機體機能狀態(tài)與合理用藥(修改)

經(jīng)絕前的婦女對許多藥物的代謝都比男性快，如茶堿、紅霉素、甲基強的松、苯妥英鈉等，但對抗抑郁藥的代謝似乎較慢。有人認為，阻滯鉀離子通道的藥物（例如磺酰脲類）對女性的作用比對男性強。目前一頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點由于忽視性別對藥物反應(yīng)的差異，有可能導致患者意外死亡，例如，特非那定可引發(fā)年輕婦女出現(xiàn)致命性尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，特非那定因此撤出市場。目前二頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點特非那定之所以會引起心律紊亂是由于心臟除極化和復極化之間的QT間期被延長，而女性的QT間期比男性要長，這可能與性激素有關(guān)。目前大約有40余種正在使用的藥物可以延長某些患者的QT間期，因此，女性應(yīng)用這些藥物要特別慎重。目前三頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點⑵年齡

老年人用藥

⒈老年人的用藥特點

①用藥機會多，種類多；

②主觀選擇藥物的要求高；

③個體差異大；

④依從性差；

⑤不良反應(yīng)發(fā)生率高。

目前四頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點⒉老年人藥效學特點

器官敏感性改變

對中樞抑制藥及藥物的中樞反應(yīng)敏感性↑（腦神經(jīng)元丟失）；對作用于β受體藥物敏感性↓（β受體數(shù)量↓）；對抗凝藥敏感性↑（凝血因子合成↓）；耐受胰島素能力↓，耐受低血糖能力↓，易發(fā)生低血糖昏迷；對促進蛋白異化的藥敏感性↑，易致骨質(zhì)疏松，骨折。目前五頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點

自身穩(wěn)定機制減退

對血管擴張藥易發(fā)生體位性低血壓（血壓調(diào)節(jié)反射鈍化）；對作用劇烈的利尿藥、瀉藥易致失水、失鹽，對血容量減少尤其敏感，嚴重時可致休克；免疫功能減退。目前六頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點⒊老年人藥動學特點

胃排空時間延長，藥物吸收延緩；肝血流量減少，藥物生物利用度增加；血漿白蛋白減少，藥物游離型增加；水分減少，脂肪增加，親水性藥物Vd減小，親脂性藥物Vd增大；血腦屏障功能減退，對嗎啡類藥物較敏感；目前七頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點肝藥酶活性降低，多數(shù)藥物t?延長；對肝藥酶誘導效應(yīng)減弱；對肝損藥物耐受性明顯下降，因此，肝功能不全的老年患者此類藥物宜慎用或禁用；腎血流量、濾過率明顯減少，肌酐清除率明顯降低，應(yīng)用經(jīng)腎排泄的藥物必須相應(yīng)減少藥物劑量或延長給藥間隔時間。目前八頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點

兒童用藥

⒈兒童藥效學特點

兒童正值生長發(fā)育階段，因此，對影響神經(jīng)、骨骼發(fā)育、內(nèi)分泌的藥物特別敏感；兒童新陳代謝旺盛，水鹽轉(zhuǎn)換率較成人快，但對水鹽調(diào)節(jié)功能差，容易失衡，因此，對影響水鹽及酸堿代謝的藥物非常敏感。

目前九頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點⒉兒童藥動學特點

新生兒、嬰幼兒體液含量大脂肪含量低而影響藥物分布；血漿蛋白合成不足，親和力低，藥物游離型增加，磺胺、阿司匹林等還可使游離膽紅素濃度增高，引發(fā)核黃疸；葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶合成不足，應(yīng)用氯霉素可致灰嬰綜合征；血腦屏障發(fā)育不全，嗎啡類禁用；腎功能發(fā)育不全，但發(fā)育迅速。目前十頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點⒊兒童用藥劑量的計算

①根據(jù)兒童體重計算

多數(shù)藥物的每日或每次的每kg體重劑量可從兒科藥物手冊中查到，按已知的體重計算比較方便，對沒有測體重的患兒可按下列公式推算：

出生6個月兒童體重（kg）=出生體重+月齡×0.7

7～12個月兒童體重（kg）=出生體重+月齡×0.6

1～10歲兒童體重（kg）=年齡×2+8(城市)或+7(農(nóng)村)

