毒理學(xué)概述專題知識講座

毒理學(xué)概述專題知識講座毒理學(xué)概述專題知識講座第1頁2毒理學(xué)概述專題知識講座第2頁3毒理學(xué)概述專題知識講座第3頁4毒理學(xué)概述專題知識講座第4頁5毒理學(xué)概述專題知識講座第5頁6毒理學(xué)概述專題知識講座第6頁7毒理學(xué)概述專題知識講座第7頁8毒理學(xué)是研究環(huán)境原因?qū)ι锵到y(tǒng)損害作用、毒作用機制、安全性評價與危險性分析科學(xué)毒理學(xué)是當(dāng)代醫(yī)學(xué)和藥學(xué)主要基礎(chǔ)學(xué)科什么是毒理學(xué)？毒理學(xué)概述專題知識講座第8頁醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)臨床醫(yī)學(xué)預(yù)防醫(yī)學(xué)毒理學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)流行病學(xué)營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)職業(yè)衛(wèi)生與職業(yè)醫(yī)學(xué)環(huán)境衛(wèi)生學(xué)兒少衛(wèi)生學(xué)毒理學(xué)概述專題知識講座第9頁10第一節(jié)毒理學(xué)概述毒理學(xué)概述專題知識講座第10頁11傳統(tǒng)定義：是研究外源化學(xué)物（xenobiotics)對生物體損害作用學(xué)科。當(dāng)代定義：是研究全部外源原因（如化學(xué)、物理、和生物原因）對生物系統(tǒng)損害作用、毒作用機制、安全性評價與危險性分析科學(xué)。

毒理學(xué)（toxicology)定義毒理學(xué)概述專題知識講座第11頁12

描述毒理學(xué)（descriptivetoxicology)機制毒理學(xué)（mechanistictoxicology)管理毒理學(xué)（regulatorytoxicology)

毒理學(xué)研究領(lǐng)域毒理學(xué)概述專題知識講座第12頁13一、描述毒理學(xué)描述毒理學(xué)關(guān)注是毒性判定，為安全性評價和危險度管理提供信息。采取試驗動物進行毒性試驗描述毒理學(xué)研究還可為機制毒理學(xué)研究提供主要線索毒理學(xué)概述專題知識講座第13頁14二、機制毒理學(xué)機制毒理學(xué)研究重點是外源原因?qū)ι锵到y(tǒng)產(chǎn)生損害作用細胞、生化、和分子機制。在危險度評定中，機制毒理學(xué)研究資料主要有以下四方面用途：毒理學(xué)概述專題知識講座第14頁15二、機制毒理學(xué)1.證實與人類直接相關(guān)試驗動物中所觀察到損害作用。比如：有機磷殺蟲劑毒作用機制研究毒理學(xué)概述專題知識講座第15頁16二、機制毒理學(xué)2.驗證可能與人類無關(guān)發(fā)生于試驗動物中有害效應(yīng)。比如：糖精鈉毒理學(xué)概述專題知識講座第16頁17二、機制毒理學(xué)3.設(shè)計和生產(chǎn)較為安全化學(xué)物以及合理治療化學(xué)中毒和臨床疾病。比如：沙利度胺（反應(yīng)停，thalidomide)毒理學(xué)概述專題知識講座第17頁18二、機制毒理學(xué)4.深入加深對基礎(chǔ)生理學(xué)、藥理學(xué)、細胞生物學(xué)和生物化學(xué)了解。對于有機氟乙醇和酸毒性研究，可了解糖和脂類基礎(chǔ)代謝毒理學(xué)概述專題知識講座第18頁19三、管理毒理學(xué)主要職責(zé)和任務(wù)是依據(jù)描述和機制毒理學(xué)研究資料進行科學(xué)決議，幫助政府部門制訂相關(guān)法規(guī)條例和管理辦法并付諸實施，以確?；瘜W(xué)物、藥品、食品等進入市場足夠安全。毒理學(xué)概述專題知識講座第19頁20其它特殊研究領(lǐng)域法醫(yī)毒理學(xué)（forensictoxicology)：是分析化學(xué)與基礎(chǔ)毒理學(xué)原理結(jié)合而形成一門交叉學(xué)科，主要任務(wù)是幫助確定死亡原因，明確尸檢結(jié)果。臨床毒理學(xué)(clinicaltoxicology)：主要研究由毒物和藥品引發(fā)疾病，研發(fā)解毒劑，發(fā)展新方法，改進治療方案，控制中毒發(fā)生以及外源化學(xué)物損害效應(yīng)。