MP750mg/dExpertRevClinPharmacol.

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現(xiàn)在是7頁\一共有72頁\編輯于星期日強(qiáng)調(diào)序貫治療：誘導(dǎo)緩解---鞏固維持現(xiàn)在是8頁\一共有72頁\編輯于星期日SLE的治療策略現(xiàn)在是9頁\一共有72頁\編輯于星期日狼瘡的誘導(dǎo)緩解治療目標(biāo)治療(T2T)：緩解或部分緩解現(xiàn)在是10頁\一共有72頁\編輯于星期日LN完全緩解和部分緩解及復(fù)發(fā)的定義：CR：蛋白尿<0.5g/24hr,GFR正常（20%，6個(gè)月；60-79%，2年）PR：蛋白尿減少<50%（治療有反應(yīng)）復(fù)發(fā)(RR)：蛋白尿加倍，或血尿伴GFR下降A(chǔ)nnRheumDis2012;71:7

LN的誘導(dǎo)治療目標(biāo)為PR或CR，然后轉(zhuǎn)為維持治療，何時(shí)轉(zhuǎn)？維持多久？現(xiàn)在是11頁\一共有72頁\編輯于星期日狼瘡腎炎近期隨機(jī)對(duì)照研究(RCTs)MMF

vs

CYCAZA

vs

CYCTacrolimus

vs

CYCMMF+Tacrolimus

vs

CYCMMF

vs

tacrolimusMMF+rituximab

vs

MMF+placeboExpertRevClinPharmacol.

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對(duì)經(jīng)典LN的誘導(dǎo)緩解方案形成挑戰(zhàn)現(xiàn)在是12頁\一共有72頁\編輯于星期日LN誘導(dǎo)緩解失敗的相對(duì)危險(xiǎn)性（MMF與CTX相比）Forestplot結(jié)果：MMF在誘導(dǎo)LN緩解方面較CTX更有效P=0.004MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75現(xiàn)在是13頁\一共有72頁\編輯于星期日ExpertRevClinPharmacol.

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現(xiàn)在是14頁\一共有72頁\編輯于星期日治療流程(III/IV型或III/IV

+V)誘導(dǎo)緩解華人首選：MMF2g/d次選:Tac、NIH、Euro-lupusGoodresponse(complete/goodpartial)Suboptimalresponseornoresponse(refractory)MaintenancetherapyMMF1-2g/dAZA2g/d3rdchoice:CSA2-3mg/dForatleast36monthsConsiderre-BxRescuetherapySteroidpulsesMMF3g/dMMF2g/d+Tac4mg/dOralCYC2mg/kg/dIVpulseCYCRituximabEpratuzumabBelimumabMokCC.NatureClinPractNephrol[review]2009現(xiàn)在是15頁\一共有72頁\編輯于星期日狼瘡腎炎的維持治療：什么藥物最好?Miamistudy(2004)Moronietal.(2006)MAINTAINstudy(2011)AsprevaLupusManagementStudy(ALMS)–maintenancephase(2010)Contrerasetal.NEJM2004;Moronietal.CJASN2006Houssiauetal.AnnRheumDis2011;Wolfyetal.Vancouvermeeting2010現(xiàn)在是16頁\一共有72頁\編輯于星期日CYCvsMMFvsAZAContrerasetal.NEJM2004N=59MainlyHispanics&Africans78%classIVdisease64%nephroticIVpulseCYCfor4-7pulses(0.5-1g/m2)

MMF0.5-3g/day

AZA(1-3mg/kg/day)QuarterlypulseCYCMiamistudy(2004)現(xiàn)在是17頁\一共有72頁\編輯于星期日CompositeoutcomeofdeathandESRDRenalflareMMF=AZA

均好于靜脈CYCCYCvsMMFvsAZAContrerasetal.NEJM2004現(xiàn)在是18頁\一共有72頁\編輯于星期日NEnglJMed2004;350:971-80現(xiàn)在是19頁\一共有72頁\編輯于星期日NEnglJMed2004;350:971-80現(xiàn)在是20頁\一共有72頁\編輯于星期日現(xiàn)在是21頁\一共有72頁\編輯于星期日INDUCTIONTHERAPYWITHSHORT-TERMHIGHDOSEINTRAVENOUSCYCLOPHOSPHAMIDEFOLLOWEDBYMYCOPHENOLATEMOFETILINPATIENTSWITHPROLIFERATIVELUPUSNEPHRITIS