目前十一頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點此法需要記憶的劑量數(shù)據(jù)較多,兒科專科醫(yī)生較適用。如已知成人劑量而不知每kg體重劑量，可將該劑量除以成人體重（按60kg計算）即得每kg體重劑量，此法適合于其他科醫(yī)生使用，但計算的劑量，對年幼兒童偏低，年長兒童偏高，應(yīng)根據(jù)臨床具體情況做適當調(diào)整。目前十二頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點

②根據(jù)兒童體表面積計算

體重30kg以下，可按下式計算體表面積：

體表面積（m2）=0.035(m2/kg)×體重(kg)+0.1(m2)

體重30～50kg者,應(yīng)按體重每增加5kg,體表面積增加0.1m2,即35kg=1.2m2，40kg=1.3m2,45kg=1.4m2，50kg=1.5m2

目前十三頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點如果查得每日或每次的每m2劑量,乘以該兒童體表面積(m2),即可算出用量。如果僅知道成人劑量，可根據(jù)體表面積的比例計算：

兒童劑量=成人劑量×兒童體表面積/成人體表面積（1.72m2）。應(yīng)注意，在嬰幼兒時期對某些藥物的劑量按體表面積計算與按體重計算有較大的差別，尤其是新生兒時期，因此，按體表面積計算劑量不適于新生兒及小嬰兒。目前十四頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點③根據(jù)成人劑量折算

小兒年齡相當成人劑量的比例初生～1月1/18～1/141月～6月1/14～1/76月～1歲1/7～1/51歲～2歲1/5～1/42歲～4歲1/4～1/34歲～6歲1/3～2/56歲～9歲2/5～1/29歲～14歲?～2/3目前十五頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點圍生期用藥

（參見圍生期藥理學專題）

㈡病理狀態(tài)

⑴病理狀態(tài)對藥動學的影響

⒈對藥物吸收的影響

胃排空時間延長（震顫麻痹、潰瘍病、偏頭痛、抑郁癥、創(chuàng)傷）；胃排空時間縮短（甲亢、皰疹性皮炎）；吸收環(huán)境改變（休克、心功能不全）；小腸吸收功能改變（節(jié)段性腸炎減少潔霉素、甲氧芐啶、SMZ的吸收，慢性胰腺炎減少頭孢氨芐的吸收，脂肪瀉減少脂溶性藥物吸收）；肝硬化可明顯增加首過消除藥物（普萘洛爾、利多卡因、嗎啡、哌替啶、阿司匹林、丙咪嗪、替米沙坦等）的生物利用度目前十六頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點

⒉對藥物分布的影響

低白蛋白血癥（慢性肝、腎功能不全、腎病綜合征、營養(yǎng)不良、心衰、創(chuàng)傷）致游離型增加

⒊對藥物代謝的影響

①肝臟疾病的影響肝藥酶活性降低、膽汁排泄減少

②腎臟疾病的影響僅次于肝臟的藥物代謝器官，氧化有時加快（尿毒癥時，苯妥英氧化代謝明顯加快，通常劑量難以控制癲癇發(fā)作）；腎衰可使某些活性代謝物蓄積（如尿毒癥患者口服磺酰脲類降糖藥）；還可影響肝代謝（磺胺類、PAS、異煙肼等乙?；赡芤蛟隗w內(nèi)停留時間過長而增加）；腎功不全者用維生素D3無效，應(yīng)改用1，25-二羥維生素D3

目前十七頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點③肺臟疾病的影響急性肺部疾患引起的低氧血癥能減弱肝藥酶的氧化代謝能力，但慢性哮喘可代償性地加快甲磺丁脲的代謝；

④影響肝血流量的疾病的影響甲亢、高血壓可使主要肝消除藥物（利多卡因、哌替啶等）代謝加快，半衰期縮短，而心衰、休克則相反。目前十八頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點⒋對藥物排泄的影響腎功能不全時，主要經(jīng)腎消除的藥物排泄減少，半衰期延長，可致蓄積中毒，因此，在應(yīng)用時必須調(diào)整劑量。

腎功能減退時藥物劑量的調(diào)整

腎功能減退時可根據(jù)腎功能減退的程度調(diào)節(jié)用藥劑量。腎功能一般皆以肌酐清除率表示，故可根據(jù)肌酐清除率推算調(diào)節(jié)劑量。目前十九頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點(a)由肌酐清除率推算患者的藥物消除速率常數(shù)和調(diào)整劑量。

