糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓專家講座

讓我歡喜讓我憂----

糖皮質(zhì)激素藥理教研室任亮糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第1頁1935年E.Kendall得到小牛GCs結(jié)晶。1950年Kendall取得諾貝爾醫(yī)學獎。1942年化學家從腎上腺皮質(zhì)中提取了28種甾體化合物，其中包含氫化可松和可松，1946年美國默克研究試驗室首次合成了可松（Cortisone)。1949年Hench首先用它治療RA并取得神奇效果，但很快發(fā)覺它有許多副作用。盡管GCs在臨床應用已近半個世紀，但它風險和效益爭論一直連續(xù)不停。歷史進程糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第2頁主要內(nèi)容激素概念、起源及分類糖皮質(zhì)激素作用、副作用及作用機制糖皮質(zhì)激素應用注意事項糖皮質(zhì)激素臨床應用標準糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第3頁激素(hormone)定義激素是內(nèi)分泌細胞釋放高效能有機化學物質(zhì)，經(jīng)體液傳送后，對其它細胞或器官功效起興奮或抑制調(diào)整作用。糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第4頁激素分類按化學性質(zhì)分類：含氮類、類固醇類按起源分類：下丘腦、垂體、內(nèi)分泌靶腺按部位分類：正位、異位按功效分類：水鹽、物質(zhì)、生長、生殖……按作用分類：促激素、靶腺激素糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第5頁糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第6頁球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶性激素糖皮質(zhì)激素氫化可松鹽皮質(zhì)激素醛固酮糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第7頁腎上腺皮質(zhì)激素起源腎上腺皮質(zhì)激素合成腎上腺皮質(zhì)細胞利用血中膽固醇合成C21甾體，屬于類固醇激素（甾體激素），包含腎上腺糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素人工合成腎上腺皮質(zhì)激素類藥品——兩類與機體天然結(jié)構(gòu)類似藥品，對腎上腺皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)進行改造藥品糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第8頁糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第9頁主要內(nèi)容激素概念、起源及分類糖皮質(zhì)激素作用、副作用及作用機制糖皮質(zhì)激素應用注意事項糖皮質(zhì)激素臨床應用標準糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第10頁生理效應：影響物質(zhì)代謝藥理作用：抗炎、免疫抑制…激素糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第11頁糖皮質(zhì)激素是機體主要升糖激素之一刺激肝臟葡萄糖異生抑制各種外周組織葡萄糖利用刺激肝糖原合成來促進糖原異生增加肝糖原、肌糖原含量減慢葡萄糖分解為CO2氧化過程降低機體組織對葡萄糖利用糖皮質(zhì)激素生理作用——糖代謝糖皮質(zhì)激素過多時，出現(xiàn)類固醇性糖尿??；糖皮質(zhì)激素缺乏時則發(fā)生低血糖。糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第12頁糖皮質(zhì)激素促進蛋白質(zhì)分解代謝，抑制蛋白質(zhì)合成，造成負氮平衡長久過量糖皮質(zhì)激素可引發(fā)嚴重肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、影響兒童生長發(fā)育糖皮質(zhì)激素生理作用——蛋白質(zhì)代謝糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第13頁

糖皮質(zhì)激素直接或經(jīng)過增強兒茶酚胺和生長激素等脂肪分解作用來促進脂肪分解、增加游離脂肪酸并進入血中產(chǎn)生作用；因其升高血糖作用，刺激胰島素分泌，促進脂肪合成，使身體內(nèi)總脂肪量增多。

超生理劑量糖皮質(zhì)激素可改變身體脂肪分布，形成滿月臉和向心性肥胖。糖皮質(zhì)激素生理作用——脂肪代謝糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第14頁皮質(zhì)醇在生理情況下有較弱鹽皮質(zhì)激素作用，可經(jīng)過糖皮質(zhì)激素受體促進鈉離子再吸收和鉀、鈣、磷離子排泌，即保鈉排鉀作用；皮質(zhì)醇過多時，大量皮質(zhì)醇可使11-羥類固醇脫氫酶代謝能力到達飽和而與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，促進腎遠曲小管鈉、鉀離子交換而致水鈉潴留、鉀離子丟失；糖皮質(zhì)激素引發(fā)鉀離子丟失另一個原因是因組織蛋白質(zhì)分解增強而促使鉀離子從細胞內(nèi)釋放。糖皮質(zhì)激素生理作用—水和電解質(zhì)代謝

糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第15頁糖皮質(zhì)激素治療作用抗炎作用免疫抑制作用抗休克作用抗毒素作用其它作用糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第16頁

穩(wěn)定溶酶體膜：蛋白水解酶類釋放，炎癥反應穩(wěn)定肥大細胞膜：組胺等致炎物質(zhì)釋放，炎癥反應抑制化學趨化作用：使中性粒、單核和巨噬細胞移行至炎癥區(qū)炎癥浸潤增強血管對兒茶酚胺敏感性:血管收縮，滲出抗炎作用糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第17頁抑制感染性和非感染性炎癥反應反抗物理、化學、生理、免疫所致炎性反應減輕或預防急性炎癥期炎性滲出、水腫和炎癥細胞浸潤減輕和預防炎癥后期纖維化、粘連及疤痕形成糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第18頁

但必須注意是，炎癥反應是機體一個防御功效，炎癥后期反應也是組織修復主要過程，故糖皮質(zhì)激素在抑制炎癥、減輕癥狀同時，也降低了機體防御和修復功效，可造成感染擴散和延緩創(chuàng)口愈合。糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第19頁抗內(nèi)毒素作用

穩(wěn)定溶酶體膜降低內(nèi)源性致熱原釋放、降低體溫調(diào)整中樞對致熱原敏感性與內(nèi)毒素主要成份脂多糖結(jié)合，阻止其所致一系列病理改變糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第20頁免疫抑制作用

抑制巨噬細胞反抗原吞噬和處理破壞淋巴細胞干擾淋巴細胞識別能力和阻止免疫活性細胞增殖大劑量可抑制B細胞轉(zhuǎn)化為漿細胞抗體生成穩(wěn)定肥大細胞膜致炎物釋放過敏反應糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第21頁

動物試驗表明，小劑量激素主要抑制細胞免疫；大劑量激素可干擾體液免疫，可能與大劑量激素抑制了B細胞轉(zhuǎn)化成漿細胞過程，使抗體生成降低相關近年研究還認為激素可抑制一些與慢性炎癥相關細胞因子（IL-2，IL-6和TNF-α等）基因表示糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第22頁抗休克作用

擴張痙攣收縮血管和加強心臟收縮提升血管對一些縮血管活性物質(zhì)敏感性，使微循環(huán)血流動力學恢復正常，改進休克狀態(tài)穩(wěn)定溶酶體膜，降低心肌抑制因子形成提升機體對細菌內(nèi)毒素耐受力糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第23頁

超大劑量激素已廣泛用于各種嚴重休克，尤其是中毒性休克治療作用可能與激素以下機制相關：穩(wěn)定溶酶體膜，阻止或降低蛋白水解酶釋放，降低心肌抑制因子(myocardial-depressantfactor，MDF)形成，防止或減輕了由MDF引發(fā)心肌收縮力下降、內(nèi)臟血管收縮和網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞吞噬功效降低等病理改變，阻斷了休克惡性循環(huán)糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第24頁糖皮質(zhì)激素有快速而良好退熱作用，可用于嚴重中毒性感染如肝炎、傷寒、腦膜炎、急性血吸蟲病、敗血癥及晚期癌癥發(fā)燒糖皮質(zhì)激素退熱作用可能與其能抑制體溫中樞對致熱原反應、穩(wěn)定溶酶體膜、降低內(nèi)源性致熱原釋放相關。不過在發(fā)燒診療末明確前，不可濫用糖皮質(zhì)激素，以免掩蓋癥狀延誤診療。其它作用糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第25頁其它作用促進造血功效作用中樞興奮作用骨質(zhì)疏松糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第26頁糖皮質(zhì)激素副作用作用廣泛，副作用亦多(雙刃劍）藥源性激素增多撤藥綜合征糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第27頁糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第28頁糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第29頁糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第30頁藥源性腎上腺皮質(zhì)功效亢進

