抗腫瘤藥演示文稿

抗腫瘤藥演示文稿目前一頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點優(yōu)選抗腫瘤藥目前二頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點腫瘤組織生化特點：惡性腫瘤異常增生，生長快；

pH值低，組織中巰基化合物多；

組織中富還原酶，缺氧化酶。惡性腫瘤排行榜肺癌、胃癌、結直腸癌、肝癌、乳腺癌我國主要為：胃腸道腫瘤、肺癌美國主要為：前列腺癌、肺癌腫瘤的定義：

細胞或變異細胞的異常增值形成的腫塊。良性者腫瘤：包在莢膜內，增值慢，不轉移惡性腫瘤Cancer：不包在莢膜內，增值快，轉移目前三頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點肺癌呼吸上皮細胞平滑肌淋巴管結締組織目前四頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點目前五頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點致癌因素1.電離輻射2.熱輻射3.機械刺激物理因素生物因素化學因素1.病毒2.細菌3.霉菌1.多環(huán)芳烴2.亞硝胺類3.染料其它無機物目前六頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點腫瘤的治療方法手術放療化療抗腫瘤藥簡介始自四十年代氮芥現(xiàn)化學治療已經有很大進展應用趨勢：單一治療→綜合治療單一藥物→聯(lián)合用藥保守治療→根治治療目前七頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點抗腫瘤藥分類-作用原理作用于DNA烷化劑抗代謝物(干擾核酸合成)代謝物干擾蛋白質合成某些天然活性成分目前八頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點抗腫瘤藥分類-作用原理和來源烷化劑抗代謝物抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥有效成分抗腫瘤金屬化合物目前九頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點13.1生物烷化劑在體內能形成缺電子活潑中間體(碳正離子)或其它具有活潑的親電性基團的化合物進而與生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶類）中含有豐富電子的基團（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發(fā)生共價結合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂目前十頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點毒副反應屬于細胞毒類藥物對增生較快的正常細胞，同樣產生抑制作用如骨髓細胞、腸上皮細胞、毛發(fā)細胞和生殖細胞產生許多嚴重的副反應如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等目前十一頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點烷化劑分類-化學結構氮芥類亞乙基亞胺類甲磺酸酯及多元醇類亞硝基脲類目前十二頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點氮芥類鹽酸氮芥發(fā)現(xiàn)：來源于芥子氣第一次世界大戰(zhàn)期間作為毒氣烷化劑毒劑發(fā)現(xiàn)芥子氣對淋巴癌有治療作用毒性太大，不可能作為藥用目前十三頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點芥子氣在第一次世界大戰(zhàn)中首次使用。一戰(zhàn)期間，被它殺死或致殘的人不勝其數(shù)。第二次世界大戰(zhàn)中，在意大利海港城市巴里發(fā)生了人稱“巴里空襲事件”或“小珍珠港事件”。

1943年12月2日，約翰哈維號海軍貨船和30艘裝滿軍需品的戰(zhàn)艦和油輪擠在港里等著卸貨。約翰哈維號船載著2,000枚裝有100噸芥子氣炸彈。盟軍方面害怕德國使用毒氣，就從美國運來這些芥子氣炸彈以便針鋒相對。當天晚上納粹德國空軍的轟炸機擊沉了約翰哈維號和其他16艘自由輪，芥子氣席卷了港口，并向城內城外彌漫，有1000多名船員和港口工作人員立即喪命，還有800多名傷員住院治療，另有69人在接下來的幾個星期中喪生。事后，盟軍領導包括艾森豪威爾、羅斯福和丘吉爾都下了封口令。丘吉爾還下令修改了所有的醫(yī)療記錄。這使得后來的傷亡調查很難準確。目前十四頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點可以確認芥子氣的人都在突襲中喪生，沒有人可以證明是什么導致了傷亡。美國海軍陸戰(zhàn)隊中校亞歷山大(化學戰(zhàn)藥物顧問)被艾森豪威爾將軍派去調查真相，他曾用了一年時間研究芥子氣和氮芥試劑的各種效果，他的經驗對于揭開巴里之謎幫助很大，很快證明了芥子氣為這次大災難的元兇。在對617名受害者進行驗尸檢查顯示芥子氣破壞了大部分的白細胞。在對受害者所作的研究基礎上，亞歷山大建議使用芥子類化合物治療某些癌癥。1942年，耶魯大學的兩位藥理學家打著軍方高度機密的幌子從事氮芥化合物作用機理的研究。他們給有淋巴癌的小鼠使用二氯甲基二乙胺，證實可以殺死快速增長的非正常細胞。亞歷山大關于氮芥中毒的劃時代報道為他們的發(fā)現(xiàn)注入了新的動力。接著在癌癥患者身上進行臨床試驗也得到了肯定的結果，直到今天，二氯甲基二乙胺仍然是化療的一個強有力武器。目前十五頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點二戰(zhàn)后，為尋找抗癌藥物，美國政府資助進行了大規(guī)模的篩選工作，總共篩選了50多萬種化合物，發(fā)現(xiàn)了45種抗癌藥物。到今天為止，有100多種氮芥化合物或被單獨使用或和其他藥物一起用來治療癌癥。目前十六頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點結構通式雙-b-氯乙氨基載體部分改善藥代動力學性質在體內的吸收、分布等載體部分為脂肪烴基時，稱為脂肪氮芥