SignificantlylessrenalrelapsesoccurredintheCY/MMFgroupvstheAZA/MPgroup(HR:0.2,95%CI:0.1-0.7).AnnRheumDis2012;71(Suppl3):540現(xiàn)在是22頁\一共有72頁\編輯于星期日狼瘡腎病的維持治療（至少5年以上）MMF>IvCTXAZA>IvCTXMMF=AZA長期維持：MMF優(yōu)于AZA羥基氯喹是基礎(chǔ)用藥現(xiàn)在是23頁\一共有72頁\編輯于星期日ExpertRevClinPharmacol.

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現(xiàn)在是24頁\一共有72頁\編輯于星期日狼瘡腎病治療的首個(gè)指南：ACR2011V型誘導(dǎo)：MMF(2-3g/d，6月)和激素0.5mg/kg/d，6月后漸減至安全有效劑量維持有效MMF或AZA維持無效者用CTX+MP治療ACR2011現(xiàn)在是25頁\一共有72頁\編輯于星期日膜性腎病的治療建議LMN(活檢證實(shí))

V+III/V+IV輕微：ACEI/ARB±pred中重度：ACEI/ARB+Pred+AZA嚴(yán)重/難治性：ACEI/ARB+Pred+MMF/CSA/Tac/CYC/MMF+Tac/

實(shí)驗(yàn)性治療如：sirolimus,infliximab,rituximabTreatasproliferativeLNMokCC.NatureClinPractNephrol[review]2009

PureV現(xiàn)在是26頁\一共有72頁\編輯于星期日V型LN的誘導(dǎo)緩解MMFTacLEFAZAHCQACEI/ARB現(xiàn)在是27頁\一共有72頁\編輯于星期日治療狼瘡腎炎的其它注意事項(xiàng):微血栓病變（TMA）：如TTB、HUS等現(xiàn)在是28頁\一共有72頁\編輯于星期日病例女性，27歲，孕20w；主訴“浮腫、蒼白伴視力下降4個(gè)月，少尿1月余”BP170/100mmHg；Lab：血常規(guī)：WBC5.62×109/L,Hb77g/L,PLT65×109/L;尿常規(guī)：Pro++,BLD+++;B超：雙側(cè)胸水現(xiàn)在是29頁\一共有72頁\編輯于星期日產(chǎn)科診斷重度妊高癥-先兆子癇產(chǎn)科治療硫酸鎂解痙、降壓、利尿——療效不佳孕中期引產(chǎn)進(jìn)一步檢查？？？現(xiàn)在是30頁\一共有72頁\編輯于星期日引產(chǎn)2周后（當(dāng)?shù)蒯t(yī)院內(nèi)科）浮腫加重，雙眼充血水腫，視力下降，劇烈頭痛，尿量進(jìn)行性減少,夜間不能平臥。Lab：Hb75g/L,PLT95×109/L;Alb22g/L,Cr194.6umol/L→381.4umol/L（1周內(nèi)）B超：雙腎大小正常，肝彌漫病變，脾大CT：頭顱（-），眼瞼及淚腺軟組織腫脹ANA+1:3200,dsDNA26%,C3↓,c-ANCA±現(xiàn)在是31頁\一共有72頁\編輯于星期日內(nèi)科診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡狼瘡腎炎急性腎功能不全

