肺動(dòng)脈高壓治療進(jìn)展

肺動(dòng)脈高壓治療進(jìn)展第1頁/共41頁

1.什么是肺動(dòng)脈高壓？肺動(dòng)脈高壓(pulmonaryarterialhypertension，PAH)是由多種病因引起并有復(fù)雜發(fā)病機(jī)制的疾病。是在一系列肺血管結(jié)構(gòu)及功能改變的基礎(chǔ)上發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)異常而導(dǎo)致的臨床綜合征。表現(xiàn)為肺循環(huán)的壓力和阻力的增加，最終導(dǎo)致右心衰竭，治療棘手。第2頁/共41頁

什么是肺動(dòng)脈高壓？心導(dǎo)管

肺動(dòng)脈平均壓靜息下>25mmHg

或運(yùn)動(dòng)時(shí)

>30mmHg肺動(dòng)脈高壓還需要滿足:PCWP≤15mmHg,

肺血管阻力>3wood單位超聲心動(dòng)圖篩查

肺動(dòng)脈收縮壓

36-50mmHg (右房壓正常下，三尖瓣返流速率2.8-3.4m/sec)第3頁/共41頁心導(dǎo)管能提供什么信息?右心室左心房肺循環(huán)壓力1壓力2血流阻力=(壓力1–壓力2)?

血流充盈壓肺動(dòng)脈肺毛細(xì)血管楔壓右心房第4頁/共41頁心導(dǎo)管檢查確認(rèn)肺高壓:

靜息下肺動(dòng)脈平均壓>25mmHg確認(rèn)肺血管阻力升高: >3wood單位或240DSC-5檢測(cè)左房壓的升高判斷潛在的鈣離子拮抗劑敏感患者鑒別診斷，如肺靜脈異位引流評(píng)估預(yù)后第5頁/共41頁2.肺動(dòng)脈高壓的診斷右心導(dǎo)管進(jìn)行肺動(dòng)脈壓力測(cè)定為診斷PH的金標(biāo)準(zhǔn)多普勒超聲心動(dòng)圖因其兀創(chuàng)性及易操作性，更為臨床廣泛使用，每一個(gè)疑似PH的患者都應(yīng)該行此項(xiàng)檢查。不適用于輕度、無癥狀PH的篩查；三尖瓣反流峰速來估測(cè)。

臨床特征及影像學(xué)變化對(duì)于PH的診斷顯得尤為重要第6頁/共41頁3.肺動(dòng)脈高壓的分類DanaPoint,CA第四屆世界肺高壓論壇，2008年2月11-14日第7頁/共41頁

最新臨床分類的建議(2008)3.肺部疾病和/或缺氧相關(guān)性肺高壓2.左心疾病相關(guān)性肺高壓4.慢性血栓栓塞性肺高壓(CTEPH)

慢性阻塞性肺病

間質(zhì)性肺病

睡眠呼吸障礙

長(zhǎng)期高原暴露

支氣管-肺發(fā)育不良(BPD)

發(fā)育畸形

收縮功能不全

舒張功能不全瓣膜病5.不明原因或者多重機(jī)制引起的肺高壓

血液性疾病

骨髓增殖性疾病，脾切除術(shù)系統(tǒng)性疾病

.血管類肉瘤病，肺郎氏細(xì)胞增多癥，神經(jīng)纖維瘤代謝性疾病

糖元累積癥，高雪氏病，甲狀腺病先天性心臟病

體肺分流以外的先心病其他：腫瘤阻塞，纖維素性縱膈炎，慢性腎衰的血液透析

1.肺動(dòng)脈高壓

?特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓IPAH

?遺傳性肺動(dòng)脈高壓

BMPR2II ALK1,endoglin

未知

?藥物和毒素誘導(dǎo)的PAH?相關(guān)性PAH結(jié)締組織病HIV感染門高壓體循環(huán)-肺循環(huán)分流血吸蟲病慢性溶血性貧血肺靜脈閉塞病(PVOD)和/或肺毛細(xì)血管瘤(PCH)第8頁/共41頁肺高血壓的臨床分類肺動(dòng)脈高壓左心疾病肺部疾病和/或低氧血癥慢性血栓/栓塞性疾病混合性第9頁/共41頁