毒理學(xué)概述專題知識講座第20頁21其它特殊研究領(lǐng)域環(huán)境毒理學(xué)(environmentaltoxicology)：重點研究環(huán)境中化學(xué)污染物對生物體影響，更多是研究外源化學(xué)物對魚、鳥、陸棲動物及植物影響。生態(tài)毒理學(xué)(ecotoxicology)：是環(huán)境毒理學(xué)中特殊領(lǐng)域，側(cè)重于碩士態(tài)系統(tǒng)中毒物對群體動態(tài)影響。毒理學(xué)概述專題知識講座第21頁毒理學(xué)研究方法整體動物試驗（invivo）體外試驗（invitro)人體觀察（HumanToxicology)流行病學(xué)研究（EpidemiologicalStudy)普通毒性試驗特殊毒性試驗離體器官：心、肝、肺、腎、腦細胞：原代細胞、細胞株、細胞系細胞器：線粒體、微粒體、胞核臨床毒理學(xué)研究：中毒事故處理或治療志愿者研究：低濃度、短時間、可逆性描述流行病學(xué)研究：提出病因假說分析流行病學(xué)研究：驗證病因假說，明確因果關(guān)系急性亞急性亞慢性慢性皮膚和眼刺激性致敏性致突變致畸致癌發(fā)育與生殖毒性毒理學(xué)概述專題知識講座第22頁體內(nèi)試驗結(jié)果體外試驗結(jié)果外推到人人體觀察結(jié)果流行病學(xué)研究結(jié)果危險度評價毒理學(xué)概述專題知識講座第23頁24毒理學(xué)科學(xué)性與藝術(shù)性Toxicology,likemedicine,isbothascienceandanart.毒理學(xué)概述專題知識講座第24頁25毒理學(xué)科學(xué)性與藝術(shù)性其科學(xué)性表達在觀察和搜集資料方面，而其藝術(shù)性表達在利用這些資料預(yù)測人群和動物種群暴露結(jié)局方面外推(extrapolation)，并形成假設(shè)(hypothesis)毒理學(xué)概述專題知識講座第25頁26第二節(jié)毒理學(xué)簡史毒理學(xué)概述專題知識講座第26頁27一、古代與中世紀(jì)毒理學(xué)毒理學(xué)概述專題知識講座第27頁28一、古代與中世紀(jì)毒理學(xué)毒理學(xué)歷史幾乎與人類歷史一樣悠久，最早起源于對毒物和中毒研究毒理學(xué)一詞起源于希臘文字“toxikon”，是指發(fā)射毒箭弓或浸泡箭頭毒物毒理學(xué)概述專題知識講座第28頁29我國古代《神農(nóng)本草》，黃帝《內(nèi)經(jīng)》古埃及Ebers文稿，其中記載了700各種毒物和藥品（如毒芹，烏頭，鴉片，硫磺，鉛，銅古印度Susruta出版了一本外科學(xué)教科書，其中第五章敘述了毒理學(xué)，絕大多數(shù)是相關(guān)解毒劑介紹。古希臘認為醫(yī)藥學(xué)既是一門藝術(shù)，又是一門科學(xué)。他們對植物毒物、金屬毒物和解毒劑有著深入廣泛了解。

一、古代與中世紀(jì)毒理學(xué)毒理學(xué)概述專題知識講座第29頁30在中世紀(jì)，相關(guān)毒物研究新貢獻較少，主要源于伊斯蘭教國家醫(yī)生和煉金術(shù)士。他們首次發(fā)覺氯化汞作用特征，應(yīng)用三氧化二砷代替三硫化二砷制備毒藥，在毒理學(xué)發(fā)展史上產(chǎn)生了深遠影響文藝復(fù)興前，Malinodides在他著作《毒物及其解毒劑》中詳細記載了相關(guān)昆蟲、蛇和狂犬咬傷抗毒療法，以及礦物中毒催吐和導(dǎo)瀉療法十三世紀(jì)，醫(yī)學(xué)教授Petrus撰寫了《關(guān)于中毒》，列舉了全部已知毒物中毒癥狀及治療方法一、古代與中世紀(jì)毒理學(xué)毒理學(xué)概述專題知識講座第30頁31二、啟蒙時代毒理學(xué)毒理學(xué)概述專題知識講座第31頁32Paracelsus是中世紀(jì)后期科學(xué)和醫(yī)學(xué)史上一位主要人物，被譽為弗洛伊德學(xué)說先驅(qū)、化學(xué)解剖學(xué)家、藥品化學(xué)創(chuàng)始人和當(dāng)代化學(xué)療法教父。他闡述了許多革命性觀點，成為當(dāng)代毒理學(xué)、藥理學(xué)和治療學(xué)中主要組成個別二、啟蒙時代毒理學(xué)毒理學(xué)概述專題知識講座第32頁33他著名格言：Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.