目前十七頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點脂肪氮芥的氮原子堿性比較強游離狀態(tài)和生理pH（7.4）時，氮原子可使b-氯原子離去生成高度活潑的乙撐亞胺離子成親電性的強烷化劑極易與細胞成分的親核中心起烷化作用RN+ClRNClClRNClX-Cl-X-RN+XRNYXY--Cl-目前十八頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點作用機理：目前十九頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點目前二十頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點目前二十一頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點

雙分子親核取代反應（SN2）反應速度取決于烷化劑和親核中心的濃度屬強烷化劑對腫瘤細胞的殺傷能力較大，抗瘤譜較廣選擇性比較差，毒性比較大目前二十二頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點缺點不能口服選擇性差毒性大：在消滅癌癥細胞的同時也殺死正常健康的細胞。常見的副作用包括嘔吐、感染、頻繁的腹瀉、時時發(fā)作的嚴重的抑郁癥及脫發(fā)。（特別是對造血器官）目前二十三頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點結構改造

氮芥為先導化合物降低其毒性的作用減少氮原子上的電子云密度來降低氮芥的反應性同時，也降低了氮芥的抗瘤活性目前二十四頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點環(huán)磷酰胺NPONClClOH.

H2O癌得星結構特點：在氮芥的氮原子上連有一個吸電子的環(huán)狀磷酰胺內酯在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織含磷酰氨基的前體藥物在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥發(fā)揮作用吸電子基團磷?；沟由系碾娮釉泼芏冉档偷拥挠H核性降低了氯原子的烷基化能力,使毒性降低白色結晶或結晶性粉末失去結晶水液化目前二十五頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點目前二十六頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點抗瘤譜

用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經母細胞瘤等對乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小一些病人觀察到有膀胱毒性可能與代謝產物丙烯醛有關目前二十七頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點亞乙基亞胺類噻替哌NPSNN臨床上主要用于治療卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治療膀胱癌的首選藥物，可直接注射入膀胱，此時效果最好。目前二十八頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點甲磺酸酯類白消安SOSOOOOO1,4-丁二醇二甲磺酸酯甲磺酸酯基的存在，使C-O鍵間變得活潑成為一個有用的烷基化反應試劑。后發(fā)現(xiàn)1－8個次甲基的雙甲磺酸酯具抗腫瘤活性，雙功能的烷化活性最強的為4個次甲基的化合物。目前二十九頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點亞硝基脲類卡莫司汀

卡氮芥

ClNNHClONO屬于亞硝基脲類抗腫瘤藥物，結構特征是具有β-氯乙基亞硝基脲的結構單元，具有廣譜的抗腫瘤活性。β-氯乙基具有較強的親脂性，易通過血腦屏障進入腦脊液中，適用于腦瘤、轉移性腦瘤及其它中樞神經系統(tǒng)腫瘤，惡性淋巴瘤等治療。主要副作用為遲發(fā)性和累積性骨髓抑制。在亞硝基脲的結構中，由于N-亞硝基的存在，使連有亞硝基的氮原子與相鄰的羰基之間的鍵變得不穩(wěn)定，在生理pH環(huán)境下易發(fā)生分解，生成親核性試劑與DNA的組分產生烷基化，達到治療的作用。目前三十頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點13.2抗代謝藥物抗代謝藥物的定義通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑從而抑制腫瘤細胞的生存和復制所必需的代謝途徑導致腫瘤細胞死亡的抗腫瘤藥物目前三十一頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點抗代謝藥物

vs烷化劑抗代謝藥物：抑制DNA合成，致腫瘤細胞死亡烷化劑：與生物大分子中的富電子的基團發(fā)生共價結合（烷基化），使其喪失活性的藥物目前三十二頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點抗代謝藥物簡介在腫瘤的化學治療上占較大的比重40%左右