設(shè)(X0）r與X0分別為腎衰患者的調(diào)整劑量和正常人劑量，Kr與K分別為腎衰患者與正常人的藥物消除速率常數(shù)。它們的關(guān)系以下式表示：

（X0）r=X0×Kr/K

Kr=K′+αClcr

Clcr（ml/min）（男）=（140-年齡）×體重（kg）/72×Ccr（mg%）

Clcr（ml/min）（女）=上式×0.85

【計算實例】慶大霉素正常人用量為80mg,q8h,肌注。現(xiàn)腎衰患者Clcr=40ml/min，求調(diào)整劑量。

查表，計算結(jié)果：

（X0）r=80×（2+0.28×40)/30=35.2mg目前二十頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點目前二十一頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點（b）從肌酐清除率及腎排泄%推算劑量調(diào)節(jié)因子,由此計算調(diào)節(jié)劑量

劑量調(diào)節(jié)因子=1/［F(Kf-1)+1］

F腎排泄%,Kf(表示相對腎臟功能)=Clcr/120(ml/min)

【計算實例】慶大霉素F=0.9,患者Clcr=50(ml/min)

劑量調(diào)節(jié)因子=1/［0.9(50/120-1)+1］=2.1

假定慶大霉素正常劑量80mg,q8h,im

調(diào)整劑量為80÷2.1=38mg,間隔時間不變

調(diào)整給藥間隔時間為8×2.1=16.8小時,劑量不變

目前二十二頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點（c）從血肌酐濃度計算

患者血肌酐濃度除以正常血肌酐濃度(1.5mg%),取其商的倒數(shù),乘以正常劑量即得調(diào)整劑量,例如,患者血肌酐濃度為3mg%或6mg%,分別除以1.5,得2或4,因此,調(diào)整劑量=正常劑量×1/2或1/4,給藥間隔時間不變,為了保證能達到有效血濃度,首次劑量不需減少。目前二十三頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點⑵病理狀態(tài)對藥效學的影響

阿司匹林能降低發(fā)熱者的體溫，而對正常體溫無影響；阿托品對痙攣的平滑肌有顯著的解痙作用，而對正常活動的平滑肌無明顯影響；雙氫氯噻嗪對水腫病人有利尿作用，對尿崩癥病人則有抗利尿作用；疾病對靶受體的影響（主要是受體密度的變化）是改變藥物效應(yīng)的一個重要因素。目前二十四頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點長期應(yīng)用激動藥可使受體下調(diào)（脫敏），耐受性原因之一，長期應(yīng)用阻斷劑可使受體上調(diào)（增敏），出現(xiàn)突然停藥的停藥癥狀；帕金森氏病患者紋狀體多巴胺受體減少，M膽堿受體增加，故左旋多巴、苯海索有效；哮喘患者支氣管平滑肌β受體減少，α受體功能相對增強，因此，對β受體激動劑產(chǎn)生耐受性的頑固性哮喘，α受體阻斷劑可能有效。目前二十五頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點⑶遺傳多態(tài)性

遺傳藥理學（Pharmacogenetics）與藥物基因組學（Pharmacogenomics）

遺傳藥理學是闡明遺傳因素對藥物作用的影響，特別是應(yīng)用基因組順序和順序變異的信息來闡明遺傳在藥物反應(yīng)個體和群體差異中所起的作用。目前二十六頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點藥物基因組學是1997年在人類基因組計劃基礎(chǔ)上提出的，它也是研究人類基因在藥物反應(yīng)中的作用，其研究范圍比遺傳藥理學廣泛，它涉及整個基因組中所有編碼與藥物代謝、體內(nèi)轉(zhuǎn)運、效應(yīng)有關(guān)的蛋白質(zhì)的基因，而遺傳藥理學則主要集中研究引起藥物反應(yīng)個體和群體差異的變異基因。目前二十七頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點在研究程序上，二者也有所不同，遺傳藥理學是先在臨床工作中發(fā)現(xiàn)藥物反應(yīng)異常的個體，然后通過系譜研究肯定確系遺傳所致而確立表型多態(tài)性，再在不同表型人群中分析、比較其基因變異，即確立基因多態(tài)性，而藥物基因組學是先確立候選基因（如參與候選藥物代謝、轉(zhuǎn)運、作用靶點的基因）的基因多態(tài)性，然后通過大樣本人群研究，確立基因多態(tài)性和藥物效應(yīng)的關(guān)系。