治療規(guī)律血透激素沖擊序貫足量激素（1月）CTX0.4g/周×5周現(xiàn)在是32頁\一共有72頁\編輯于星期日療效尿200-300ml/d，BP180/110mmHg，反復(fù)發(fā)作心衰；眼底：視乳頭水腫，后極可見出血、大量黃白色滲出；透前肌酐526.1umol/L，24小時(shí)尿蛋白4.72g；Hb77g/L,PLT129×109/L;Alb27g/L；現(xiàn)在是33頁\一共有72頁\編輯于星期日我院門診Lab:ANA+H1:640,dsDNA191U/ml;補(bǔ)體（-）ENA:SSA+,SSB+LA(-),ACL(-),β2GP1(-);ANCA(-);anti-GBM(-);臨床惡性高血壓（眼底、反復(fù)發(fā)作心衰）ARFHb↓,PLT↓LN診斷明確，激素沖擊+免疫抑制劑療效不顯著現(xiàn)在是34頁\一共有72頁\編輯于星期日腎活檢：IF:Fullhouse現(xiàn)在是35頁\一共有72頁\編輯于星期日病理診斷：III(A)LN,血栓性微血管?。═MA）

現(xiàn)在是36頁\一共有72頁\編輯于星期日似曾相識(shí)惡性高血壓現(xiàn)在是37頁\一共有72頁\編輯于星期日腎活檢治療激素+CTXHD卡托普利ARBCCB現(xiàn)在是38頁\一共有72頁\編輯于星期日隨訪出院情況尿量1500ml/d，Cr150umol/L，脫離透析24小時(shí)尿蛋白1.32gdsDNA(-),補(bǔ)體(-)1年后隨訪（僅用激素2片+雷公藤多甙3片/d+ARB1片/d）可從事家務(wù)勞動(dòng)BP120/80mmHgCr150umol/L，24小時(shí)尿蛋白0.53gdsDNA(-),補(bǔ)體(-)現(xiàn)在是39頁\一共有72頁\編輯于星期日臨床概念TTPHUSTMA病理概念小動(dòng)脈血栓內(nèi)膜水腫、內(nèi)皮腫脹增寬血管壁纖維素樣壞死

研究背景現(xiàn)在是40頁\一共有72頁\編輯于星期日腎功能：SCr高，易ARF血液系統(tǒng)：貧血、血小板減少血壓：高血壓明顯治療反應(yīng)差結(jié)果-臨床現(xiàn)在是41頁\一共有72頁\編輯于星期日富免疫沉積型：臨床和病理上活動(dòng)性都更強(qiáng)；預(yù)后反而較好寡免疫沉積型：臨床和病理活動(dòng)性不及富免疫型，但預(yù)后差LN伴TMA存在2種機(jī)制？富免疫沉積型TMA—免疫因素寡免疫沉積型TMA—直接的血管內(nèi)皮損傷機(jī)制決定治療反應(yīng)：富免疫型TMA—免疫因素較多—對(duì)激素+免疫抑制劑反應(yīng)較好寡免疫型TMA—免疫因素較少—對(duì)激素+免疫抑制劑反應(yīng)較差現(xiàn)在是42頁\一共有72頁\編輯于星期日幾點(diǎn)提示：LN伴TMA分亞型的必要性——預(yù)后不同；LN伴TMA的治療不應(yīng)該千篇一律；富免疫沉積型：激素+免疫抑制劑方案合適+ACEI寡免疫沉積型：？（激素+免疫抑制劑？ACEI/ARB？）抗凝治療是基本治療重視啟動(dòng)治療后3個(gè)月以內(nèi)的治療反應(yīng)；對(duì)懷疑LN伴TMA的患者行腎活檢的必要性——制定治療方案、預(yù)測(cè)治療反應(yīng)和預(yù)后?，F(xiàn)在是43頁\一共有72頁\編輯于星期日治療狼瘡腎炎的其它注意事項(xiàng):控制血壓

(120/80mmHg)治療高血脂:LDL<2.6早用ACEI/ARB現(xiàn)在是44頁\一共有72頁\編輯于星期日為什么在腎病領(lǐng)域強(qiáng)調(diào)ACEI/ARB的使用ACEI/ARB&CCB、beta-block減少尿蛋白延緩GFR壓力依賴作用降低全身血壓降低腎小球?yàn)V過壓非壓力依賴作用現(xiàn)在是45頁\一共有72頁\編輯于星期日血管緊張素II與終末器官損害之間的關(guān)系GFR蛋白尿醛固酮釋放腎小球硬化AdaptedfromWillenheimerRetal.EurHeartJ.1999;20:9971008;Dahl?fB.JHumHypertens.1995;9(suppl5):S37S44;DaughertyAetal.JClinInvest.2000;105:16051612;FyhrquistFetal.JHumHypertens.1995;9