5.肺高血壓的治療肺動(dòng)脈高壓特發(fā)性，家族性...靜脈閉塞性疾病

*需謹(jǐn)慎*左心疾病

肺部疾病/低氧血癥慢性血栓栓塞癥近端阻塞遠(yuǎn)端阻塞混合性內(nèi)皮素受體拮抗劑PDE5抑制劑前列環(huán)素鈣離子拮抗劑

多樣化肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)治療同PAHACEi,beta受體阻滯劑,利尿劑、強(qiáng)心劑、手術(shù)長(zhǎng)期吸氧第10頁/共41頁TheTimes第11頁/共41頁特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的流行病學(xué)NumberofCasesIncidence(permillion)Prevalence(permillion)MeanAge(years)NIH19871871–2-36Belgium1996241.7-45France200625916.552Scotland,UK20071752.6(3.3)9(25)48Rich1987,Abenhaim1996,Humbert2006,Peacock2007第12頁/共41頁未治療的特發(fā)性PAH和

硬皮病相關(guān)性PAH的預(yù)后（中位存活期）D'AlonzoGEAnnInternMed1991;KatoICancer2001;KawutSMChest2003;CowieM,personalcommunication;KingTE,AJRCCM2000.0123456WHOI-II級(jí)的IPAHWHOIII級(jí)的IPAH硬皮病相關(guān)的PAH結(jié)直腸癌WHOIV級(jí)的IPAH肺癌存活時(shí)間(年)易發(fā)生的心衰6個(gè)月2.6年4.9年1.2年特發(fā)性肺纖維化第13頁/共41頁肺動(dòng)脈高壓的預(yù)后若缺乏及時(shí)的診斷與治療，PAH患者常常在5年內(nèi)死亡。

中位生存期（年）1981~1985年

2.8

近年

3.6

1981~1985生存率（%）近年生存率（%）

1年

6884

3年

4867

5年

3458第14頁/共41頁肺靜脈閉塞病特發(fā)性PAH第15頁/共41頁肺部疾病和/或低氧血癥的肺高壓第16頁/共41頁左心疾?。鹤蠓繅涸龈?/p>

舒張性左室疾病第17頁/共41頁左心疾病：左房壓增高

舒張性左室疾病第18頁/共41頁慢性血栓和/或栓塞性疾病導(dǎo)致的肺高壓近端肺動(dòng)脈阻塞遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈阻塞肺栓子腫瘤，寄生蟲，異物第19頁/共41頁第20頁/共41頁P(yáng)AH的圖示以及疾病的進(jìn)展無癥狀期(NYHA/WHOI)時(shí)間水平癥狀期(NYHA/WHOII-III)嚴(yán)重癥狀期(NYHA/WHOIV)心輸出量肺動(dòng)脈壓力肺血管阻力右心室功能運(yùn)動(dòng)耐量第21頁/共41頁內(nèi)皮平滑肌內(nèi)膜增生肥厚肥厚增生血栓叢樣病變正常血管收縮晚期病變時(shí)間CO肺動(dòng)脈壓臨床前期癥狀期/穩(wěn)定期右室衰竭肺高壓和右室衰竭的進(jìn)展第22頁/共41頁4.肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明1.縮血管物質(zhì)與舒血管物質(zhì)的失衡肺血管收縮、2.促增殖物質(zhì)與抗增殖物質(zhì)失衡肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(PASMC)增殖3.抗凝及促凝物質(zhì)的失衡肺血栓形成第23頁/共41頁5.肺動(dòng)脈高壓的治療目前對(duì)PAH的治療正是試圖通過作用于不同靶點(diǎn)，恢復(fù)這些系統(tǒng)的平衡。第24頁/共41頁

5.肺動(dòng)脈高壓的治療PAH的一般治療：一般性治療：吸氧、利尿、抗凝及使用鈣通道拮抗劑(CCB)等。2009年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)／美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)達(dá)成的專家共識(shí)與2008年的Dana分類推薦：所有PAH患者進(jìn)行華法令抗凝治療，但在另一些PAH治療指南中，對(duì)于非特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(fPAH)的PAH患者抗凝治療的態(tài)度則比較保守。

CCB的應(yīng)用可提高急性血管反應(yīng)陽性的PAH患者的5年生存率，但只對(duì)6．8％的患者具有長(zhǎng)期療效；同時(shí)，急性血管反應(yīng)性測(cè)試可能會(huì)加重左心室舒張末期壓力升高的PAH患者的病情。此類患者不應(yīng)該采用CCB治療。第25頁/共41頁