目前二十八頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點藥動學相關(guān)蛋白的遺傳多態(tài)性

①藥物轉(zhuǎn)運蛋白

雖然藥物在體內(nèi)通過細胞膜的主要轉(zhuǎn)運方式是被動擴散，但藥物轉(zhuǎn)運蛋白在藥物口服后經(jīng)腸道吸收、體內(nèi)藥物排泄入膽汁和尿內(nèi)、藥物向大腦及睪丸、胎盤、腫瘤組織等作用部位的分布過程中發(fā)揮重要作用。目前二十九頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點

P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是一種主要的藥物轉(zhuǎn)運蛋白，它和多藥耐藥相關(guān)蛋白(MDPI)都是能量依賴性外排泵，使底物從細胞內(nèi)泵出。P-gp的表達是影響許多藥物吸收的重要因素，也與一些抗癌藥的耐藥有關(guān)。在人類，編碼P—糖蛋白的多藥耐藥基因(MDRl)具有多態(tài)性。目前三十頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點目前研究較多的第26外顯子第3435位胞嘧啶被胸腺嘧啶所取代(C3435T)的突變可引起地高辛、奈非那韋（Nelfinavir，抗HIV藥）血藥濃度明顯改變，其野生型純合子(3435CC)個體的血漿AUC比突變型純合子(3435TT)低20％，說明具有突變等位基因3435T的個體的P-gp活性降低。3435C等位基因在非裔美國人中的發(fā)生率為73%～84％，在歐裔和亞裔人中為34%～59％，表現(xiàn)了顯著的種族差異，因此在不同種族中應(yīng)用作為P-糖蛋白的底物的藥物時，需注意種族因素的影響。目前三十一頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點

②藥物代謝酶

大多數(shù)藥物代謝酶均產(chǎn)生有臨床意義的遺傳多態(tài)性，包括參與Ⅰ相代謝的CYP450超家族(CYPlAl／2、lBl、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2El、3A4／5／7)、乙醛脫氫酶(ALDH)、乙醇脫氫酶(ADH)、二氫嘧啶脫氫酶(DPD)、酯酶、環(huán)氧化物酶、多巴胺β羥化酶(DH)、超氧化物歧化酶(SOD)等。參與Ⅱ相代謝的N—乙?；D(zhuǎn)移酶(NATl／2)、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)、硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)等。目前三十二頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點異喹胍羥化代謝多態(tài)性

（CYP2D6遺傳多態(tài)性）

異喹胍是CYP2D6活性的經(jīng)典探針藥，據(jù)此用以分型

目前三十三頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點

目前三十四頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點

異喹胍氧化代謝酶CYP2D6是CYP450中的一種常見藥物氧化代謝酶，它催化80多種藥物的氧化代謝，其中很多是臨床常用的β受體阻斷藥、抗心律失常藥、抗糖尿病藥、抗精神病藥和抗抑郁藥?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，CYP2D6基因至少有48個核苷酸變異，這些變異導致CYP2D6酶活性增強或酶活性缺失。表現(xiàn)在表型上，前者產(chǎn)生“超快代謝型（UM）、“快代謝型”（EM），后者產(chǎn)生“慢代謝型”（PM）。在不同種族中PM的發(fā)生率顯著不同，白人中的PM發(fā)生率在5％～10％，而其他種族多在1％～2％。目前三十五頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點臨床意義

如果應(yīng)用常規(guī)劑量，EM將無效，PM則會毒性反應(yīng)增強。

疾病易感性：

肺癌（EM＞PM），華人EM高達99%，為肺癌發(fā)病高危人群。

紅斑狼瘡、帕金森?。≒M＞EM）目前三十六頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點S-美芬妥英羥化代謝多態(tài)性

（CYP2C19遺傳多態(tài)性）

S-美芬妥英是CYP2C19活性的經(jīng)典探針藥，在人群中其羥化代謝呈二態(tài)分布：EM和PM迄今已發(fā)現(xiàn)CYP2C19至少存在14種突變基因，其中CYP2C19﹡2和﹡3最為常見，編碼幾乎100%的亞裔和85%白人人群中的PM。PM發(fā)生率白人3%～5%，東方人13%～23%。目前三十七頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點