物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂向心性肥胖、滿月臉、痤瘡、多毛、乏力、低血鉀、水腫、高血壓、高血糖糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第31頁撤藥綜合征原發(fā)疾病復發(fā)HPA軸受抑，腎上腺皮質(zhì)功效低下：低血壓、低血糖、低血鉀、低血鈉、惡心、嘔吐、腹瀉、昏迷、高熱乏力、關節(jié)痛、肌痛糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第32頁其它常見副作用 浮腫、高血鈉、高血壓、低血鉀、肌無力、肌肉萎縮、傷口愈合延遲。高血糖和糖尿病。多毛、痤瘡、Cushing綜合癥（向心性肥胖和體重增加）。低血鈣血磷、骨質(zhì)疏松及骨折、肱骨及股骨頭缺血性壞死。誘發(fā)和加重各種感染。使病毒性疾病加重。抑制胎兒、胚胎和兒童生長發(fā)育。致畸（孕婦、哺乳期禁用）糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第33頁誘發(fā)和加重潰瘍病及穿孔。誘發(fā)青光眼、白內(nèi)障。誘發(fā)癲癇。停藥反應：誘發(fā)腎上腺危象。反跳現(xiàn)象：突然停藥或減量過快。紫癜和易出血傾向。女性月經(jīng)紊亂。胃腸道癥狀（惡心、嘔吐）。胰腺炎。良性顱內(nèi)壓升高。其它常見副作用糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第34頁禁忌癥絕對禁忌癥相對禁忌癥現(xiàn)正患嚴重精神病和癲癇（非AID所至）活動性消化性潰瘍新近胃腸吻合術(shù)角膜潰瘍（非AID所至）抗菌藥不能控制感染如全身性霉菌感染糖尿病嚴重高血壓結(jié)核精神病史

銀屑病糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第35頁AP=ActivedProtein激活蛋白

糖皮質(zhì)激素作用機理：基因調(diào)控作用機制糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第36頁糖皮質(zhì)激素作用機理其它學說非基因：細胞膜表面受體或細胞膜物理、化學相互作用，數(shù)分鐘出現(xiàn)效應炎癥時淋巴細胞增多及對應受體表示增多糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第37頁糖皮質(zhì)激素療效及不良反應差異與GR多態(tài)性相關

α-GR：GC發(fā)揮活性

β-GR：內(nèi)源性GC抑制物糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第38頁主要內(nèi)容激素概念、起源及分類糖皮質(zhì)激素作用、副作用及作用機制糖皮質(zhì)激素應用注意事項糖皮質(zhì)激素臨床應用標準糖皮質(zhì)激素在風濕病中應用糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第39頁糖皮質(zhì)激素類藥品使用注意事項口服給藥吸收速度與其脂溶性程度成正比注射給藥吸收速度則與其水溶性程度成正比90%以上糖皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白和血漿白蛋白結(jié)合而無生物活性僅10%游離部分含有生物活性在體內(nèi)分布無選擇性，但炎性反應部位血流量及血管通透性增加，其藥品濃度可高于其它部位糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第40頁特殊情況下藥代動力學-肝臟疾?。焊闻K疾病可影響強松向強松龍轉(zhuǎn)化，但同時亦降低它去除，總效應是強松龍濃度增加。腎臟疾病：GCS在慢性腎功效不全病人中濃度增加。老年人：肝臟和腎臟對GCS去除與年紀成反比糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第41頁特殊情況下藥代動力學-妊娠和哺乳胎盤可把強松龍轉(zhuǎn)化為無活性強松，母體血與臍帶血強松龍濃度之比為10:1；地塞米松可順利經(jīng)過胎盤，母體血與臍帶血濃度相同。強松和強松龍在母乳中濃度較低,不到新生兒內(nèi)源性皮質(zhì)醇1/10。孕婦和哺乳期婦女能夠應用強松糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第42頁