未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞有獨特的代謝途徑但由于正常細胞與腫瘤細胞之間生長分數(shù)的差別，抗代謝藥物能殺死腫瘤細胞，不影響一般正常細胞對增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)一定的毒性抗代謝藥物的抗瘤譜比較窄(相對于烷化劑)

用于治療白血病、絨毛上皮瘤，但對某些實體瘤也有效作用點各異，交叉耐藥性相對較少目前三十三頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點抗代謝物的結構特點抗代謝物的結構與代謝物很相似大多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結構作細微的改變利用生物電子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物葉酸拮抗物目前三十四頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點嘧啶類氟尿嘧啶5-FU

5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮尿嘧啶衍生物尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快由電子等排概念以鹵原子代替氫原子以5-FU抗腫瘤作用最好目前三十五頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點抗瘤譜顯效絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有效結腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等治療實體腫瘤的首選藥物不良反應：毒性較大，引起嚴重的消化道反應和骨髓抑制等副作用目前三十六頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點Fluorouracil的前藥替加氟（Tegafur）和雙呋氟尿嘧啶（Difuradin）作用特點和適應癥與Fluorouracil相似，但毒性較低目前三十七頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點嘌呤類巰嘌呤6-MP

6-嘌呤巰醇一水合物嘌呤類抗代謝物腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和RNA的重要組分，次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體嘌呤類抗代謝物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物次黃嘌呤目前三十八頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點格特魯?shù)隆ぐ＠锇海?941年在紐約大學獲得碩士學位，同年她的未婚夫死于心臟內膜炎癥(本可以用青霉素來醫(yī)治，后者在他死后僅僅兩年就出現(xiàn)了)，心碎至極，埃里昂再沒有結婚，決定致力于藥物開發(fā)的研究。盡管擁有化學專業(yè)的碩士學位，但在研究實驗室找不到工作?！澳闶呛细竦?，但我們實驗室從來沒有女士，我們認為你會造成令人分心的影響”。她在高中教化學和物理，后在一個食品公司做分析化學師。她的重大變化來自第二次世界大戰(zhàn)期間，實驗室缺少男性工作者，1944年，紐約的衛(wèi)爾康研究所雇用她，發(fā)明了六個藥物，并于1988年獲諾貝爾醫(yī)學或生理學獎。一生發(fā)明了6個藥物，45個專利，成為進入“發(fā)明家名人堂”(1973年)的第一位女士。目前三十九頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點溶癌呤磺巰嘌呤鈉增加6-MP藥物的水溶性，和選擇性因為腫瘤組織pH較正常組織低，巰基化合物含量也比較高用途與6-MP相同，顯效較快，毒性較低目前四十頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點葉酸類甲氨蝶呤谷氨酸葉酸目前四十一頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點穩(wěn)定性強酸性溶液中不穩(wěn)定酰氨基水解成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性目前四十二頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點葉酸（FolicAcid）核酸生物合成的代謝物紅細胞發(fā)育生長的重要因子葉酸的拮抗劑用于緩解急性白血病目前四十三頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點抗癌譜

治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎對頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌也有效中毒解救-亞葉酸鈣甲氨蝶呤大劑量引起中毒時，用亞葉酸鈣解救甲酰四氫葉酸鈣可提供四氫葉酸與甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低腫瘤活性

目前四十四頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點13.4鉑絡合物順鉑發(fā)現(xiàn)羅森伯格(B.Rosenberg)物理學家1961錯誤的聯(lián)想--錯誤的設想--錯誤的實驗--重要的發(fā)現(xiàn)

目前四十五頁\總數(shù)四十八頁\編于十三點實驗的動機是想要研究電場對培養(yǎng)中細胞生長的影響。1964年他們發(fā)現(xiàn)電流會阻礙懸浮的致病性大腸桿菌細菌的細胞分裂。受好奇心驅使，他們進一步研究電流的來源，發(fā)現(xiàn)這種電流是由鉑電極產生的，該電極能形成殺死腫瘤細胞的陽離子鉑。1967年，先后測試了順鉑治療腸細菌及腫瘤的效果，盡管有一定的毒副作用，順鉑顯示了很好的抗癌活性。對很多人來說，知道順鉑這個藥物可能是來源于環(huán)法自行車賽