臨床意義

藥物代謝酶對藥物代謝的影響與基因型有關(guān)。如經(jīng)CYP2C19代謝的地西、奧美拉唑的代謝清除率，野生型純合子高于其雜合子，更高于突變型純合子，因此，奧美拉唑（加用阿莫西林）在突變型純合子病人中的潰瘍愈合率和幽門螺旋桿菌根除率最高，野生型純合子最低。目前三十八頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT）遺傳多態(tài)性

NAT活性在人群中呈三態(tài)分布：EM、IM、PM，這些表型的發(fā)生率有明顯種族差異，EM發(fā)生率白人30%～50%，亞洲人70%～90%。

乙?；硇头中头椒?/p>

①異煙肼試驗異煙肼是最早作為NAT表型分型的探針藥。具體方法是：口服異煙肼200mg，4小時后采血樣，HPLC檢測異煙肼與乙?；悷熾碌难獫舛?，以乙酰化異煙肼與異煙肼的比值（AcINH/INH）為分型指標，比值＜1.0者為PM

②磺胺二甲嘧啶(SM2)試驗

口服SM2500mg,收集服藥后6小時的血樣或尿樣,檢測SM2和AcSM2,以其比值分型

③咖啡因試驗口服咖啡因100mg,收集5小時后的尿樣,檢測AFMU和1X,以其比值分型

目前三十九頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點

目前四十頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點人類NAT具有兩種亞型:NAT1和NAT2,通常提及的NAT是指NAT2。NAT2基因決定NAT。目前發(fā)現(xiàn)至少15種NAT2突變等位基因，EM的基因型為野生型純合子或雜合子，PM為各種突變等位基因的組合。NAT的基因型與表型有較好相關(guān)性，可以解釋其表型多態(tài)性，因此，完全可以從白細胞中提取DNA進行基因分型，無須再通過服用任何藥物和收集血樣或尿樣進行表型分型。目前四十一頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點臨床意義

①預(yù)測不良反應(yīng)

EM—肝損害（約86%）（異煙肼）

PM—多發(fā)性周圍神經(jīng)炎（約23%，EM3%）（異煙肼）

系統(tǒng)性紅斑性狼瘡（SLE）（肼屈嗪、普魯卡因胺）

溶血（柳氮磺吡啶SASP）

②對療效的影響

PM＞EM（異煙肼每周1次）

③藥物相互作用

異煙肼+苯妥因鈉（PM→苯妥因鈉中毒）

異煙肼+利福平（肝損害↑）

異煙肼+PAS（肝損害↓）

④疾病易感性

膀胱癌、喉癌、肝癌（PM）

腸癌、乳腺癌（EM）

類風濕性關(guān)節(jié)炎（EM）

糖尿?。ㄓ绕涫洽裥停‥M）目前四十二頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）遺傳多態(tài)性

G6PD缺陷是人類最常見的一種遺傳病，全球約有3億人（包括基因攜帶者）受到影響。目前已知的G6PD變異型有220余種，大部分是結(jié)構(gòu)基因的點突變（C→G）。編碼基因位于X性染色體，屬性連鎖不完全顯性遺傳，其遺傳特征在半合子男性和純合子女性中能完全表現(xiàn)出來，雜合子女性的表現(xiàn)輕重很不一致。目前四十三頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點其發(fā)病率以巴西、古巴、土耳其最高，可達58%，美國黑人約13%，日本0.1%以下。我國以廣東最高，8.6%，長江以北各省少見。

G6PD缺乏者平時無任何癥狀，但如服用具有氧化性能的藥物（如抗瘧藥伯氨喹、磺胺類、硝基呋喃類、阿司匹林等）、食用鮮蠶豆或發(fā)生感染時，可以迅速出現(xiàn)急性溶血和貧血，重者出現(xiàn)黃疸、血紅蛋白尿。但溶血大多有自限傾向。必要時輸血。目前四十四頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點

G6PD缺乏引起溶血的原理

目前四十五頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點

目前四十六頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點

目前四十七頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點

藥效學相關(guān)蛋白的遺傳多態(tài)性

大多數(shù)藥物都是通過作用于靶蛋白而發(fā)揮藥理作用，如受體、酶，以及參與信號傳遞、細胞周期調(diào)控和其他細胞生物學過程的蛋白。許多編碼與藥物效應(yīng)相關(guān)的蛋白的基因具有多態(tài)性特征。目前四十八頁\總數(shù)五十四頁\編于十四點

受體多態(tài)性

受體是基因表達的產(chǎn)物。