糖皮質(zhì)激素類藥品體內(nèi)相互作用主要考慮以下相關原因：不良反應疊加致潰瘍藥品：非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥致感染藥品：免疫抑制劑，疫苗致高血糖藥品：噻嗪類利尿藥：致精神癥狀藥品：三環(huán)類抗抑郁藥致水腫藥品：蛋白質(zhì)同化激素其它……糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第43頁聯(lián)適用藥對糖皮質(zhì)激素代謝影響GC增加去除%降低去除%甲潑尼龍卡馬西平苯巴比妥苯妥英利福平(哮喘者激素失效)208341478酮康唑三乙酰竹桃霉素紅霉素克拉霉素口服避孕藥6050-7050-7050-7050潑尼松龍利福平抗酸藥(降低生物利用度)卡馬西平苯巴比妥苯妥英417976酮康唑口服避孕藥2750糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第44頁主要內(nèi)容激素概念、起源及分類糖皮質(zhì)激素作用、副作用及作用機制糖皮質(zhì)激素應用注意事項糖皮質(zhì)激素臨床應用標準糖皮質(zhì)激素在風濕病中應用糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第45頁WhyWhatHow糖皮質(zhì)激素？糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第46頁腎上腺皮質(zhì)激素類藥品在臨床各種疾病診療和治療應用較廣泛不合理使用造成不良后果無指征廣泛治療品種和劑量錯誤選擇使用方法及療程不合理安排給患者健康乃至生命造成重大影響應規(guī)范使用及提升臨床正確應用水平合理給藥方案，防止或降低不良反應保障患者用藥安全，提升療效及降低醫(yī)藥費用正確掌握治療標準及合理使用糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第47頁糖皮質(zhì)激素使用注意嚴格掌握適應癥，預防濫用。盡可能防止長久或大劑量用藥。本類藥品并沒有抗微生物作用、使用過程中要加用抗生素。長久使用時要使用促皮質(zhì)素。兒童、妊婦盡可能不用。病毒性疾病盡可能不用，特殊情況要慎重。糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第48頁糖皮質(zhì)激素類藥品使用注意從足量開始逐步減量長久用藥應尋找最適合最小維持量出現(xiàn)反跳現(xiàn)象應及時處理親密監(jiān)測腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥品不良反應使用腎上腺鹽皮質(zhì)激素類藥品也應注意適應癥、嚴格掌握劑量及療程。糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第49頁激素類藥品臨床應用基本標準應用生理劑量作為替換治療時，無顯著不良反應。應用藥理劑量時，不良反應多與療程、劑量、用藥種類、使用方法及給藥路徑等有親密關系。

應注意藥理劑量不良反應糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第50頁臨床應用一些似是而非問題一位需要服用潑尼松30毫克／天病人,有三種使用方法:10毫克每日三次,30毫克每日晨服,60毫克隔日頓服，孰優(yōu)孰劣，怎樣評判?一位需要靜脈注射激素病人，用地塞米松8毫克，還是甲強龍40毫克？每個月肌注一次長期有效激素代替每日口服激素非常方便，病人感覺也很好，怎樣評價這種療法?糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第51頁選取何種糖皮質(zhì)激素短效糖皮質(zhì)激素(可松):對HPA影響小,但作用弱,只適合腎上腺皮質(zhì)功效不全替換治療中效糖皮質(zhì)激素(潑尼松):適合本身免疫性疾病治療長期有效糖皮質(zhì)激素(地塞米松):作用強,對HPA影響大,適合短期應用糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第52頁

糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第53頁怎樣口服潑尼松?夜間或睡前口服會破壞凌晨低谷,就不會產(chǎn)生8時高峰每日三次口服會嚴重擾亂生理激素分泌規(guī)律,長久用藥損害HPA軸糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第54頁給藥方法短期給藥(療程短于2周):能夠3次/日長久給藥:大劑量2周內(nèi)3次/日,以后改頓服小劑量不應3次/日給藥隔日頓服:將兩日激素合一起頓服,對HPA軸影響小,但療效差,不適合早期治療糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第55頁選擇適當給藥方案連續(xù)大劑量方案大劑量沖擊治療連續(xù)小劑量療法隔日療法局部給藥甲強龍800－1000mg,3-5天用于血管炎及SLE威脅生命并發(fā)癥安全,不抑制HPA軸,不產(chǎn)生骨質(zhì)疏松,可出現(xiàn)頭痛、高血壓、高血糖、股骨頭壞死最小有效劑量不詳320mg-100mg-1000mg副作用小,對生長抑制及HPA軸抑制小,庫興氏面容發(fā)生率低,對骨質(zhì)疏松發(fā)生率無影響普通在疾病控制后選取沒有單日給藥療效好強松>45mg/d>1w強松7.5-10mg/d糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第56頁圍手術(shù)期用藥成人天天皮質(zhì)醇分泌量5-25mg對一年以內(nèi)應用激素長達幾周且處于應激狀態(tài)者應補充皮質(zhì)激素分娩、大手術(shù)時皮質(zhì)醇生理分泌量75－150毫克／天,術(shù)后24－48小時恢復正常術(shù)前給與100毫克氫化可松，術(shù)后每6小時一次，連續(xù)72小時糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第57頁糖皮質(zhì)激素減量指征病情已控制對糖皮質(zhì)激素治療無反應出現(xiàn)嚴重毒副作用出現(xiàn)機會菌感染不能控制糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第58頁糖皮質(zhì)激素減量標準療程<10天者可突然停藥沖擊治療后可恢復原口服劑量早期快減,晚期慢減病情重者分三次服,按晚中早次序減量至頓服3次/日頓服隔日頓服停藥盡早加用其它免疫抑制劑>30mg5-10mg/w<20mg2.5-5mg/2-4w<10mg1mg/w糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第59頁超長期有效糖皮質(zhì)激素評價每個月肌肉注射一次這類藥品均為地塞米松等長久有效激素緩釋劑既方便又可維持療效,對基層醫(yī)生有吸引力藥效維持一個月,同時HPA軸受抑連續(xù)幾次體內(nèi)生理曲線呈直線，危害可想而知局部應用尚可，不可長久重復使用糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第60頁臨床應用一些似是而非問題一位需要服用潑尼松30毫克／天病人,有三種使用方法:10毫克每日三次,30毫克每日晨服,60毫克隔日頓服，孰優(yōu)孰劣，怎樣評判?一位需要靜脈注射糖皮質(zhì)激素病人，用地塞米松8毫克，還是甲強龍40毫克？每個月肌注一次長期有效糖皮質(zhì)激素代替每日口服糖皮質(zhì)激素非常方便，病人感覺也很好，怎樣評價這種療法?糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第61頁糖皮質(zhì)激素是雙刃劍糖皮質(zhì)激素是最強大抗炎藥和免疫抑制劑；臨床上應用最多藥品之一；正是因為其強大免疫抑制作用，在改變病理過程同時也會造成副作用；當前本身免疫性疾病患者生存期顯著延長，只有少數(shù)患者死于原發(fā)病，而多數(shù)死于長久、大劑量藥品使用后并發(fā)癥其中包含糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第62頁糖皮質(zhì)激素作用副作用藥理作用糖皮質(zhì)激素醫(yī)學知識培訓第63頁特殊人群激素應用問題兒童標準上不用激素、但高熱病人、危及生命病人應酌情使用（如過敏性休克、大皰性表皮松解癥、天皰瘡等）。用激素要權(quán)衡利弊。老年人伴糖尿病、高血壓、骨質(zhì)疏松、心血管病變病人在非用激素不可情況下一定要聯(lián)合其它抗高血壓藥、胰島素、補鈣、補磷等治療伎倆、并使用水鈉潴留較少激素。孕婦和哺乳期婦女不用激素、但危及病人生命時可考慮中止妊娠并加用激素。有活動