5.肺動(dòng)脈高壓的治療PAH的靶向治療：目前隨著對(duì)PAH病理生理過程認(rèn)識(shí)的不斷深入，針對(duì)PAH病理過程中，不同作用途徑的靶向治療逐漸被運(yùn)用于臨床。這些治療不僅改善了PAH患者的臨床癥狀，而且提高了患者的生存率。主要包括：

1）.吸入NO：N0作為一種內(nèi)皮源性的血管舒張劑，通過激活鳥苷酸環(huán)化酶一環(huán)磷酸鳥苷信號(hào)通路，舒張肺血管，并抑制PASMC（肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞）增殖。PAH的發(fā)生與內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)減少所致的NO生成障礙相關(guān)。因此，吸入NO已經(jīng)成為治療PAH的有效方法之一。但吸入NO可導(dǎo)致肺損傷，且只對(duì)小部分PAH患者有效，因而限制了其在PAH治療中的使用。第26頁/共41頁5.肺動(dòng)脈高壓的治療2）.內(nèi)皮素受體拮抗劑：內(nèi)皮素一1是導(dǎo)致肺血管收縮的重要物質(zhì)之一，內(nèi)皮素一l可促進(jìn)PASMC增殖、肺間質(zhì)纖維化及肺血管炎癥反應(yīng)。其生物學(xué)功能主要通過作用于內(nèi)皮素A、內(nèi)皮素B兩種不同的受體而發(fā)揮作用。目前批準(zhǔn)上市的幾種內(nèi)皮素受體拮抗劑中，波生坦為非選擇性的內(nèi)皮素受體拮抗劑，而安倍生坦和西他生坦則為選擇性的內(nèi)皮素A受體拮抗劑。第27頁/共41頁5.肺動(dòng)脈高壓的治療臨床應(yīng)用顯示，選擇性及非選擇性的內(nèi)皮素受體拮抗劑都能改善血流動(dòng)力學(xué)狀況、提高肺血管內(nèi)皮功能、延緩右心室肥厚及肺血管重塑，從而提高PAH患者的生存率。一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，口服波生坦可拮抗急性缺氧導(dǎo)致的肺動(dòng)脈壓力及肺血管阻力的增高，并改善PAH引起的運(yùn)動(dòng)耐量下降，而不影響心輸出量及全身血壓。第28頁/共41頁5.肺動(dòng)脈高壓的治療3）.前列環(huán)素：即前列腺素I2(prostaglandin12，PGl2):作為血管內(nèi)皮細(xì)胞中花生四烯酸的主要代謝產(chǎn)物，通過cAMP，發(fā)揮舒張肺血管及抗肺血管重塑的作用；而且，PGI：還是一種血小板激活的抑制劑。因此，PGI：是一類非常引人關(guān)注的PAH治療藥物。目前已批準(zhǔn)用于臨床治療PAH的前列環(huán)素類藥物主要包括：

依前列醇，作為一種短效的、合成類前列環(huán)素類似物，該藥可產(chǎn)生與前列環(huán)素幾乎相同的藥理學(xué)作用。

伊洛前列素：具有比依前列醇更長(zhǎng)的半衰期(30min)，直接作用于肺血管床而發(fā)揮作用。一項(xiàng)回顧性的多中心研究認(rèn)為伊洛前列素在用藥初期具有良好的療效，而遠(yuǎn)期的療效則不夠理想。第29頁/共41頁5.肺動(dòng)脈高壓的治療曲前列環(huán)素與依前列醇藥物學(xué)作用類似，但具有更長(zhǎng)的半衰期(2～4h)。隨機(jī)對(duì)照臨床研究表明，對(duì)于使用波生坦以及西地那非后仍然有癥狀的PAH患者，吸入曲前列環(huán)素能提高患者的運(yùn)動(dòng)耐量及生活質(zhì)量，且具有良好的安全性與耐受性。貝前列環(huán)素是目前惟一一種口服的前列環(huán)素類似物，多中心臨床研究結(jié)果表明，貝前列環(huán)素能夠降低肺動(dòng)脈壓力，并顯著提高PAH患者的運(yùn)動(dòng)耐量第30頁/共41頁

5.肺動(dòng)脈高壓的治療4）.磷酸二酯酶抑制劑:由NO激活的環(huán)磷酸鳥苷在磷酸二酯酶一5(PDE一5)的水解作用下很快失活。因此，可抑制環(huán)磷酸鳥苷降解的PDE-5抑制劑成為一種合乎邏輯的PAH治療藥物。目前美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)口服長(zhǎng)效PDE一5抑制劑西地那非(萬艾可)與他達(dá)那非用于治療PAH，以提高患者的運(yùn)動(dòng)耐量并延緩疾病的進(jìn)展。伐地那非目前還未獲得FDA批準(zhǔn)。一項(xiàng)多中心研究認(rèn)為，長(zhǎng)期使用伐地那非具有治療PAH的作用，且具有良好的耐受性和持續(xù)療效。第31頁/共41頁5.肺動(dòng)脈高壓的治療5）.聯(lián)合靶向治療:

部分PAH患者在接受單一途徑的新型靶向治療后,仍無法改善嚴(yán)重的右心功能及血流動(dòng)力學(xué)障礙。因此，能夠改善這部分頑固性PAH患者預(yù)后的聯(lián)合靶向治療受到了人們的廣泛關(guān)注。主要包括：內(nèi)皮素受體拮抗劑+前列環(huán)素類內(nèi)皮素受體拮抗劑+磷酸二酯酶抑制劑前列環(huán)素類+磷酸二酯酶抑制劑

第32頁/共41頁

5.肺動(dòng)脈高壓的治療最新研究證實(shí)，口服西地那非聯(lián)合長(zhǎng)期靜注依前列醇可顯著提升患者運(yùn)動(dòng)耐量，改善血流動(dòng)力學(xué)狀況，延緩病情惡化，且不增加西地那非不良反應(yīng)的發(fā)生率。Stavros等研究發(fā)現(xiàn)，西他生坦不影響西地那非的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)，因此這兩種藥物聯(lián)合治療時(shí)，無需調(diào)整劑量。第33頁/共41頁

5.肺動(dòng)脈高壓的治療新型靶向藥物及相關(guān)的聯(lián)合治療極大改善了PAH患者的預(yù)后，但仍存在不良反應(yīng)無法耐受、價(jià)格昂貴、給藥方式復(fù)雜等一系列問題。最近幾年，隨著對(duì)PAH發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究，各種新型治療手段也不斷出現(xiàn)。PAH的新型治療手段包括：RhoA／R()CK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑（法舒地爾）；可溶性鳥苷酸環(huán)化酶途徑；酪氨酸激酶抑制劑；血管活性腸肽(vasoactiveintestinalpeptide，VIP)；KATr通道開放劑，他丁類藥物第34頁/共41頁

5.肺動(dòng)脈高壓的治療其他PAH治療新靶點(diǎn)：過氧化物酶增殖體激活；C型利納肽能通過抑制肺血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡并促進(jìn)其再生，從而改善PAH的癥狀。目前，這些治療PAH的新靶點(diǎn)雖然還缺乏大量的動(dòng)物及臨床研究資料，但也為開發(fā)治療PAH的新型化合物提供了的方向。第35頁/共41頁肺高血壓的分類和治療（總結(jié)）肺動(dòng)脈高壓特發(fā)性，家族性...靜脈閉塞性疾病

*需謹(jǐn)慎*左心疾病/肺部疾病/低氧血癥慢性血栓栓塞癥近端阻塞遠(yuǎn)端阻塞混合性內(nèi)皮素受體拮抗劑：波生坦，司他生坦，安貝生坦PDE5抑制劑：西地那非，他達(dá)那非；伐地那非，鈣離子拮抗劑前列環(huán)素：依前列醇，依洛前列素，曲前列環(huán)素，鈣離子拮抗劑ACEI，B受體阻滯劑，利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)管；手術(shù)（房間隔造口術(shù)，肺移植術(shù)）長(zhǎng)期吸氧

多樣化肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)治療同PAH第36頁/共41頁效果不佳摘自第4屆世界PAH會(huì)議DanaPoint,CA

Feb11-14,2008房間隔造口術(shù)(E/B)肺移植,心肺移植

(E/B)有反應(yīng)者鈣離子拮抗劑

（A）NYHAI/II繼續(xù)用藥IV依前列醇（A）皮下注射曲前列素（B）吸入的伊洛前列素（B）ERA/PDE5抑制劑(B)IV伊洛前列素（C）IV曲前列素（C）內(nèi)皮素受體拮抗劑

/PDE5抑制劑

(A)內(nèi)皮素受體拮抗劑

/PDE5抑制劑(A)吸入伊洛前列素（A）IV依前列醇（A）皮下注射曲前列素（B）IV伊洛前列素（C）IV曲前列素（C）貝前列素（C）專家推薦；抗凝治療（IPAH,E/A;APAH,E/B)

血管反應(yīng)試驗(yàn)(IPAH,E/A,APAH,