(suppl5):S19S24;BoozGW,BakerKM.HeartFailRev.1998;3:125130;BeersMH,BerkowR,eds.TheMerckManualofDiagnosisandTherapy.17thed.WhitehouseStation,NJ:MerckResearchLaboratories;1999:16821704;AndersonS.ExpNephrol.1996;4(suppl1):3440;FogoAB.AmJKidneyDis.2000;35:179188.AIIAT1

receptor動(dòng)脈粥樣硬化血管收縮血管增生內(nèi)皮功能紊亂左心室肥厚纖維化重構(gòu)細(xì)胞凋亡卒中死亡高血壓心肌梗死心衰腎衰現(xiàn)在是46頁\一共有72頁\編輯于星期日RAS與心腎事件鏈的關(guān)系RAS激活危險(xiǎn)因素：高血壓、糖尿病、高血脂內(nèi)皮功能紊亂微血管病變動(dòng)脈粥樣硬化、左室肥大冠心病心肌梗死左室重構(gòu)心力衰竭終末期大血管和心臟疾病死亡內(nèi)皮功能紊亂微量白蛋白尿大量白蛋白尿腎性蛋白尿終末期腎病現(xiàn)在是47頁\一共有72頁\編輯于星期日如何優(yōu)化RAS阻斷？ARB劑量加倍限鹽和ARB利尿劑和ARB聯(lián)合聯(lián)合用藥ACEI和ARB現(xiàn)在是48頁\一共有72頁\編輯于星期日不同情況下ACEI/ARB療效的比較現(xiàn)在是49頁\一共有72頁\編輯于星期日ACEI/ARB在腎功能不全患者中的應(yīng)用估算GFR下降水平0~15%15%~30%30%~50%>50%ACEI/ARB劑量調(diào)整不需不需減量停藥建議監(jiān)測(cè)GFR頻率常規(guī)10～14天后復(fù)查，如仍在15%～30%值內(nèi)，繼續(xù)常規(guī)監(jiān)測(cè)每5～7天復(fù)查直至恢復(fù)至30%以內(nèi)

每5～7天復(fù)查直至恢復(fù)至15%以內(nèi)評(píng)估GFR下降原因不需不需需要需要出現(xiàn)GFR下降后的處理及監(jiān)測(cè)K/DOKI（Kidney

Disease

Outcome

Quality

Initiative）：AmericanJournalofKidneyDiseases,February2002現(xiàn)在是50頁\一共有72頁\編輯于星期日治療狼瘡腎炎的其它注意事項(xiàng):HCQ的使用現(xiàn)在是51頁\一共有72頁\編輯于星期日抗瘧藥對(duì)狼瘡腎炎預(yù)后的研究（Barcelona

cohort）Lupus,2008;17:281-288現(xiàn)在是52頁\一共有72頁\編輯于星期日MMF聯(lián)合HCQ對(duì)膜性狼瘡腎炎的治療療程12月LN病理證實(shí)24小時(shí)尿蛋白<500mg2006,JohnHopkinsCohortMMF+HCQn=11MMFn=18完全緩解7(64%)4(22%)P值0.036現(xiàn)在是53頁\一共有72頁\編輯于星期日狼瘡腎病治療的首個(gè)指南：ACR2011孕婦：無活動(dòng)，無需治療；輕度活動(dòng)，HCQ(0.2-0,4/d)；明顯活動(dòng)，激素+HCQ，必要時(shí)加用AZA復(fù)發(fā)者可以使用RTX，或鈣調(diào)劑（CyA，F(xiàn)K506)ACR2011現(xiàn)在是54頁\一共有72頁\編輯于星期日商品名生產(chǎn)廠家規(guī)格價(jià)格（粒）1.0g/d/月驍悉上海羅氏0.25*40粒172040素能浙江海正藥業(yè)0.25*40粒8960賽可平浙江中美華東0.25*40粒11.51380順友浙江尖峰0.25*40粒91080扶異成都天銀制