二、啟蒙時代毒理學(xué)毒理學(xué)概述專題知識講座第33頁34法我國科醫(yī)生、詩人、和劇作家Grevin被譽為當(dāng)代生物毒理學(xué)之父，在他著作中深入發(fā)展了化學(xué)-生物學(xué)相互影響主要概念工業(yè)革命快速發(fā)展造成許多職業(yè)病發(fā)病率升高意大利內(nèi)科醫(yī)生Ramazzini首先描述了巖石工矽肺病、陶器工坐骨神經(jīng)痛、鍍金工眼炎和鉛中毒二、啟蒙時代毒理學(xué)毒理學(xué)概述專題知識講座第34頁35英國著名職業(yè)醫(yī)學(xué)與毒理學(xué)家、外科醫(yī)生Pott描述了掃煙囪工人患陰囊癌意大利內(nèi)科醫(yī)生、生物學(xué)和博物學(xué)家Fontana深入發(fā)展了靶器官毒性概念，提出中毒癥狀是毒物作用于特殊器官結(jié)果十九世紀(jì)掀起了工業(yè)和政治革命浪潮，1800年出現(xiàn)了有機化學(xué)，1825年合成了光氣和芥子氣，被用于第一次世界大戰(zhàn)伴隨有機化學(xué)發(fā)展，Magendie、Orfila和Bernard等真正開始了試驗毒理學(xué)創(chuàng)新性研究工作，為藥理學(xué)、試驗治療學(xué)和職業(yè)毒理學(xué)奠定了基礎(chǔ)二、啟蒙時代毒理學(xué)毒理學(xué)概述專題知識講座第35頁3619世紀(jì)末20世紀(jì)初許多德國科學(xué)家為毒理學(xué)發(fā)展做出了巨大貢獻。Schmiedeberg研究了不一樣動物物種肝臟馬尿酸合成和肝臟解毒機制；Lewin研究了尼古丁和其它生物堿慢性毒性，并開展了對甲醇、甘油、丙烯醛和氯仿毒性早期研究Kobert對洋地黃甙和麥角生物堿進行了研究上述研究表達了毒理學(xué)與藥理學(xué)相互聯(lián)絡(luò)、互為補充二、啟蒙時代毒理學(xué)毒理學(xué)概述專題知識講座第36頁37三、當(dāng)代毒理學(xué)毒理學(xué)概述專題知識講座第37頁38通常認為20世紀(jì)初葉是當(dāng)代毒理學(xué)開始發(fā)展標(biāo)志，在第二次世界大戰(zhàn)時期得到了快速發(fā)展，19世紀(jì)末美國許多“專利”藥品使用造成了多起中毒事件，許多化學(xué)品生產(chǎn)商開始建立企業(yè)內(nèi)部毒理學(xué)研究試驗室；1906年經(jīng)過了第一個《美國食品與藥品法》；1914年建立了工業(yè)衛(wèi)生部20世紀(jì)20年代，許多事件發(fā)生形成了毒理學(xué)研究領(lǐng)域雛形：砷化物治療梅毒造成急、慢性中毒；美國禁酒令使科學(xué)家們開始了早期神經(jīng)毒理學(xué)研究，發(fā)覺了甲醇、鉛等都是神經(jīng)毒物三、當(dāng)代毒理學(xué)毒理學(xué)概述專題知識講座第38頁3920世紀(jì)30年代，美、德制藥工業(yè)大量生產(chǎn)抗生素，1930年《ArchivesofToxicology》創(chuàng)刊，同年，美國成立了NIH1937年“磺胺事件”促使了1938年Copeland議案經(jīng)過，并制訂了FDCA(food,drugandcosmeticact)20世紀(jì)40年代前后，機制毒理學(xué)研究加深了對許多化學(xué)物毒作用了解并研制出許多解毒劑三、當(dāng)代毒理學(xué)毒理學(xué)概述專題知識講座第39頁4020世紀(jì)50年代，在Lehman指導(dǎo)下，F(xiàn)DA對毒理學(xué)職能加強，1955年，出版了《食品、藥品和化裝品中化學(xué)物安全性評價》。還首次提出了安全系數(shù)（SF)概念，WHO依據(jù)SF提出了ADI概念《ToxicologyandAppliedPharmacology》創(chuàng)刊20世紀(jì)60年代，震驚世界“反應(yīng)停事件”和Carson著作《寂靜春天》出版，極大地推進了毒理學(xué)發(fā)展，經(jīng)過了許多法規(guī)，創(chuàng)辦了許多雜志，1965年成立了國際毒理學(xué)協(xié)會三、當(dāng)代毒理學(xué)毒理學(xué)概述專題知識講座第40頁41形成了細胞毒理學(xué)、分子毒理學(xué)、受體毒理學(xué)等分支。危險度評定成為毒理學(xué)研究主要工作20世紀(jì)70年代到80年代，包括毒理學(xué)相關(guān)法規(guī)、雜志和新協(xié)會快速增加，機制毒理學(xué)研究有了突破，基因在代謝激活和解毒方面作用成為毒理學(xué)研究前沿1975年《Casarett&Doul’sToxicology》出版，至今已6版；1982年《PrinciplesandMethodsofToxicology》出版，至今已4版；1997年《ComprehensiveToxicology》出版，共13卷三、當(dāng)代毒理學(xué)毒理學(xué)概述專題知識講座第41頁42我國毒理學(xué)研究起步較晚。50年代前蘇聯(lián)教授在北京舉行毒理學(xué)講習(xí)班，勞動衛(wèi)生工作者開展了工業(yè)毒理學(xué)研究。60、70年代，開展了環(huán)境毒理學(xué)研究，個別醫(yī)學(xué)院校開設(shè)了衛(wèi)生毒理學(xué)課程。80年代成立了中華預(yù)防醫(yī)協(xié)會衛(wèi)生毒理學(xué)分會，中國環(huán)境誘變劑學(xué)會（CEMS)，創(chuàng)刊了《衛(wèi)生毒理學(xué)雜志》和《癌變●畸變●突變》1993年成立中國毒理學(xué)會，下設(shè)18個專業(yè)委員會三、當(dāng)代毒理學(xué)毒理學(xué)概述專題知識講座第42頁43毒理學(xué)教材三、當(dāng)代毒理學(xué)毒理學(xué)概述專題知識講座第43頁44第三節(jié)毒理學(xué)展望毒理學(xué)概述專題知識講座第44頁45從高度綜合（集化學(xué)、生命科學(xué)和基礎(chǔ)學(xué)科知識為一體）到高度分化（形成多個交叉分支學(xué)科）從體內(nèi)試驗（invivo)到體外試驗（invitro)從構(gòu)效關(guān)系（structure-activityrelationship,SAR)到定量構(gòu)效關(guān)系（quantitativestructure-activityrelationship,QSAR)從觀察現(xiàn)象、探明機制到科學(xué)規(guī)范管理毒理學(xué)展望毒理學(xué)概述專題知識講座第45頁461.靶器官毒理學(xué)（肺毒理學(xué)、血液毒理學(xué)、免疫毒理學(xué)、生殖毒理學(xué)、皮膚毒理學(xué)…...)2.機制毒理學(xué)形成許多分支，如分子毒理學(xué)、細胞毒理學(xué)、遺傳毒理學(xué)、生化毒理學(xué)、受體毒理學(xué)……依據(jù)研究對象和學(xué)科領(lǐng)域，分為藥品毒理學(xué)、食品毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)、分析與法醫(yī)毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、職業(yè)毒理學(xué)……依據(jù)毒物不一樣性質(zhì)，分為農(nóng)藥毒理學(xué)、金屬毒理學(xué)、有機溶劑毒理學(xué)、納米毒理學(xué)、放射毒理學(xué)……一、從高度綜合到高度分化毒理學(xué)概述專題知識講座第46頁47因為公眾輿論壓力和經(jīng)濟上考慮，動物試驗逐步降低，替換法（alternatives)又稱“3R”法，refinement,reduction,replacement體外毒性試驗研究領(lǐng)域快速發(fā)展，美國、歐洲、日本等國家成立了對應(yīng)動物試驗替換中心或研究機構(gòu)二、從整體動物試驗到替換試驗毒理學(xué)概述專題知識講座第47頁48三、從閾劑量到基準(zhǔn)劑量毒理學(xué)概述專題知識講座第48頁49依據(jù)化學(xué)物結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和一些生物學(xué)活性，即SAR，可初步預(yù)測其潛在危害性或致癌性四、從構(gòu)效關(guān)系到定量構(gòu)效關(guān)系毒理學(xué)概述專題知識講座第49頁50Humangenomeproject(HGP)組學(xué)（-omics)把生物學(xué)帶入了系統(tǒng)生物學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)（systemsbiology)是在分子水平上整體碩士物系統(tǒng)（細胞、組織、器官或整體）一門學(xué)科系統(tǒng)生物學(xué)是碩士物系統(tǒng)中全部組成成份（基因、mRNA、蛋白質(zhì)等）組成，以及在特定條件下這些組分間相互關(guān)系學(xué)科系統(tǒng)生物學(xué)變黑箱為白箱五、從傳統(tǒng)毒理學(xué)到系統(tǒng)毒理學(xué)毒理學(xué)概述專題知識講座第50頁51組學(xué)研究方法：系統(tǒng)毒理學(xué)（systems